Намибор инструкция по применению

• действующее вещество: bortezomib;
• 1 флакон содержит бортезомиба ангидрид 3,336 мг, что соответствует бортезомибу 3,5 мг;
• вспомогательные вещества: маннит (Е 421), азот.

порошок или пластины белого или почти белого цвета во флаконах стеклянных, укупоренных резиновыми пробками и алюминиевыми колпачками.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Бортезомиб является ингибитором протеасом, который подавляет химотрипсиноподобное действие протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S является большим протеиновым комплексом, который участвует в расщеплении основных белков. Этот путь играет основную роль в регуляции обращения специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Подавление протеасомы 26S приводит к торможению протеолиза и вызывает каскад реакций, что приводит к апоптозу.

Бортезомиб является высокоселективным к протеасоме. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не подавляет ни один из множества проверенных рецепторов и протеаз и является более чем в 1500 раз более селективным к протеасоме, чем к энзимам. Кинетика подавления протеасомы была рассчитана in vitro; бортезомиб диссоциировал протеасому с t½ 20 минут и, таким образом, показал, что подавление протеасомы бортезомибом является обратимым. Бортезомиб, вызывая угнетение протеасомы, влияет на раковые клетки многими путями, включая, но не ограничиваясь, изменение регуляторного белка, который контролирует развитие цикла клетки и активацию фактора ядра NF-kB. Подавление протеасомы приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу. NF-kB — это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клетки, ангиогенез, взаимодействие клетка-клетка и метастазирование. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микросредой костного мозга.

Эксперименты показали, что бортезомиб является цитотоксическим ко многим типам раковых клеток и что раковые клетки более склонны к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб вызывает замедление роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому.

Данные исследований влияния бортезомиба in vitro, ex-vivo и моделей на животных указывают на то, что он повышает дифференциацию и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдали у пациентов с множественной миеломой, которые одновременно болели остеолитической болезнью на поздней стадии и применяли бортезомиб.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

После внутривенного болюсного введения доз 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² пациентам с множественной миеломой и клиренсом креатинина более 50 мл/мин средний максимум концентрации первой дозы бортезомиба в плазме крови составлял 57 и 112 нг/мл соответственно. При последующих дозах средний максимум концентрации бортезомиба в плазме крови наблюдался в пределах от 67 до 106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м² и от 89 до 120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м².

После внутривенного болюсного или подкожного введения в дозе 1,3 мг/м² пациентам с множественной миеломой общее системное влияние после введения повторных доз (AUClast) было эквивалентным для подкожного и внутривенного введения. Cmax после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUClast составило 0,99 и 90%, доверительный интервал составлял 80,18–122,80%.

Распределение.

Средний объем распределения (Vd) бортезомиба находится в пределах от 1659 до 3294 литров при одно- или многократном введении 1,0 мг/м² или 1,3 мг/м² пациентам с множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб распределяется главным образом в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0,01–1,0 мкг/мкл связывания препарата с белками крови составляет 83%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.

Метаболизм.

В условиях in vitro метаболизм бортезомиба осуществлялся в основном ферментами цитохрома Р450, 3A4, 2C19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборонация до двух метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилированию в другие метаболиты. Бортезомибдеборированные метаболиты инактивируются как ингибиторы протеасомы 26S.

Выведение.

Средний период полувыведения (Т1/2) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после применения первой дозы по сравнению со следующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л/ч после первой дозы 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч — после следующих доз 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м² соответственно.

Особые группы больных.

Нарушение функций печени. Согласно полученным данным по изучению влияния нарушений функции печени на фармакокинетику бортезомиба легкая степень нарушения функций печени не меняла AUC бортезомиба по сравнению с таковым при нормальной функции печени. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60% у пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в ходе лечения.

Нарушение функции почек. При изучении фармакокинетики бортезомиба у пациентов с почечной недостаточностью разной степени (в т.ч. у пациентов, находившихся на диализе) действие бортезомиба (стандартизированная доза AUC и Cmax) было сопоставимым во всех группах.

Лечение множественной миеломы, в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном, у пациентов, ранее не получавших лечения и которым нельзя проводить высокодозовую химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии).

Лечение прогрессирующей множественной миеломы как монотерапия или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном у пациентов, которые получили по меньшей мере одну линию терапии и перенесли трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или которые не являются кандидатами для проведения трансплантации (терапия второй линии).

Лечение множественной миеломы, в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом, у пациентов, ранее не получавших лечения и которые являются кандидатами для проведения высокодозовой химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).

Лечение мантийноклеточной лимфомы, в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, у пациентов, ранее не получавших лечения и которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любому из вспомогательных веществ препарата.

Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

В случае применения Намибора в комбинации с другими лекарственными средствами см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств по дополнительным противопоказаниям.

Общие предостережения. Намибор — это цитотоксический препарат. Поэтому следует соблюдать осторожность при его растворении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контакта с кожей.

Следует строго соблюдать соответствующие методы асептики при манипуляциях с Намибором, поскольку препарат не содержит консервантов.

Сообщалось о летальных случаях из-за ошибочного интратекального введения бортезомиба. Бортезомиб следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОМИБ ИНТРАТЕКАЛЬНО.

Инструкция по приготовлению раствора. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.

Для внутривенного введения перед применением содержимое флакона растворить в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора 4–7. Приготовленный раствор проверить визуально на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не применять.

Для подкожного введения перед применением содержимое каждого флакона растворить в 1,4 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Растворение происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 2,5 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора 4–7. Приготовленный раствор проверить визуально на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не применять.

Процедура надлежащей утилизации. Только для однократного применения. Неиспользованный препарат или остаток утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Если Намибор применять в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств. Если необходимо применять талидомид, особое внимание следует обратить на диагностику беременности и средства контрацепции.

Интратекальное применение. Сообщалось о летальных случаях из-за ошибочного интратекального введения бортезомиба. Бортезомиб следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОМИБ ИНТРАТЕКАЛЬНО.

Желудочно-кишечные осложнения. Лечение бортезомибом очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвоту. Сообщалось о случаях непроходимости кишечника (частота определена как нечасто), поэтому пациенты с запором должны находиться под медицинским наблюдением.

Гематологические осложнения. Очень часто при терапии бортезомибом наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Во время исследований применения бортезомиба пациентам с рецидивирующей множественной миеломой и применение бортезомиба в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP) пациентам с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой одной из самых частых реакций гематологической токсичности была обратимая тромбоцитопения. Количество тромбоцитов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к начальному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем самое низкое измеренное количество тромбоцитов составляло около 40% такого в начале лечения в исследованиях применения бортезомиба как монотерапии пациентам с множественной миеломой и 50% — в исследованиях применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой. У пациентов с прогрессивной миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением. У пациентов с мантийноклеточной лимфомой тромбоцитопения ≥ 3 степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, получавших бортезомиб (VcR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений по крайней мере 3 степени тяжести была похожей в обеих группах. В группе лечения по схеме VcR-CAP 22,5% пациентов нуждались в переливании тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP.

Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, ассоциированных с применением бортезомиба. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед каждой дозой бортезомиба. Следует приостановить терапию бортезомибом, если количество тромбоцитов снижается до < 25000/мкл при монотерапии или до ≤ 30000/мкл при применении в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Следует оценить соотношение польза/риск от лечения бортезомибом, особенно в случае умеренной или тяжелой тромбоцитопении и факторов риска кровотечений.

Во время терапии препаратом Намибор необходимо часто проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.

У пациентов с мантийноклеточной лимфомой наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к начальному уровню до начала нового цикла. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их относительно симптомов инфекции и принимать соответствующие лечебные мероприятия. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов.

Реактивация Herpes zoster. Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики пациентам, которые лечатся бортезомибом. Согласно существующим данным общая частота реактивации вируса Herpes zoster (опоясывающего лишая) у пациентов с нелеченой множественной миеломой была выше в группе пациентов, получавших комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднизон по сравнению с группой пациентов, получавших комбинацию мелфалан + преднизон.

Среди пациентов с мантийноклеточной лимфомой частота случаев опоясывающего лишая составила 6,7% в группе лечения по схеме VcR-CAP и 1,2% в группе лечения по схеме R-CHOP.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ).

Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с бортезомибом следует провести анализ ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно обследовать по клиническим признакам и лабораторным показателям в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и бортезомибом. Следует рассмотреть возможность антивирусной профилактики.

Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Очень редко сообщалось о случаях инфекции вируса Джона Каннингема, которая вызывала ПМЛ с летальным исходом у пациентов, лечившихся бортезомибом. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, получали иммуносупрессивную терапию в анамнезе или одновременно с бортезомибом. Большинство случаев ПМЛ диагностировали в течение первых 12 месяцев после начала лечения бортезомибом. Следует регулярно обследовать пациентов относительно появления новых или ухудшения уже существующих неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать во время дифференциальной диагностики заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Если возникает подозрение на ПМЛ, следует направить пациента к врачу с опытом лечения прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии и принять необходимые диагностические мероприятия. При подтверждении диагноза ПМЛ лечение бортезомибом следует отменить.

Периферическая нейропатия. Лечение бортезомибом очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой двигательной нейропатии с или без сенсорной периферической нейропатии. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5-м цикле лечения бортезомибом.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов относительно симптомов нейропатии, таких как чувство жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезии, дискомфорт, невропатическая боль или слабость.

В ходе исследования, в котором сравнивалось внутривенное применение бортезомиба с подкожным, частота периферической нейропатии II и III степени тяжести была выше в группе внутривенного применения.

При появлении или ухудшении течения периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологический осмотр; может быть необходима коррекция дозы, режима приема или изменение пути введения на подкожный. Нейропатию лечили поддерживающими мерами.

Необходим регулярный надзор за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также неврологический осмотр пациентов, которым применяют бортезомиб в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид) следует рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены лечения.

Кроме периферической нейропатии, возможно влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влияния на эти побочные реакции ограничена.

Судороги. У пациентов с судорогами или больных эпилепсией в анамнезе известны нечастые случаи развития судорог. При лечении пациентов с любыми факторами развития судорог, необходима особая осторожность.

Гипотензия. Терапия бортезомибом часто сопровождается постуральной/ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной степени тяжести и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении бортезомиба (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением бортезомибом. Большинство пациентов нуждались в лечении ортостатической гипотензии, у меньшего количества пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузии бортезомиба, механизм ее развития неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может ухудшать основное состояние, в т.ч. диабетическую или амилоидную нейропатии. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания и применяют лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае появления головокружения, предобморочного состояния или потери сознания.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES). Сообщалось о случаях заболевания PRES пациентов, которые лечатся бортезомибом. PRES является редким обратимым неврологическим нарушением, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза проводить сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении PRES лечение бортезомибом нужно отменить.

Сердечная недостаточность. При применении бортезомиба сообщалось о случаях развития или ухудшения течения существующей застойной сердечной недостаточности и/или уменьшения объема выброса левого желудочка. Развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациентам с факторами риска или с заболеванием сердца следует находиться под присмотром.

Исследование ЭКГ. Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях; причина не была установлена.

Нарушение функции легких. У пациентов, которые применяли бортезомиб, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СОДН). Некоторые из этих случаев имели летальные исходы. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации об исходном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функций легких, вызванного лечением.

В случае появления новых или ухудшения существующих легочных симптомов (таких как кашель, одышка) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные мероприятия. Необходимо взвесить преимущества/риски дальнейшего лечения бортезомибом.

Сообщалось о летальном исходе в начале курса лечения от СОДН двух пациентов (из двух), которым применяли высокую дозу цитарабина (2 г/м² в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубицином и бортезомибом при рецидивной острой миеломной лейкемии. Поэтому этот специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м² в день) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.

Нарушение функции почек. У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются нарушения функций почек. Рекомендуется тщательный мониторинг таких пациентов.

Нарушение функций печени. Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов со средней и тяжелой степенями нарушения функции печени концентрация бортезомиба может увеличиваться; таким пациентам следует проводить лечение уменьшенными дозами и тщательно наблюдать за признаками токсичности.

Реакции со стороны печени. Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, лечившихся бортезомибом одновременно с другими препаратами, и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатит, которые проходили после отмены бортезомиба.

Синдром лизиса опухоли. В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксическим агентом, который может быстро убивать опухолевые плазматические клетки, возникает возможность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска, в первую очередь, входят пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. Рекомендовано тщательный мониторинг таких пациентов и принятие необходимых мер.

Предостережения относительно одновременного применения других лекарственных средств. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача при комбинации бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при комбинации бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2С9.

Перед началом лечения препаратом следует откорректировать функцию печени в случае ее нарушения и соблюдать осторожность при применении препаратов пациентам, принимающим пероральные гипогликемические средства.

Потенциально иммунокомплексно-опосредованные реакции. Иммунокомплексно-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций.

Контрацепция у женщин и мужчин.

Мужчинам и женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после окончания лечения.

Беременность.

Клинических данных по применению бортезомиба беременным нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не исследованы.

В ходе доклинических исследований бортезомиб в максимально переносимых дозах не влиял на эмбриональное развитие крыс и кроликов в течение органогенеза. Исследований пре- и постнатального развития у животных не проводили. Намибор не рекомендуется применять во время беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения Намибором. Если Намибор применять в период беременности или если беременность наступает в ходе лечения Намибором, пациента следует проинформировать о потенциальном вредном влиянии на плод.

Талидомид — лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, которое вызывает тяжелые врожденные пороки, которые угрожают жизни. Талидомид противопоказан для применения в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациентам, принимающим Намибор в комбинации с талидомидом, следует соблюдать требования по предупреждению беременности. По поводу дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению талидомида.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко, но для предупреждения развития тяжелых побочных эффектов у ребенка женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения бортезомибом.

Фертильность.

Исследований по влиянию бортезомиба на фертильность не проводили.

Бортезомиб имеет умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Применение препарата бортезомиба очень часто может быть связано с усталостью, часто — с головокружением, ортостатической/постуральной гипотензией или нарушением зрения, нечасто — с обмороком. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Безопасность и эффективность применения бортезомиба детям не установлены.

Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача с опытом применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.

Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, которые получили хотя бы одну линию терапии)

Монотерапия.

Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение двух дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но неполной ремиссией, рекомендуется продолжение терапии Намибором, но не более 8 циклов. Между введением последовательных доз Намибора должно проходить не менее 72-х часов.

Рекомендации по коррекции дозы и восстановлению применения Намибора в качестве монотерапии.

В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатии, лечение Намибором необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение Намибором можно восстановить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/м² снизить до 1 мг/м²; 1 мг/м² снизить до 0,7 мг/м²). Если симптомы токсичности не исчезают или проявляются вновь при применении пониженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены Намибора, если только преимущества от его применения не превышают риск.

Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия.

При появлении нейропатической боли и/или периферической нейропатии дозу препарата следует изменить (см. таблицу 1). Больным с тяжелой нейропатией в анамнезе Намибор следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Таблица 1

Рекомендуемое * изменение дозы при развитии вызванной Намибором нейропатии

* На основе изменений дозировок исследований множественной миеломы и в постмаркетинговом периоде.

** Инструментальная повседневная активность включает приготовление пищи, покупки, пользование телефоном и т.п.

*** Повседневный уход за собой включает купание, одевание/раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, непостельний режим и т.п.

Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином.

Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз Намибора должно проходить не менее 72-х часов.

Пегилированный липосомальный доксорубицин применять в дозе 30 мг/м² на 4-й день цикла лечения бортезомибом путем 1-часовой внутривенной инфузии после инъекции бортезомиба.

Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии в случае, если заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, которые достигли полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение как минимум 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение до тех пор, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение.

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз Намибора должно проходить не менее 72-х часов.

Дексаметазон применять внутрь в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения Намибором.

Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение данной комбинацией в течение максимум четырех дополнительных циклов. Для дополнительной информации по дексаметазону см. инструкцию по медицинскому применению данного лекарственного средства.

Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой.

См. рекомендации относительно коррекции дозы Намибора при монотерапии, приведенные выше.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном.

Намибор (бортезомиб) необходимо вводить внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (см. таблицу 2). В циклах 1–4 Намибор вводят дважды в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5–9 Намибор вводить 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между введениями последовательных доз Намибора должно проходить не менее 72-х часов.

Мелфалан и преднизон применять внутрь в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й день первой недели каждого цикла.

Таблица 2

Рекомендуемый режим дозирования Намибора при комбинированном применении с мелфаланом и преднизоном.

Намибор 2 раза в неделю (1–4 цикл)

1 день

-

-

4 день

8 день

11 день

22 день

25 день

29 день

32 день

M (9 мг/м²)

P (60 мг/м²)

1 день

2 день

3 день

4 день

-

-

-

-

-

-

Намибор 1 раз в неделю (5–9 цикл)

1 день

-

-

-

8 день

22 день

29 день

M (9 мг/м²)

P (60 мг/м²)

1 день

2 день

3 день

4 день

-

-

-

M — мелфалан, P — преднизон.

Рекомендации по коррекции дозы и возобновлению комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном.

Перед началом нового цикла лечения:

• количество тромбоцитов должно быть ≥ 70 × 109/л и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1,0 × 109/л;
• негематологическая токсичность вернулась к I степени или начальному уровню.

Таблица 3

Коррекция дозы при последующих циклах терапии Намибором в сочетании с мелфаланом и преднизоном

Для дополнительной информации относительно мелфалана и преднизона см. инструкции по применению этих лекарственных средств.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, которые являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз Намибора должно проходить не менее 72-х часов.

Дексаметазон применять перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения Намибором.

Применять 4 цикла лечения данной комбинацией.

Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 17-дневным перерывом (12 — 28-й дни). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз Намибора должно проходить не менее 72-х часов.

Дексаметазон применять внутрь в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения Намибором.

Талидомид применять перорально в дозе 50 мг в сутки в 1–14-й дни цикла, при переносимости препарата дозу следует увеличить до 100 мг в сутки в 15–28-й дни цикла, в дальнейшем дозу можно увеличить до 200 мг в сутки, начиная со второго цикла (см. таблицу 4).

Применять 4 цикла лечения. Пациентам с минимум частичным ответом на лечение рекомендуется получить 2 дополнительных цикла терапии.

Таблица 4

Рекомендуемый режим дозирования Намибора при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом пациентам с нелеченной множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Намибор+Dx. Циклы 1–4

-

Намибор+Dx+Т. Циклы 1

Намибор+Dx. Циклы 2–4b

Dx — дексаметазон; Т — талидомид.

а Дозу талидомида повысить до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг.

ᵇ Пациентам, у которых наблюдается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести не более 6 циклов лечения.

Рекомендации относительно коррекции дозы пациентам, которые являются кандидатами для проведения трансплантации.

Для коррекции дозы при возникновении нейропатии см. таблицу 1.

При необходимости применения Намибора с другими химиотерапевтическими средствами, информацию о коррекции дозы этих лекарственных средств при возникновении токсичности см. в инструкциях к применению этих лекарственных средств.

Нелеченная мантийноклеточная лимфома.

Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP).

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12 — 21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз Намибора должно проходить не менее 72-х часов. Применять 6 циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение был впервые продемонстрирован в течение 6-го цикла лечения, рекомендуется получить 2 дополнительных цикла терапии.

Лекарственные средства, применяемые путем внутривенных инфузий в первый день каждого 3-недельного цикла лечения Намибором: ритуксимаб в дозе 375 мг/м², циклофосфамид — 750 мг/м², доксорубицин — 50 мг/м².

Преднизон применять перорально в дозе 100 мг/м² в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й и 5-й дни каждого цикла лечения Намибором.

Рекомендации по коррекции дозы для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой

Перед началом нового цикла лечения:

количество тромбоцитов должно быть ≥ 100000 кл/мкл и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1 500 кл/мкл,

количество тромбоцитов должно быть ≥ 75000 кл/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или отторжением селезенки,

уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл,

негематологическая токсичность вернулась к I степени или начальному уровню.

Следует приостановить лечение Намибором при появлении любой негематологической токсичности ≥ III степени тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением Намибора, или гематологической токсичности ≥ III степени тяжести. Рекомендации по коррекции доз см. в таблице 5.

Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.

Таблица 5

Коррекция дозы во время терапии для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой.

Следует приостановить лечение Намибором на срок до 2-х недель, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов до ≥ 25000 кл/мкл. 

Если после этого токсичность не уменьшается (показатели крови не восстанавливаются до указанных выше значений), следует отменить применение Намибора.

Если токсичность уменьшается (абсолютное количество нейтрофилов восстанавливается до ≥ 750 кл/мкл, а число тромбоцитов до ≥ 25000 кл/мкл), лечение Намибором можно восстановить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м² до 1 мг/м² или 1 мг/м² до 0,7 мг/м²).

Если Намибор применять с другими химиотерапевтическими средствами, см. инструкции по применению этих лекарственных средств по информации о коррекции дозы этих средств при возникновении токсичности.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

В настоящее время нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте старше 65 лет.

Исследований применения бортезомиба пациентам пожилого возраста с нелеченной множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения лечения высокодозовой химиотерапией с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя предоставить рекомендации относительно коррекции дозы этой группе пациентов.

В исследовании применения бортезомиба пациентам с нелеченой мантийноклеточной лимфомой пациенты старше 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах (схемы VcR-CAP и R-CHOP).

Пациенты с нарушениями функции печени.

Пациентам с легкими нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени следует начинать лечение Намибором с дозы 0,7 мг/м² в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м² или уменьшением дозы до 0,5 мг/м² в зависимости от переносимости препарата пациентом.

Таблица 6

Рекомендации по изменению начальных доз Намибора пациентам с нарушениями функции печени.

≤ 1,0 х ВГН

1,0 х –1,5 х ВГН

ВГН

Любые

Не нужна

Не нужна

АСТ — аспартатаминотрансфераза; ВГН — верхняя граница нормы.

* На основе классификации Рабочей группы дисфункции органов Национального института рака степеней тяжести нарушения функции печени (легкая, умеренная и тяжелая).

Пациенты с нарушениями функции почек.

На фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность от легкой до средней степени тяжести (клиренс креатинина > 20 мл/мин/1,73 м²), поэтому коррекции доз не требуется для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина < 20 мл/мин/1,73 м²). Поскольку диализ может уменьшить концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа.

Способ применения.

Намибор применять путем внутривенного или подкожного введения. Случайные интратекальные введения препарата приводили к летальному исходу.

Внутривенно.

Раствор непосредственно после приготовления вводить путем 3–5-секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции следует промыть 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций. Между введением последовательных доз Намибора должно проходить не менее 72-х часов.

Подкожно.

Раствор непосредственно после приготовления вводить путем подкожной инъекции под углом 45–90°, выбирая участки на бедрах (левого или правого) или животе (слева или справа). Следует чередовать места введения препарата.

Если при подкожных инъекциях возникают нежелательные реакции в месте введения, можно вводить раствор Намибора с меньшей концентрацией подкожно (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или вводить Намибор внутривенно.

У пациентов превышение рекомендуемой дозы более чем вдвое сопровождалось острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией с летальным исходом.

Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессорные препараты и/или изотропные препараты) и температуру тела.

Среди тяжелых побочных реакций в процессе лечения бортезомибом нечасто сообщалось об остановке сердца, синдроме лизиса опухоли, легочной гипертензии, синдроме обратимой задней энцефалопатии (PRES), острых диффузных инфильтративных легочных расстройствах и редко — о вегетативной нейропатии. Наиболее частыми побочными реакциями в ходе лечения бортезомибом являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезия, снижение аппетита, диспноэ, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия.

Множественная миелома.

Побочные реакции, приведенные в таблице 7, считаются возможно связанными с применением бортезомиба. Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ /1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности. Также включены побочные реакции, которые не наблюдались в ходе клинических исследований, но о которых сообщалось в постмаркетинговом периоде.

Инфекции и инвазии.

Часто. Опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с осложнениями на органы зрения), пневмония*, простой герпес*, грибковая инфекция*.

Нечасто. Инфекции* бактериальные инфекции* вирусные инфекции*, сепсис (включая септический шок)*, бронхопневмония, герпесвирусная инфекция*, герпетический менингоэнцефалит#, бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, связанные с устройством введения, инфекции кожи*, ушные инфекции* стафилококковая инфекция, зубная инфекция *.

Редко. Менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна-Барра, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, поствирусный синдром усталости.

Доброкачественные новообразования, злокачественные и не установлены (включая кисты и полипы).

Редко. Злокачественная опухоль, плазмоцитарная лейкемия, почечно-клеточная карцинома, опухолевое разрастание, грибовидный микоз, доброкачественное новообразование*.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень часто. Тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия*.

Часто. Лейкопения*, лимфопения*.

Нечасто. Панцитопения*, фебрильная нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия#.

Редко. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости крови, тромбоцитопатия, тромбоцитопеническая пурпура, другие болезни крови и кроветворных органов, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация.

Со стороны иммунной системы.

Нечасто. Ангионевротический отек#, гиперчувствительность*.

Редко. Анафилактический шок, амилоидоз, иммунокомплексно-опосредованные реакции III типа.

Со стороны эндокринной системы.

Нечасто. Синдром Кушинга*, гипертиреоз* нарушение секреции антидиуретического гормона.

Редко. Гипотиреоз.

Метаболические нарушения.

Очень часто. Снижение аппетита.

Часто. Обезвоживание, гипокалиемия*, гипонатриемия* нарушения уровня глюкозы в крови*, гипокальциемия*, нарушение уровня ферментов *.

Нечасто. Синдром лизиса опухоли, ухудшение состояния пациентаª*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия*, гипернатриемия* нарушение уровня мочевой кислоты*, сахарный диабет* задержка жидкости.

Редко. Гипермагниемия*, ацидоз, нарушение электролитного баланса*, гиперволемия, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия* гиперфосфатемия* метаболические расстройства, недостаточность витаминов группы В, недостаточность витамина В12, подагра, повышение аппетита, непереносимость алкоголя.

Со стороны психики.

Часто. Расстройства настроения*, тревожное расстройство*, расстройства сна*.

Нечасто. Психическое расстройство*, галлюцинации*, психотическое расстройство*, спутанность сознания*, возбуждение.

Редко. Суицидальные идеи*, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо.

Со стороны нервной системы.

Очень часто. Нейропатии*, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия*.

Часто. Двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т. ч. синкопэ), головокружение*, дисгевзия*, летаргия, головная боль*.

Нечасто. Тремор, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, дискинезия*, нарушение координации и равновесия*, потеря памяти (без деменции)*, энцефалопатия*, синдром обратимой задней энцефалопатии#, нейротоксичность, судорожные расстройства,* постгерпесная невралгия, расстройства речи*, синдром «беспокойных ног», мигрень, ишиас, расстройства внимания, нарушение рефлексов*, паросмия.

Редко. Кровоизлияние в мозг*, внутричерепное кровоизлияние (в т. ч. субарахноидальное)*, отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, нарушения вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепно-мозгового нерва*, паралич*, парез*, пресинкопэ, синдром поражения мозгового ствола, цереброваскулярное расстройство, поражения нервных корешков, психомоторная гиперактивность, сдавливание спинного мозга, другие когнитивные расстройства, моторные дисфункции, другие расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония.

Со стороны органов зрения.

Часто. Отек глаз*, нарушение зрения*, конъюнктивит*.

Нечасто. Глазные кровотечения*, инфекции век*, воспаление глаз*, диплопия, сухость глаз*, раздражение глаз*, глазная боль, увеличение слезотечения, выделения из глаз.

Редко. Поражение роговицы*, экзофтальм, ретинит, скотома, другие болезни глаз (и век), приобретенный дакриоденит, фотофобия, фотопсия, нейропатия зрительного нерва#, различные степени ухудшения зрения (до слепоты)*.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата.

Часто. Вертиго*.

Нечасто. Дизакузия (в т. ч. тинит)*, ослабление слуха (до глухоты), дискомфорт в ушах*.

Редко. Ушное кровотечение, вестибулярный нейронит, другие заболевания уха.

Со стороны сердца.

Нечасто. Тампонада сердца#, кардиопульмональный шок*, фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков)*, аритмия*, тахикардия*, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т. ч. перикардиальный экссудат), кардиомиопатия*, дисфункция желудочков*, брадикардия.

Редко. Трепетание предсердий, инфаркт миокарда*, атриовентрикулярная блокада*, сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок), трепетание-мерцание, нестабильная стенокардия, нарушение клапанов сердца*, недостаточность коронарной артерии, остановка синусового узла.

Со стороны сосудистой системы.

Часто. Гипотензия*, ортостатическая гипотензия, гипертензия*.

Нечасто. Нарушение мозгового кровообращения#, тромбоз глубоких вен*, кровотечение*, тромбофлебит (в т. ч. поверхностный), сосудистый коллапс (в т. ч. гиповолемический шок), флебит, приливы* крови, гематома (в т. ч. паранефральная)*, нарушения периферического кровообращения*, васкулит, гиперемия (включая глазную)*.

Редко. Эмболия периферических сосудов, лимфатический отек, бледность, эритромелалгия, расширение сосудов, обесцвечивание сосудов, венозная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы. 

Часто. Диспноэ*, носовое кровотечение, инфекции нижних/верхних дыхательных путей*, кашель*

Нечасто. Легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (включая острый), легочное внутриальвеолярное кровоизлияние#, бронхоспазм, хроническое обструктивное заболевание легких*, гипоксемия*, ухудшение проходимости дыхательных путей*, гипоксия, плеврит *, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание.

Редко. Легочная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, коллапс легкого, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция легких, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, бронхиальные расстройства*, гипокапния*, интерстициальная болезнь легких, инфильтрация легких, ощущение сжатия в горле, сухость в горле, увеличение секреции верхних дыхательных путей, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто. Тошнота и рвота*, диарея*, запор

Часто. Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек)*, диспепсия, стоматит*, вздутие живота, орофарингеальная боль*, боль в животе (в т. ч. желудочно-кишечная и боль в области селезенки)*, заболевания ротовой полости*, метеоризм.

Нечасто. Панкреатит (в т.ч. хронический)*, рвота кровью, набухание губ*, желудочно-кишечная непроходимость (в т.ч. илеус)*, дискомфорт в животе, язвы в ротовой полости*, энтерит*, гастрит*, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, колит (в т.ч. вызванный Clostridium difficile)*, ишемический колит#, воспаление желудочно-кишечного тракта*, дисфагия, синдром раздражения кишечника, другие желудочно-кишечные расстройства, обложенный язык, расстройство желудочно-кишечной моторики*, заболевания слюнных желез*.

Редко. Острый панкреатит, перитонит*, отек языка*, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония сфинктера заднего прохода, фекалома*, желудочно-кишечные язвы и перфорации*, гипертрофия десен, мегаколон, ректальные выделения, образования пузырьков в ротоглотке*, боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма испражнений, прокталгия, аномальный стул.

Со стороны гепатобиллиарной системы.

Часто. Нарушение уровней печеночных ферментов*.

Нечасто. Гепатотоксичность (в т. ч. нарушения печени), гепатит*, холестаз.

Редко. Печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровоизлияние, холелитиаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Часто. Сыпь*, зуд*, эритема, сухость кожи.

Нечасто. Мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсические кожные высыпания, токсический эпидермальный некролиз#, синдром Стивенса-Джонсона#, дерматит*, болезни волос*, петехии, экхимозы, раздражение кожи, пурпура, затвердевание кожи*, псориаз, гипергидроз, ночное потение, пролежни#, акне*, волдыри*, нарушение пигментации кожи*.

Редко. Кожные реакции, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, подкожное кровоизлияние, сетчатое ливедо, индурация кожи, папулы, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, другие расстройства кожи, эритроз, язвы кожи, заболевания ногтей.

Со стороны опорно-двигательного аппарата.

Очень часто. Мышечно-скелетные боли*.

Часто. Мышечные спазмы*, боль в конечностях, мышечная слабость.

Нечасто. Подергивания мышц, опухание суставов, артрит*, скованность суставов, миопатии*, чувство тяжести.

Редко. Рабдомиолиз, дисфункция височно-челюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, заболевания костей, инфекции и воспаление костно-мышечной системы и соединительной ткани*, синовиальная киста.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Часто. Почечная недостаточность*.

Нечасто. Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность*, инфекции мочевыводящих путей*, признаки и симптомы расстройств мочевыводящих путей*, гематурия*, задержка мочи, расстройства мочеиспускания*, протеинурия, азотемия, олигурия* полакиурия.

Редко. Раздражение мочевого пузыря.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Нечасто. Вагинальное кровотечение, генитальная боль*, эректильная дисфункция.

Редко. Тестикулярные расстройства*, простатит, расстройства молочных желез у женщин, чувствительность придатков яичек, воспаление придатков яичек, боль в области таза, язвы вульвы

Врожденные, семейные и генетические расстройства.

Редко. Аплазия, мальформации желудочно-кишечного тракта, ихтиоз.

Общие осложнения и реакции в месте введения.

Очень часто. Пирексия*, усталость, астения.

Часто. Отеки (в т. ч. периферические), озноб, боль*, лихорадка*.

Нечасто. Нарушение общего физического здоровья*, отек лица*, реакции в месте инъекции*, заболевания слизистых оболочек*, боль в грудной клетке, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация*, осложнения, связанные с катетером*, ощущение жажды*, дискомфорт в грудной клетке, чувство изменения температуры тела*, боль, связанная с инъекцией*.

Редко. Летальный исход (включая внезапный), полиорганная недостаточность, кровотечения в месте введения*, грыжа (в т. ч. хиатальная)*, ухудшение заживления*, воспаление, флебит в месте инъекции*, болезненность, язва, раздражение, некардиальная боль за грудиной, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела.

Изменения лабораторных показателей.

Часто. Снижение массы тела.

Нечасто. Гипербилирубинемия*, отклонение уровня белков от нормы*, увеличение массы тела, отклонения в анализе крови*, увеличение уровня C-реактивного белка.

Редко. Отклонение от нормы газов крови*, отклонения на электрокардиограмме (в т. ч. пролонгация интервала QT)* отклонения от нормы международного нормализованного отношения*, повышение кислотности желудка, повышение степени агрегации тромбоцитов, повышение уровня тропонина I, идентификация вирусов в серологических реакциях*, отклонения в анализе мочи*.

Процедурные осложнения.

Нечасто. Падения, спутанность сознания.

Редко. Трансфузионные реакции, переломы*, дрожь*, повреждения лица, повреждения суставов*, ожоги, разрыв кожи, процедурная боль, радиационные поражения*.

Хирургические и медицинские процедуры.

Редко. Активация макрофагов.

* группировка более чем одного термина MedDRA.

# из постмаркетинговых источников.

ª ухудшение состояния пациента — общий термин, который определяется как потеря массы тела более чем на 5%, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; вероятно, это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния.

Мантийноклеточная лимфома.

Профиль безопасности применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой, которые получали бортезомиб в дозе 1,3 мг/м² в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR-CAP) и пациентам, получавших ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон (R-CHOP), был в целом подобным профилю безопасности у пациентов с множественной миеломой; главные различия приведены ниже. Дополнительными побочными реакциями, которые наблюдались при применении бортезомиба в составе комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вируса гепатита В (< 1%) и ишемия миокарда (1,3%). Похожая частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о связи этих побочных реакций не только с бортезомибом. Применение бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой сопровождалось большей частотой гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), случаев периферической сенсорной нейропатии, артериальной гипертензии, пирексии, пневмонии, стоматита и болезней волос по сравнению с применением пациентам с множественной миеломой.

Побочные реакции с частотой ≥ 1%, похожей или более высокой частотой в группе лечения по схеме VcR-CAP, что, возможно или вероятно, были связаны с лекарственными средствами, которые входят в состав комбинированной терапии по схеме VcR-CAP, приведены в таблице 8. Также приведены побочные реакции, которые наблюдались в группе лечения по схеме VcR-CAP и по оценке исследователей, возможно или вероятно, были связаны с бортезомибом, опираясь на опыт применения во время исследований у пациентов с множественной миеломой.

Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазии.

Очень часто. Пневмония*.

Часто. Сепсис (включая септический шок)*, опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с глазными осложнениями), герпесвирусная инфекция*, бактериальные инфекции*, инфекции верхних/нижних дыхательных путей*, грибковая инфекция*, простой герпес *.

Нечасто. Гепатит В, инфекции*, бронхопневмония.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень часто. Тромбоцитопения*, фебрильная нейтропения, нейтропения*, лейкопения*, анемия*, лимфопения*.

Нечасто. Панцитопения*.

Со стороны иммунной системы.

Часто. Гиперчувствительность*.

Нечасто. Анафилактическая реакция.

Метаболические нарушения.

Очень часто. Понижение аппетита.

Часто. Гипокалиемия*, нарушение уровня глюкозы в крови*, гипонатриемия*, сахарный диабет*, задержка жидкости.

Нечасто. Синдром лизиса опухоли.

Со стороны психики. 

Часто. Расстройства сна*.

Со стороны нервной системы.

Очень часто. Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия*.

Часто. Нейропатии*, двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т. ч. синкопэ), энцефалопатия*, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, головокружение*, дисгевзия*, вегетативная нейропатия.

Нечасто. Нарушение вегетативной нервной системы.

Со стороны органов зрения.

Часто. Нарушение зрения*.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата.

Часто. Дизакузия (в т. ч. тинит)*.

Нечасто. Вертиго*, ослабление слуха (до глухоты).

Со стороны сердца.

Часто. Фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), аритмия* сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков)*, ишемия миокарда, дисфункция желудочков*.

Нечасто. Сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок).

Со стороны сосудистой системы.

Часто. Гипертензия*, гипотензия*, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы.

Часто. Диспноэ*, кашель*, икота.

Нечасто. Острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких (включая острый).

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто. Тошнота и рвота*, диарея*, стоматит*, запор.

Часто. Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек)*, вздутие живота, диспепсия, орофарингеальная боль*, гастрит*, язвы в ротовой полости *, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта*, боль в животе (в т. ч. желудочно-кишечная и боль в области селезенки)*, заболевания ротовой полости*.

Нечасто. Колит (в т. ч. вызванный Clostridium difficile)*.

Со стороны гепатобиллиарной системы.

Часто. Гепатотоксичность (в т. ч. нарушение печени).

Нечасто. Печеночная недостатность.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень часто. Болезни волос*.

Часто. Зуд*, дерматит*, сыпь*.

Со стороны опорно-двигательного аппарата.

Часто. Мышечные спазмы*, мышечно-скелетные боли*, боль в конечностях.

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Часто. Инфекции мочевыводящих путей*.

Общие осложнения и реакции в месте введения.

Очень часто. Пирексия*, усталость, астения.

Часто. Отеки (в т. ч. периферические), озноб, реакции в месте инъекции*, лихорадка*.

Изменения лабораторных показателей.

Часто. Гипербилирубинемия*, отклонение уровня белков от нормы*, снижение массы тела, увеличение массы тела.

* Группировка более чем одного термина MedDRA.

Описание отдельных побочных реакций.

Реактивация вируса Herpes zoster.

Множественная миелома.

Согласно полученным данным применение противовирусных средств в качестве профилактики Herpes zoster пациентам, которым применяли комбинацию бортезомиба с мелфаланом и преднизоном, снижало частоту опоясывающего лишая.

Мантийноклеточная лимфома.

Существуют данные, что при проведении профилактики противовирусными средствами пациентам, получавших бортезомиб в составе комбинированной терапии по схеме VcR-CAP, частота опоясывающего лишая была ниже, чем у пациентов, не получавших противовирусные средства.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ).

Мантийноклеточная лимфома.

Сообщалось о единичных случаях инфекции гепатита В с летальным исходом среди пациентов, получавшим лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон) и среди пациентов, которые получали бортезомиб в составе комбинированного лечения по схеме VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Общая частота случаев гепатита В была похожей в обеих группах лечения.

Периферическая нейропатия во время комбинированного лечения.

Периферическая нейропатия (ПН) включает: периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию.

Множественная миелома.

Во время сравнительных исследований частоты возникновения ПН при индукционном лечении бортезомибом в составе комбинированного лечения по схемам VDDx (винкристин, доксорубицин, дексаметазон) и VcDx (бортезомиб, дексаметазон); или TDx (талидомид, дексаметазон) и VcTDx (бортезомиб, талидомид, дексаметазон) сообщалось про возникновение.

периферической нейропатии разных степеней тяжести, в т.ч. которые привели к прекращению лечения, чаще среди групп лечения по схемам VcTDx и VcDx.

Мантийноклеточная лимфома.

Общая частота случаев ПН была незначительно выше среди пациентов, которые лечились по схеме VcR-CAP (бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон), по сравнению с группой R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон); среди группы VcR-CAP чаще возникали более тяжелые случаи ПН ( ≥ ІІ и ≥ ІІІ ст ПН, прекращение лечение вследствие ПН).

Пациенты пожилого возраста с мантийноклеточной лимфомой.

Пациенты старше 75 лет хуже переносили использование VcR-CAP и R-CHOP схем лечения, среди них показатель частоты серьезных побочных реакций был выше в группе VcR-CAP по сравнению с группой R-CHOP.

Известные различия профиля безопасности бортезомиба при применении внутривенно и подкожно.

Во время исследования у пациентов, которым вводили бортезомиб подкожно, частота возникновения побочных реакций III степени токсичности или выше, вызванных лечением, была ниже по сравнению с пациентами, которым вводили бортезомиб внутривенно, а также ниже была частота прерывания лечения бортезомибом. Общая частота возникновения диареи, боли в нижней части живота, абдоминальной боли, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических нейропатий была ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Также частота возникновения периферических нейропатий III степени или выше и частота прерывания терапии в связи с периферической нейропатией была ниже.

Сообщалось о реакциях, в т.ч. серьезных, в месте подкожного введения, преимущественно покраснения. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней, в единичных случаях требовалась модификация дозы.

Частота летальных исходов во время лечения составляла 5% в группе подкожного введения и 7% в группе внутривенного введения. Частота летальности от прогрессирования заболевания в группе подкожного введения составляла 18% и 9% в группе внутривенного введения.

Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы.

В исследовании применения бортезомиба в качестве повторного лечения пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечался минимум частичный ответ на режим лечения, который содержал бортезомиб, большинство побочных реакций всех степеней тяжести включали тромбоцитопению, периферическую нейропатию всех степеней тяжести, анемию, диарею и запор.

Исследования in vitro продемонстрировали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 — 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Поскольку CYP2D6 мало влияет на метаболизм бортезомиба, у медленных метаболизаторов этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата.

Ограниченные исследование взаимодействия лекарственных средств и оценки влияния кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35% (CI90 % [1,032 до 1,772]). Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг пациентов, которым следует применять бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир).

Исследование влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) на небольшой выборке пациентов не продемонстрировали значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба.

Есть ограниченные данные относительно влияния рифампицина, мощного индуктора CYP3А4, на фармакокинетику бортезомиба: выявлено уменьшение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45%. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, так как эффективность бортезомиба может быть снижена.

Оценка влияния дексаметазона, более слабого индуктора CYP3A4, на основе ограниченных данных не показала существенных изменений фармакокинетики бортезомиба.

Исследование взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 17%, что не является клинически важным.

У больных сахарным диабетом, применявших пероральные гипогликемические средства, зарегистрированы случаи гипо- и гипергликемии. Пациентам, которые применяют пероральные противодиабетические препараты, во время лечения Намибором следует контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу противодиабетических средств.

3 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Если не использовано немедленно, препарат после растворения стабилен в течение 8 часов при температуре 25 ° С и относительной влажности 60% в темном месте во флаконах или в полипропиленовых шприцах.

Хранить в оригинальной упаковке. Для лекарственного препарата не нужны специальные температурные условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

№ 1 во флаконах.

Заявитель.

ПАО «Фармак».

Местонахождение заявителя.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 63.