Абакавира Сульфат 600 мг и Ламивудина 300 мг таблетки инструкция по применению

Механизм действия абакавир и ламивудин с HIST, и являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Оба абакавир и ламивудин метаболизируется последовательно внутриклеточными киназами к соответствующему 5'-трифосфата (ТП), которые являются его активными фрагментами. Ламивудин-ТР и карбовip-TP (активная трифосфат-форма абакавиру) являются субстратами и для конкурентных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ (RT). Однако, их главная противовирусная активность осуществляется за счет включения в виде монофосфата в вирусный цепь ДНК, что приводит к обрыву цепи. Абакавир- и ламивудин- трифосфаты показывают значительно меньшее сродство к ДНК-полимераза клетки-хозяина. Установлено, что ламивудин весьма синергический с зидовудином в подавлении репликации Уиллу культуре клеток. абакавир показываетСИНЕРГИЗМ in vitro в сочетании зампренавиром, невирапин и зидовудином. Использовался в качестве добавки в сочетании с диданозин, ставудином и ламивудином. Резистентность иn vitro резистентность ВИЧ-1 к ламивудина включая развитие M1841- или, чаще, М184-замену аминокислоты близко к активному центру вирусной RT. Абакавир-резистентные штаммы ВИЧ-1 были селекцийовани in vitro и были связаны с конкретными генотипическими изменениями в RT-кодонних участках (кодоны М184V, K65R, L74ViY115F). In vitro вирусная устойчивость к абакавиру развивается относительно медленно, требуя множественные мутации для клинически значимого увеличения EC50 над вирусом дикого типа. Резистентность иn vivo (пациенты, ранее не лечились): M184V или м1841 варианты возникают у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших антиретровирусную терапию, которая включала ламивудин. Изоляты большинства пациентов, подвергшихся вирусологический неудачу при режиме, содержащий абакавир, в стержневых клинических испытаниях показали, или отсутствие карт-связанных изменений базовой линии (45%) или только MI84V- или м1841-селекцию (45%). Общая частота селекции для M184V или м1841 была высокой (54%), и менее распространенными были селекции L74V (5%), K65R (1%) и Y115F (1%) (см. Таблицу). Включение зидовудина в режим приводило к уменьшению частоты L74V- i K65R-селекции в присутствии абакавиру (с зидовудином 0/40, без зидовудина: 15/192, 8%). Общая частота селекции для M184V или м1841 была высокой (54%), и менее распространенными были селекции L74V (5%), K65R (1%) и Y115F (1%) (см. Таблицу). Включение зидовудина в режим приводило к уменьшению частоты L74V- i K65R-селекции в присутствии абакавиру (с зидовудином 0/40, без зидовудина: 15/192, 8%). Общая частота селекции для M184V или м1841 была высокой (54%), и менее распространенными были селекции L74V (5%), K65R (1%) и Y115F (1%) (см. Таблицу). Включение зидовудина в режим приводило к уменьшению частоты L74V- i K65R-селекции в присутствии абакавиру (с зидовудином 0/40, без зидовудина: 15/192, 8%).

1Комбивир является фиксированной комбинацией дозы ламивудина и зидовудина. Включает три случая невирусологичнои неудачи и четыре вирусологические неподтвержденные сбои. 3. Количество субъектов с 1 и более тимидиновимы аналоговыми мутациями (ТАМ). ТАМ может быть селекцийована, когда аналоги тимидина связанные забакавиром. В мета-анализе шести клинических испытаний, ТАМ ни были селекцийовани при режимах применения абакавиру без зидовудина (0 /127), Но были селекцийовани при режимах с абакавиром и аналогом тимидина - зидовудином (22/86, 26%). Резистентность иn vivo (пациенты, ранее проходили лечение) M184V- или M1841-варианты возникают у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, проходивших антиретровирусную терапию ламивудином, и проявляют резистентность высокого уровня к ламивудина. Данные in vitro, как правило, свидетельствуют о том, что продолжение ламивудина в антиретровирусной режиме, несмотря на развитие M184V ,может обеспечить остаточную антиретровирусную активность (вероятно, из-за нарушения вирусной годности). Клиническая значимость этих данных не установлена. Действительно, имеющиеся клинические данные весьма ограничены и исключают любой надежный вывод в этой области. В любом случае, всегда следует отдавать предпочтение инициированию восприимчивых КАРТ перед приемом ламивудина. Таким образом, поддержку терапии ламивудином, несмотря на появление мутации М184V, следует рассматривать только в тех случаях, когда другая активная КАРТ недоступна. Клинически значимое снижение восприимчивости к абакавиру было продемонстрировано в клинических изолятов у пациентов с неконтролируемой репликацией вирусов, которые были предварительно обработаны и является устойчивыми к другим ингибиторам нуклеозидов. В мета-анализе пяти клинических испытаний, где ABC добавляли к интенсивной терапии, из 166 субъектов 123 (74% ) имели м184V, 50 (30%) имели Т215 Y / F , 45 ( 27%) имели М41L, 30 (18%) имели K70R и 25 (15%) имели D67N. K65R отсутствовал и L74ViY115F были редкими (не более 3%). Логистическая регрессия моделирования прогностического значения для генотипа (с поправкой на базовый уровень плазмы ВИЧ 1RNA [в РНК), CD4 + клетки, количество и продолжительность предварительной антиретровирусной терапии), показала, что наличие 3-х или более КАРТ-резистентных мутаций, связанная с уменьшенной соответствием на 4-й неделе (р = 0,015) или 4 или более мутаций на срединном 2 4-й неделе (р не более 0.012). Кроме этого, комплекс вставки А69 потому мутация Q151м обычно находятся в сочетании с A62V, V751, F77LiF116Ү, и вызывают высокий уровень резистентности к абакавиру.

Фенотипическая резистентность и перекрестная резистентность: Фенотиптична резистентность к абакавиру требует м184 V , 3 минимум одной другой слекцийованою абакавиром мутацией, или M184V с несколькими -там. фенотипическая перекрестнаярезистентность к другому НИОТ с м184V или мутацией M1841 одиночку ограничено. Зидовудин, диданозин, ставудин и тенофовир поддерживают антиретровирусную деятельность против таких вариантов ВИЧ-1. Наличие М184V с К65R действительно приводят к перекрестной резистентности между абакавиром, тенофовиром, диданозином и ламивудином, м184V зL74V приводят к перекрестной резистентности между абакавиром, диданозином и ламивудином. Наличие М184V с Y115F приводит к перекрестной резистентности между абакавиром и ламивудином. Надлежащее назначения абакавиру может осуществляться с использованием алгоритмов, рекомендованных В настоящее время резистентности. Перекрестная резистентность между абакавиром или ламивудином и антиретровирусными средствами других классов, например, Рабо NNRTI, маловероятно.

Клинический дос от

Пациенты, не проходили лечен ния

Режим с комбинацией абакавиру и ламивудина один раз в день подтверждается 48-недельным мультицентральним, вдвойне слепым, контролируемым исследованием (CNA30021) 7 70 ВИЧ-инфицированных взрослых, ранее не проходили ликование. Это были в основном бессимптомно ВИЧ-инфицированные пациенты (CDC стадия А). Они были рандомизированы для получения абакавиру (ABC) 600 мг один раз в день или 300 мг два раза в день, в сочетании с ламивудином 300 мг один раз в день и Эфавиренц 600 мг один раз в день. Результаты сведены ниже в таблице: вирусологические ответ, основанная на плазменной РНК ВИЧ-1 <50 копий / мл на 48-й неделе ITT-подвержена совокупность.

Фармакокинетика Установлено, что фиксированная доза комбинированной абакавириламивудин таблетки (FDC), биоэквивалентным ламивудина и абакавиру, вводимых отдельно. Это было продемонстрировано во время однодозового, 3-полосного исследования биоэквивалентности FDC (натощак) по сравнению с 2 х 300 мг абакавир таблетками плюс 2 х 150 мг ламивудин таблетками с FDC, которые принимались с пищей с высоким содержанием жира здоровыми добровольцами (n = 30) . В голодном состоянии не было существенной разницы в степени абсорбции, измеренной области под кривой зависимости концентрации-время в плазме (AUC) и максимальной пиковой концентрации (с), каждого компонента, клинически значимого эффекта пищи не наблюдалось при введении FDC в голодном или сытом состоянии. Эти результаты указывают на то ,что FDC может приниматься с или без пищи. Фармакокинетические свойства ламивудина и абакавиру описаны ниже.

Абсорбция Абакавир и ламивудин быстро и хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта после перорального введения. Абсолютная биодоступность таблеток абакавир и ламивудина у взрослых составляет около 83% и 80-85% соответственно. Среднее время достижения максимальной концентрации в сыворотке крови (Tmax) составляет около 1,5 часа и 1,0 часа для абакавиру и ламивудина, соответственно. После однократной дозы 600 мг абакавиру, среднее (CV) значения Стая составляет 4,26 г / мл (28%) и среднее (CV) AUC равна 11.95 мг.h / мл (21%). После нескольких доз перорального введения ламивудин 300 мг один раз в день в течение семи дней, средний (CV) стационарного Стах составляет 2,04 pg / ml (26%) и среднее (CV) AUC24 составляет 8.87 pg.h / мл (21 % ) .

распр илВнутривенные исследования абакавиру и ламивудина показали, что средний объем распределения составляет 0,8 и 1,3 л / кг, соответственно. Исследования in vitro связывание с белками плазмы показывают, что абакавир связывается только в умеренных и низких (около 49%) терапевтических концентрациях с белками плазмы. Ламивудин имеет линейную фармакокинетику в диапазоне терапевтических доз и обнаруживает ограничено связывания с белками плазмы in vitro (<36%). Это указывает на низкую вероятность взаимодействия с другими лекарственными средствами через связующее смещение белков плазмы. Данные показывают, что абакавир и ламивудин проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и достигают спинномозговой жидкости (CSF). Исследование абакавиру показывают, что соотношение CSF и AUC плазмы составляет от 30 до 44%.г / мл или 0,26 м, когда абакавир принимается в объеме 600 мг-два раза в день. Среднее соотношение CNS-концент рации ламивудина в сыворотке и крови через 2-4 часа после приема внутрь составляло примерно 12%. Настоящая мера CNS-проникновения ламивудина и его связь с любой клинической эффективностью неизвестны.

Метаболизм Абакавир в основном метаболизируется в печени, при этом, примерно 2% от введенной дозы выводится почками в неизмененном виде. Основными путями метаболизма у человека есть алкогольдегидрогеназа и глюкуронизация с созданием 5-карбоновой кислоты и 5'-глюкуронида, который составляет около 66% от введенной дозы. Эти метаболиты выводятся с мочой. Метаболизм ламивудина является незначительным путем элиминации. Ламивудин преимущественно очищается почечной экскреции неизменного ламивудина. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином низкая из-за малого степень печеночного метаболизма (5-10%).

Вывод Период полувыведения абакавиру составляет около 1,5 часа. После нескольких пероральных доз абакавиру 300 мг два раза в день не наблюдается значительного накопления абакавиру. Вывод абакавиру происходит с помощью метаболизма в печени с последующей экскрецией метаболитов преимущественно с мочой. Метаболиты и неизмененный абакавир в моче составляют около 83% введенной дозы абакавиру. Остаток выводится с калом. Наблюдаемый период полураспада ламивудина составляет от 5 до 7:00. Средний системный клиренс ламивудина составляет примерно 0,32 л / м д. / Кг, преобладает почечный клиренс (> 70%) через систему органического катионного транспорта. Исследования у пациентов с почечной недостаптнистю указывают, что элиминация ламивудина зависит от почечной дисфункции. Пациентам с клиренсом креатинина <50 мл / мин. необходимо снижение дозы (см. 4.2).

Вну тришньоклитинна фармакокинетика В исследовании 20 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших абакавир 300 мг два раза в день, при этом, только одна 300 мг доза принималась до начала во 2 4-часового периода отбора проб, период внутриклеточного полураспада TP-карбовиру в стационарном состоянии составил 2006 часа, по сравнению с геометрической средней полувыведения абакавиру из плазмы в этом исследовании в 2,6 часа. В перекрестном исследовании у 27 пациентов с ВИЧ-инфекцией, внутриклеточные уровне TP-карбовиру были выше для абакавиру 600 мг один раз в день (AUC24, ss + 32%, C max24,55 + 99% и Ctrough + 18%) по сравнению с режимју 300 мг два раза

Пожилые люди: Отсутствуют фармакокинетические данные для пациентов старше 65 лет. 5.3 Докл ночные данные по безопасности За исключением отрицательного теста in vivo на микроядра крыс, отсутствуют данные о наличии эффектов комбинации абакавиру и ламивудина у животных.

М тагеннисть и канцерогенностьНи абакавир, ни ламивудин не проявлял мутагенность убактериальних тестах, но, как и многие аналоги нуклеозидов, они проявляют активность в тестах in vitro у млекопитающих, таких, как анализ лимфомы мыши. Это согласуется с известной активностью других аналогов нуклеозидов. Результаты теста микроядер in vivo крыс с комбинацией абакавиру и ламивудина были отрицательными. Ламивудин не показал любую активность в генотоксических исследованиях in vivo при дозах, дали повышение концентрации в плазме до 30-40 раз выше клиническую концентрацию. Абакавир имеет слабый потенциал вызывания хромосомных повреждений как иn vitro так и in vivo при высоких испытательных концентрациях. Канцерогенный потенциал комбинации абакавиру и ламивудина не подтвержден. В долгосрочных исследованиях оральной канцерогенности у крыс и мышей, ламивудин не проявил канцерогенного потенциала. Исследования канцерогенности приема абакавиру у мышей и крыс показало увеличение частоты злокачественных и доброкачественных опухолей. Злокачественные опухоли появились в препуциальном железе у самцов и клиторального железе самок обоих видов, у крыс - в щитовидной железе и печени самцов, мочевом пузыре, лимфатических узлах и подкожном слое самок. Большинство этих опухолей появлялось при получении высокой дозы 330 мг /кг / день у мышей и 600 м г / кг / день у крыс. Исключением была опухоль препуциальном железы, которая появлялась при дозе 110 мг / кг у мышей. Системное воздействие на мышей и крыс на уровне ноль эффекта был получен на уровне 3 i7- кратного системного воздействия на организм человека в процессе терапии. В то время как канцерогенный потенциал в организме человека неизвестен, эти данные свидетельствуют о том, что канцерогенный риск для людей перевешивается потенциальным клиническим эффектом.

Токсичность удвоение дозы При токсикологических исследованиях абакавиру установлено увеличение веса печени у крыс и обезьян. Клиническая значимость этого явления неизвестна. Отсутствуют данные клинических исследований абакавиру на гепатотоксичность. Кроме этого, самоиндукция метаболизма абакавиру или индукция метаболизма других лекарственных средств, которые метаболизируются в печени, не наблюдалось у людей. Небольшая дегенерация миокарда у мышей и крыс наблюдалась в течение двух лет после введения абакавиру. Системное воздействие был эквивалентен 7-24 ожидаемым системным воздействиям в организме человека. Клиническая значимость этого факта не определена. репродуктивная токсикологияВ исследованиях репродуктивной токсичности у животных установлен сечение ламивудином и абакавиром плаценты. Ламивудин не проявлял тератогенности в исследованиях на животных, но были признаки повышения частоты ранних эмбриональных смертельных случаев у кроликов при относительно низких системных действиях, что сопоставимо с результатами, полученными в организме человека. Подобный эффект не наблюдался у крыс, даже при д в же е высоком системном воздействии.Абакавир продемонстрировал токсичность по отношению к развитию эмбриона и плода у крыс, но не у кроликов. Эти данные включали уменьшение веса тела плода, отек плода, а также увеличение вариации / пороков развития скелета, раннюю маточную смертность и мертвонародженнисть. Ни один вывод не может быть сделан по тератогенного потенциала абакавиру из-за токсичности эмбриона и плода. Исследование фертильности у крыс показало, что абакавир и ламивудин не влияет на фертильность мужчин или женщин.

Абакавиру сульфат / ламивудин таблетки представляют собой комбинацию фиксированных доз двух нуклеозидных аналогов (абакавиру и ламивудина). Этот препарат назначается при антиретровирусной комбинированной терапии для лечения инфекции вируса и мунодефициту человека (ВИЧ) у взрослых, детей в возрасте до 12 лет и подростков от 12 лет. Показатели преимуществ комбинации абакавиру / ламивудина как режима антиретровирусной терапии с приемом препарата один раз в день, опираются главным образом на результаты одного исследования, проведенного большей частью у бессимптомных нелеченных взрослых пациентов.

Абакавиру сульфат / ламивудин таблетки противопоказаны пациентам с установленной гиперчувствительностью к активным веществам или к б в дь компонентам препарата .