Абавир раствор инструкция по применению

Абавир раствор фото, инструкция
Внешний вид упаковки лекарственного средства может отличаться от изображения на сайте.
Дозировка:
Абавир таблетки, п/плен. обол., по 300 мг №60 в конт.
Производитель:
Регистрация:
UA/14957/02/01 от 23.04.2020
Фарм. группа:
Редакторская группа
Проверено
Фото аватара
Алла Волошонович Добавлено: 03.03.2020
Фото аватара
Юлия Жарикова Обновлено: 09.09.2023
Инструкция предоставлена гос. реестром мед. препаратов Украины

Официальная инструкция

Состав:

действующее вещество: абакавир;

1 мл содержит 20 мг абакавира (в форме сульфата).

вспомогательные вещества: сорбит, сахарин натрия, натрия, лимонная кислота, метилпарагидроксибензоат (Е 218), пропилпарагидроксибензоат (Е 216), пропиленгликоль, ароматизатор клубничный, ароматизатор банановый, вода очищенная.

Производитель:

Гетеро Лабз Лимитед, Индия / Hetero Labs Limited, India

Местонахождение производителя:

Юнит III, Формулейшн Плот № 22 - 110 Ида, Джидиметла, Хайдерабад, 500055 Телангана, Индия.

Блок III, участок № 22 - 110 IDA, Джедиметла, Хайдарабад, 500 055 Телангана, Индия.

Фармакотерапевтическая группа:

Противовирусные препараты для системного применения. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

Фармакологические свойства:

Фармакологические.

Абакавир относится к группе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) и является мощным ингибитором ВИЧ-1 и ВИЧ-2, включая ВИЧ-1 изоляты со сниженной чувствительностью к зидовудина, ламивудина, залцитабином, диданозину или невирапина. В клетке абакавир превращается в активный метаболит карбовиру трифосфат, главным механизмом действия которого является торможение обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), в результате чего нарушается необходимую связь в цепочке вирусной ДНК и прекращается ее репликация. В исследованиях in vitroпротивовирусное действие абакавиру ни была антагонистической при совместном применении с НИОТ диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром, залцитабином, зидовудином, Ненуклеозидные ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) Вирамуном или ингибитором протеазы (ИП) ампренавиром.

Резистентность in vitro

Абакавиррезистентни изоляты ВИЧ-1 были выбраны in vitro , их связывают со специфическими генетическими изменениями в области кодонов обратной транскриптазы (ОТ) (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). Вирусная резистентность к абакавиру развивается достаточно медленно in vitro , требуя ряда мутаций для клинически значимого роста ЕС50 по сравнению с диким типом вируса.

Резистентность in vivo (терапия пациентов, ранее не получавших лечения )

Демонстрация эффективности абакавиру в основном базируется на исследованиях, проведенных в режиме назначения 2 раза в сутки на предварительно нелеченных пациентах, получавших комбинированную терапию.

Изоляты от большинства пациентов с опытом вирологического недостаточности при режиме с абакавиром в основных клинических исследованиях показали отсутствие связанных с НИОТ изменений по сравнению с фоном (45%) или отбором только M184V или M184I (45%). Общая частота отбора M184V или M184I была высокой (54%), меньше обычной была при отборе L74V (5%), K65R (1%) и Y115F (1%). Включение зидовудина в режим применения позволило установить снижение частоты L74V и K65R отбора при наличии абакавиру (с зидовудином 0/40, без зидовудина 15/192, 8%).

TAMs нужно отобрать, если аналоги тимидина связанные с абакавиром. В мета 6 клинических исследований TAMs не были выбраны на режимах применения абакавиру без зидовудина (0/127), но были отобраны на режимах применения абакавиру и аналога тимидина - зидовудина (22/86, 26%).

Резистентность in vivo (терапия пациентов, ранее получавших лечение )

Клинически значимое снижение чувствительности к абакавиру было продемонстрировано в клинических изолятов пациентов с неконтролируемой репликацией вируса, ранее получавших лечение и были резистентными к другим нуклеозидных ингибиторов. В мета 5 клинических исследований, в которых абакавир добавляли для усиления терапии, с 166 человек 123 (74%) имели M184V / I, 50 (30%) имели T215Y / F, 45 (27%) имели M41L, 30 (18%) имели K70R и 25 (15%) имели D67N. K65R не было, L74V, а также Y115F встречались нечасто (£ 3%). Регрессионное моделирование прогностических изменений генотипа (скорректированное по основному уровня количества ВИЧ-1 РНК [вРНК] в плазме крови, количества клеток CD4 +, количества и продолжительности предварительного антиретровирусного лечения) показало, что наличие 3 или более мутаций, связанных с резистентностью к НИОТ, ассоциировались с пониженной ответом на 4 недели (p = 0, 015) или 4 или более мутации - на середине 24 недели (p £ 0,012). В дополнение к приведенной информации 69-й дополнительный комплекс мутации Q151M, который обычно определяют в сочетании с A62V, V75I, F77L и F116Y, приводит к высокому уровню резистентности к абакавиру.

Фенотипическая резистентность и перекрестная резистентность

Фенотипическая резистентность к абакавиру требует M184V с по крайней мере одним другим отобранной по абакавиром мутацией или M184V с множественными TAMs. Фенотипическая перекрестная резистентность к другим НИОТ с единичной мутацией M184V или M184I ограничено. Зидовудин, диданозин, ставудин и тенофовир сохраняют свою антиретровирусную активность в отношении таких ВИЧ-1 вариантов. Наличие M184V с K65R приводит к росту перекрестной резистентности между абакавиром, тенофовиром, диданозином и ламивудином, а также M184V вместе с L74V приводит к перекрестной резистентности между абакавиром, диданозином и ламивудином. Наличие M184V с Y115F приводит к росту перекрестной резистентности между абакавиром и ламивудином. Соответствующее применение абакавиру возможно с учетом имеющейся резистентности.

Перекрестная резистентность между абакавиром и антиретровирусными препаратами других классов (например, ИП и ННИОТ) маловероятно.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Абакавир быстро и хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, его биодоступность при пероральном приеме у взрослых составляет 83%. Максимальная концентрация абакавиру в сыворотке крови (max) достигается через 1,5 часа после приема таблеток и через час - после приема раствора для приема внутрь. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) для таблеток и раствора для приема внутрь одинакова. При приеме таблеток абакавиру в дозе 600 мг в сутки максимальная концентрация составляет примерно 3 мкг / мл и AUC с 12-часовым интервалом приема - 6 мкг / ч / мл. С max после приема раствора для приема внутрь несколько выше, чем после приема таблеток. Применение абакавиру во время еды замедляет время появления пика его концентрации в сыворотке, но не влияет на общую концентрацию в плазме крови.

Распределение. Абакавир свободно проникает в различные ткани организма. По данным клинических исследований у больных, инфицированных ВИЧ, абакавир хорошо проникает в СМЖ. Среднее соотношение уровней абакавиру в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови составляет примерно 30-44%. При применении в терапевтических дозах уровень связывания с белками плазмы крови - около 49%.

Метаболизм. Абакавир подвергается первичному метаболизму в печени, менее 2% принятой дозы выводится в неизмененном виде почками. Главными метаболитами являются
5'-карбоновая кислота и 5'-глюкуронид, преобразования которых происходит с помощью алкогольдегидрогеназы или путем глюкуронизации.

Вывод. Период полувыведения абакавиру составляет 1,5 часа. Существенной аккумуляции после многократного приема абакавиру в дозе 300 мг 2 раза в сутки не происходит. Метаболиты и абакавир в неизмененном виде в количестве примерно 83% принятой дозы выводятся почками, остальное - с калом.

Фармакокинетика у пациентов с почечной недостаточностью. Абакавир первично метаболизируется печенью, примерно 2% в неизмененном абакавиру выводится почками. Фармакокинетика абакавиру у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности такая же, как у пациентов с нормальной функцией почек. Поэтому не нужно снижать дозу абакавиру пациентам с почечной недостаточностью. На основе ограниченного опыта абакавир не следует применять для лечения пациентов с конечной стадией заболеваний почек.

Канцерогенез. По данным исследования канцерогенеза на мышах и крысах, при пероральном применении абакавиру наблюдалось увеличение случаев появления злокачественных и доброкачественных опухолей. Злокачественные опухоли возникали в препуцийних железах самца и железах клитора самки, а также в печени, мочевом пузыре, лимфатических узлах и под кожей у самок крыс.

В большинстве случаев эти опухоли возникали при применении высоких доз абакавиру - 330 мг / кг / сут у мышей и 600 мг / кг / сут у крыс. Эти дозы эквивалентны уровню, что в 24-32 раза превышает уровень системного распределения препарата у человека. Исключением является развитие опухолей в препуцийних железах, возникающие при применении дозы 110 мг / кг. Это в 6 раз превышает уровень системного распределения препарата у человека. Структурного аналога этих желез у человека нет. Хотя канцерогенный потенциал препарата у человека неизвестен, эти данные дают возможность считать, что потенциальная клиническая польза от применения препарата превышает канцерогенный риск у человека.

Исследования на животных. При введении абакавиру крысам и мышам в течение 2 лет наблюдали легкая степень дегенерации миокарда. Эквивалентные системные экспозиции были от 7 до 24 раз больше ожидаемой системную экспозицию в организме человека. Не установлено клинической значимости этих данных.

Показания к применению:

Препарат назначают в составе комбинированной антиретровирусной терапии для лечения
ВИЧ-инфекции у детей и взрослых.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к абакавиру или к любому другому компоненту препарата.

Надлежащие меры безопасности при применении:

Лікарі, які призначають лікування Абавіром, мають надати хворому повну інформацію щодо можливості виникнення у нього реакцій гіперчутливості:хворим слід знати, що у них може виникнути реакція гіперчутливості на абакавір, яка може мати летальний наслідкок, і що ризик виникнення реакції гіперчутливості збільшується у хворих, які є носіями алелі HLA B*5701;Тому всі хворі, в яких розвинулись симптоми, що можуть мати зв’язок з реакціями гіперчутливості, повинні негайно повідомити про це свого лікаря;хворих, які мають гіперчутливість до абакавіру, необхідно попередити про те, що їм ніколи не можна приймати Абавір або будь-який інший препарат, який містить абакавір, незалежно від того, чи є вони носіями алелі HLA B*5701;з метою уникнення поновлення терапії Абавіром пацієнтів, у яких розвинулась реакція гіперчутливості, слід рекомендувати знищити залишки таблеток Абавіру;хворим, які припинили лікування Абавіром з будь-яких причин, а особливо у зв’язку з можливою побічною дією або хворобою, слід обов’язково проконсультуватися зі своїм лікарем перед поновленням лікування Абавіром;усіх хворих слід попередити про необхідність обов’язкового ознайомлення з інформацією для пацієнта, що вміщується в упаковку препарату, а також поінформувати про важливість тримати весь час при собі спеціальну Попереджувальну картку, яка є в упаковці препарату.ЛактоацидозПри застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялось про випадки лактоацидозу, звичайно асоційованих з гепатомегалією та печінковим стеатозом. До ранніх симптомів (симптоматична гіперлактатемія) належать доброякісні гастроентерологічні симптоми (нудота, блювання та абдомінальний біль), неспецифічне нездужання, втрата апетиту, втрата маси тіла, респіраторні симптоми (швидке та/або глибоке дихання) або неврологічні симптоми (включаючи рухову слабість).Лактоацидоз має високу смертність та може асоціюватись з панкреатитом, печінковою або нирковою недостатністю.Лактоацидоз виникає звичайно після кількох місяців лікування.У разі появи симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного лактоацидозу, прогресуючої гепатомегалії або швидкого підвищення рівня амінотрансфераз лікування нуклезидними аналогами слід припинити.З обережністю слід призначати аналоги нуклеозидів для лікування пацієнтів (особливо жінок з ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику захворювань печінки та печінкового стеатозу (включаючи деякі медичні препарати та алкоголь). Особливий ризик мають пацієнти, коінфіковані гепатитом С, які лікуються альфа-інтерфероном та рибавірином.За пацієнтами, які мають підвищений ризик, необхідне подальше спостереження.Порушення функцій мітохондрійВідомо, що нуклеозидні та нуклеотидні аналоги спричиняють мітоходріальні порушення різного ступеня. Були повідомлення про випадки мітохондріальних дисфункцій у ВІЛ-негативних немовлят, які зазнали впливу нуклеозидних інгібіторів у внутрішньоутробному та/або постнатальному періоді. Основними побічними реакціям, про які повідомлялося, були гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто є транзиторними. Були деякі повідомлення про неврологічні порушення (артеріальна гіпертонія, судоми, порушення поведінки), що виникали пізно. Чи є неврологічні порушення транзиторними, чи постійними, на теперішній час невідомо. Будь-яка дитина, на яку впливали нуклеозидні та нуклеотидні аналоги у внутрішньоутробному періоді, навіть ВІЛ-негативна, потребує подальшого клінічного та лабораторного спостереження та обстеження на можливу мітохондріальну дисфункцію у разі появи відповідних симптомів. Ці дані не впливають на сучасні національні рекомендації щодо застосування антиретровірусних препаратів вагітним для попередження вертикальної трансмісії ВІЛ.ЛіподистрофіяКомбінована антиретровірусна терапія асоціюється з перерозподілом жирових відкладень на тілі (ліподистрофією) у ВІЛ – пацієнтів. Наслідки цих явищ у майбутньому невідомі. Механізм вивчений недостатньо. Зв’язок між вісцеральним ліпоматозом і інгібіторами протеаз та ліпоатрофією і інгібіторами оберненої транскриптази нуклеозидів є гіпотетичним. Збільшений ризик ліподистрофії пов’язаний з індивідуальними факторами, такими як похилий вік та, медикаментозно залежними факторами, такими як тривале антиретровірусне лікування та асоційовані метаболічні порушення. Клінічне обстеження повинно включати виявлення фізичних ознак жирового перерозподілення. Слід вимірювати натщесерце рівень сироваткових ліпідів та глюкозу крові. Ліпідні порушення слід корегувати відповідно до клінічного стану.ПанкреатитБули повідомлення про випадки панкреатиту, але причинний взаємозв’язок з лікуванням абакавіром не визначений.Потрійна нуклеозидна терапіяУ пацієнтів з високим вірусним навантаженням (понад 100000 копій/мл) вибір потрійної комбінованої терапії, що включає абакавір, ламівудин та зидовудин, вимагає спеціальногообговорення. Були повідомлення про високий рівень вірологічної недостатності та появи резистентності на ранній стадії при комбінованому лікуванні абакавіру з тенофовіру дизопроксилу фумаратом та ламівудином у режимі лікування 1 раз на день.Захворювання печінкиБезпека та ефективність Абавіру для лікування пацієнтів із суттєвими захворюваннями печінки не встановлені. Абавір протипоказаний для лікування пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (див. розділ Протипоказання). Пацієнти з хронічним гепатитом В та С, які лікуються комбінацією антиретровірусних препаратів, мають підвищений ризик тяжких та потенційно летальних печінкових побічних реакцій. У разі сумісного застосування з антивірусним препаратами для лікування гепатитів В і С слід звернутись до інструкції з медичного застосування цих препаратів.У хворих, які мали порушення функції печінки до лікування, включаючи хронічні, активні гепатити, збільшується ризик виникнення порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії, тому вони повинні знаходитись під наглядом згідно з чинними стандартними рекомендаціями. У разі появи ознак посилення хвороби печінки у таких пацієнтів слід вирішити питання про перерву в лікуванні або його припинення.Було проведено фармакокінетичне дослідження з залученням пацієнтів з легкою печінковою недостатністю. Однак надати рекомендації щодо зменшення доз неможливо, оскільки існує суттєва варіабельність у експозиції препарату в цій групі пацієнтів. Дані щодо клінічної безпеки застосування абакавіру у хворих з печінковою недостатністю дуже обмежені. У зв’язку з потенційним збільшенням експозиції (AUC) абакавіру хворим необхідне ретельне спостереження. Даних щодо застосування препарату для лікування хворих з помірною та тяжкою печінковою недостатністю немає. Очікується, що у таких пацієнтів концентрація абакавіру в плазмі крові суттєво збільшується. Тому застосування абакавіру для лікування пацієнтів з помірною печінковою недостатністю не рекомендується, якщо лише не вважається необхідним, що в свою чергу потребує ретельного контролю за станом цих пацієнтів.Захворювання нирокАбавір не слід застосовувати для лікування пацієнтів з кінцевою стадією ниркової недостатності.Синдром імунного відновленняУ ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування комбінацією антиретровірусних препаратів може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію, яка може спричинити до тяжкий клінічних стан або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають протягом перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями або Pneumocystis jiroveci (P. саrinii) pneumonia. Будь-які запальні явища необхідно без затримки дослідити та при необхідності розпочати їх лікування. У разі встановлення імунного відновлення також спостерігалося виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса, поліоміозит і синдром Гійєн-Барре), хоча їх початок є більш варіабельним, і ці порушення можуть виникати через багато місяців після початку лікування та інколи мати нетипову картину.ОстеонекрозХоча етіологія остеонекрозу вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, збільшений індекс маси тіла), були повідомлення про випадки остеонекрозу у пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-хворобою, яким тривалий час застосували комбіновану антиретровірусну терапію. Пацієнти повинні бути проінструктовані, що у разі появи у них болю в суглобах, ригідності суглобів або труднощів при русі їм слід звернутись за порадою до лікаря.Опортуністичні інфекціїУ пацієнтів, які лікуються Абавіром або будь-якими іншими антиретровірусними препаратами, можуть виникати опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому пацієнти повинні залишатися під пильним клінічним наглядом лікарів, які мають досвід лікування ВІЛ-асоційованих хвороб.Передача інфекціїПацієнтів слід попередити, що сучасна антиретровірусна терапія, включаючи терапію Абавіром, не запобігає передачі ВІЛ іншим через сексуальний контакт або контамінацію з кров’ю. Слід продовжувати дотримуватись відповідних заходів безпеки.Інфаркт міокардаІснує зв’язок між інфарктом міокарда та застосуванням абакавіру. На сьогодні немає пояснення потенційного збільшення ризику. У разі застосування Абавіру слід вжити заходів для мінімізації всіх можливих факторів ризику (наприклад, куріння, артеріальна гіпертензія та гіперліпідемія).

Особенности применения:

Абакавир связан с высоким риском реакций гиперчувствительности (РГЧ) (см. Раздел «Побочные реакции»), которые характеризуются лихорадкой и / или сыпью с другими симптомами, свидетельствующими о полиорганные поражения. РГЧ наблюдали при применении абакавиру, некоторые из них могут быть угрожающими для жизни, в редких случаях при неправильном лечении - летальными.

Риск возникновения РГЧ на абакавир выше у пациентов с положительным статусом по HLA B * 5701 аллеля. Но есть сообщения (с меньшей частотой) о РГЧ на абакавир у пациентов, которые не являются носителями этой аллели.

Поэтому нужно придерживаться следующих рекомендаций:

  • нужно задокументировать HLA B * 5701 статус перед началом лечения абакавиром каждому больному ВИЧ независимо от его расовой принадлежности;
  • никогда не следует назначать лечение Абавиром пациентам с положительным HLA B * 5701 статусом, а также пациентам с отрицательным HLA B * 5701 статусом, в которых было подозрение на РГЧ на абакавир при применении других лекарственных средств, содержащих абакавир;
  • с астосування Абавиру следует немедленно прекратить, даже при отсутствии у пациентов HLA B * 5701 аллели, при подозрении на РГЧ; задержка прекращения лечения после начала развития гиперчувствительности может привести к состояниям, угрожающим жизни;
  • после прекращения лечения Абавиром по подозрению реакции гиперчувствительности, лечение Абавиром или любым другим лекарственным средством, содержащим абакавир, никогда нельзя возобновлять;
  • независимо от наличия у пациентов HLA B * 5701 аллели, если лечение лекарственным средством, содержащим абакавир, было прекращено за каким-либо причинам и возникает необходимость в его восстановлении, следует тщательно изучить причины, побудившие к прекращению этого лечения, и убедиться в том , что это не было связано с реакцией гиперчувствительности; если реакцию гиперчувствительности нельзя исключить, применение Абавиру или любого другого лекарственного средства, содержащего абакавир, нельзя возобновлять;
  • результатом возобновления лечения абакавиром после реакции гиперчувствительности является быстрое возвращение симптомов в течение нескольких часов; это возвращение обычно более тяжелое, чем первичная реакция, и может включать артериальной гипотензии, угрожающего жизни и летальный исход;
  • с целью предупреждения повторного приема Абавиру пациентам с подозрением на гиперчувствительность к абакавиру препарат, оставшийся необходимо утилизировать;
  • пациентов нужно проинформировать о необходимости извлечь из упаковки и прочитать эту инструкцию и специальную «Предупредительную карту», ​​а также держать последнюю все время при себе.

Реакции гиперчувствительности на абакавир хорошо изучены в течение клинических исследований и послерегистрационного применения. Симптомы обычно появляются в первые шесть недель (среднее время начала - 11 суток) от начала лечения абакавиром, хотя эти реакции могут появляться в любое время в течение лечения .

Почти все случаи реакций гиперчувствительности включают лихорадку и / или высыпания. Другие симптомы и признаки, которые наблюдают как часть РГЧ на абакавир, подробно описаны в разделе «Побочные реакции», включая респираторные и гастроэнтерологические симптомы. Важно, что такие симптомы могут приводить к ложному диагностирования заболеваний дыхательных путей (пневмония, бронхит, фарингит) или гастроэнтеритом вместо реакции гиперчувствительности.

Симптомы, связанные с реакцией гиперчувствительности, ухудшаются при продолжении терапии и могут быть угрожающими для жизни. После прекращения терапии абакавиром эти симптомы обычно проходят.

В редких случаях, когда пациенты прекращали лечение абакавиром по поводу других причин, не связанных с симптомами РГЧ, также наблюдались реакции, угрожавшие жизни, возникавшие в течение нескольких часов после возобновления лечения (см. Раздел «Побочные реакции»). Возобновление лечения абакавиром таких пациентов возможно лишь при условии, что помощь будет оказана своевременно в случае необходимости.

Нарушение функций митохондрий

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут вызвать нарушение функций митохондрий разной степени, которые особенно выражены при совместном применении с ставудином, диданозином и зидовудином. Были сообщения о случаях митохондриальных дисфункций у ВИЧ-отрицательных младенцев, подверглись воздействию нуклеозидных ингибиторов во внутриутробном и / или постнатальном периоде, главным образом это касалось режимов лечения, включающих зидовудин. Главные побочные реакции, о которых сообщалось, - это гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземией). Эти явления часто были преходящими. Были редкие сообщения о неврологические нарушения (артериальная гипертензия, судороги, нарушения поведения), которые возникали после применения препарата отсрочено. Есть такие неврологические нарушения преходящими или постоянными, до сих пор неизвестно. Эти нарушения должны быть учтены относительно каждого ребенка, на которую повлияли нуклеозидные и нуклеотидные аналоги во внутриутробном периоде, с тяжелыми клиническими нарушениями неизвестной этиологии, особенно неврологическими. Эти данные не влияют на современные национальные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов беременным для предупреждения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Лактоацидоз

Сообщалось о случаях лактатацидоза, обычно ассоциируемые с гепатомегалией и стеатоз печени, при применении нуклеозидных аналогов. К ранним симптомам (симптоматическая гиперлактатемия) относятся доброкачественные гастроэнтерологические симптомы (тошнота, рвота и боль в животе), неспецифическое недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, респираторные симптомы (быстрое и / или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость).

Лактоацидоз вызывает высокую смертность и может быть связан с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью.

Лактоацидоз возникает обычно после нескольких месяцев лечения.

В случае появления симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза / лактатацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз лечения нуклеозидными аналогами следует прекратить.

С осторожностью следует назначать аналоги нуклеозидов для лечения любых пациентов (особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени и стеатоза печени (включая некоторые лекарственные средства и алкоголь). Особый риск составляют пациенты, коинфицированы гепатитом С и получающих альфа-интерфероном и рибавирином.

Пациенты, которые имеют повышенный риск, необходимо тщательное наблюдение.

Масса тела и параметры метаболизма

Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в течение антиретровирусной терапии. Факторами влияния на указанные уровни могут быть также контроль болезни и изменение образа жизни. По увеличению уровня липидов в некоторых случаях является подтверждение о влиянии лечения, в то время как увеличение массы тела не имеет такого подтверждения. Мониторинг уровня липидов сыворотки крови и глюкозы крови проводится в соответствии с утвержденными протоколов лечения ВИЧ. Лечение нарушений липидов следует проводить по клиническим показаниям.

Панкреатит

Были сообщения о случаях панкреатита, но причинная взаимосвязь с лечением абакавиром не определен.

Тройная нуклеозидные терапия

У пациентов с высокой вирусной нагрузкой (более 100 000 копий / мл) выбор тройной комбинированной терапии, включающей абакавир, ламивудин и зидовудин, требует специального обсуждения. Были сообщения о высоком уровне вирологического недостаточности и появления резистентности на ранней стадии при комбинированном лечении абакавиром, тенофовир дизопроксила фумаратом и ламивудином в режиме лечения 1 раз в сутки.

заболевания печени

Безопасность и эффективность применения абакавиру для лечения пациентов с существенными заболеваниями печени не установлены. Препарат не рекомендуется для лечения пациентов с умеренным и тяжелой степенью печеночной недостаточности (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов, имели нарушения функции печени до лечения, включая хронические, активные гепатиты, увеличивается частота возникновения нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии с существующими стандартными рекомендациями. В случае появления признаков прогрессирования болезни печени у таких пациентов следует решить вопрос о перерыве в лечении или его прекращения.

Пациенты, коинфицированы хроническим гепатитом В или С

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые лечатся комбинацией антиретровирусных препаратов, имеют повышенный риск тяжелых и потенциально летальных печеночных побочных реакций. В случае совместного применения с антивирусными препаратами для лечения гепатитов В или С следует обратиться к инструкции по медицинскому применению этих препаратов.

заболевания почек

Препарат не следует применять для лечения пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Синдром иммунного восстановления

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения комбинацией антиретровирусных препаратов может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическая или резидуальную оппортунистической инфекции, которая может привести к тяжелому клинического состояния или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают в течение первых недель или месяцев лечения комбинированными антиретровирусными препаратами. Соответствующими примерами этого являются ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные или фокальные инфекции, вызванные микобактериями или Pneumocystis jiroveci pneumonia(Часто известно под названием PCP). Любые воспалительные явления необходимо незамедлительно исследовать и начать их лечение в случае необходимости. В становлении иммунной восстановления также сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), хотя их начало более вариабельным и возможный много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Хотя его этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелой иммуносупрессию, увеличен индекс массы тела), были сообщения о случаях остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-болезнью и длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Пациенты должны быть проинструктированы, что в случае появления у них боли в суставах, ригидности суставов или трудностей при движении им следует обратиться за консультацией к врачу.

оппортунистические инфекции

У пациентов, которые лечатся Абавиром или любыми другими антиретровирусными препаратами, могут возникать оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны оставаться под пристальным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-ассоциированных заболеваний.

передача инфекции

В то время, как эффективная угнетение вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно уменьшает риск передачи ВИЧ через половой контакт, риск не может быть исключен. Меры предосторожности для предупреждения передачи инфекции должны применяться согласно национальным рекомендациям.

инфаркт миокарда

Обсервационные исследования показали ассоциации между инфарктом миокарда и применением абакавиру. Эти исследования проводились, главным образом, с участием пациентов с опытом применения антиретровирусных препаратов. По данным этих исследований было зарегистрировано ограниченное число случаев инфаркта миокарда и нельзя было исключить незначительное увеличение риска. В общем имеющиеся данные обсервационных и рандомизированных клинических исследований недостаточны для того, чтобы подтвердить или отвергнуть причинная взаимосвязь между лечением абакавиром и риском возникновения инфаркта миокарда. На сегодняшний день не существует установленного биологического механизма по объяснения потенциального увеличения риска. В случае применения препарата следует принимать меры для минимизации всех возможных факторов риска (таких как курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

вспомогательные вещества

Абавир в форме раствора орального содержит сорбит. Если применять препарат согласно рекомендациям, каждые 15 мл препарата содержат примерно 5 г сорбита. Пациенты с редкой врожденной непереносимостью фруктозы не должны применять этот препарат. Сорбит может иметь легкий слабительный эффект. Калорийность сорбита составляет 2,6 ккал / г.

Препарат также содержит метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, которые могут вызвать аллергических реакций (возможно, отсроченных).

Препарат содержит не менее 81 мг натрия на 30 мл (максимальная суточная доза). Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов, применяют натрийконтрольовану диету.

Применение в период беременности или кормления грудью:

Беременность. Обычно при принятии решения о применении антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному принимают во внимание данные, полученные в исследованиях на животных, а также клинический опыт применения беременным женщинам.

Данные исследований абакавиру на животных указывают на эмбриотоксичность у крыс, но не у кроликов. Абакавир проявляет канцерогенные свойства на животных моделях. Клиническая значимость этих данных у человека неизвестна. Установлено трансплацентарным проницаемость абакавиру и / или его метаболитов в организме человека.

У беременных женщин, получавших абакавир течение первого триместра беременности в более 800 случаев, а также у женщин, получавших абакавир течение второго и третьего триместров беременности в более 1000 случаев, полученные данные указывают на отсутствие врожденных пороков и фетальных / неонатальных эффектов. Учитывая эти данные, маловероятно, что существует риск врожденных пороков у человека.

Митохондриальные дисфункции : нуклеотидные и нуклеозидные аналоги in vitro и in vivo вызывают повреждения митохондрий. Были сообщения о нарушениях функций митохондрий у ВИЧ-отрицательных новорожденных и младенцев, матери которых применяли нуклеозидные аналоги во время беременности или в постнатальном периоде (см. Раздел «Особенности применения»).

Лактация . Абакавир и его метаболиты экскретируются в молоко крыс. Абакавир также выделяется в грудное молоко. Нет данных о безопасности применения абакавиру детям в возрасте до 3 месяцев. Поэтому женщинам не рекомендуется кормить детей грудным молоком, если они находятся на лечении абакавиром. Дополнительно ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуют при любых обстоятельствах отказаться от кормления грудью во избежание передачи ВИЧ детям.

Фертильность. По данным исследований на животных не было выявлено признаков воздействия абакавиру на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом:

Специальных исследований влияния абакавиру на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось.

Дети:

Данные о безопасности применения абакавиру детям в возрасте до 3 месяцев отсутствуют. Применяется для лечения детей в возрасте от 3 месяцев.

Способ применения и дозы:

Лечение этим препаратом проводит только врач, имеющий опыт лечения больных ВИЧ-инфекцией.

Перед началом лечения абакавиром скрининг на носительство HLA B * 5701 аллели нужно провести у любого ВИЧ-инфицированного пациента независимо от его расовой принадлежности (см. Раздел «Особенности применения»).

Применять абакавир пациентам, которые являются носителями HLA B * 5701 аллели, нельзя.

Препарат принимают независимо от приема пищи.

Также существует форма Абавиру в таблетках.

Взрослые и дети (с массой тела от 25 кг): рекомендованной суточной дозой Абавиру является 600 мг (30 мл), которую можно принимать по 300 мг (15 мл) 2 раза в сутки или 600 мг (30 мл) 1 раз в сутки.

Дети (с массой тела до 25 кг).

Дети в возрасте от 1 года рекомендуется разовая доза составляет 8 мг / кг 2 раза в сутки или 16 мг / кг 1 раз в сутки, максимальная суточная доза - 600 мг (30 мл).

Дети в возрасте от 3 месяцев до 1 года рекомендуется разовая доза составляет 8 мг / кг 2 раза в сутки. Если двукратное применение препарата не представляется возможным, следует рассмотреть однократное применение в дозе 16 мг / кг / сут. Следует иметь в виду, что данные по применению препарата 1 раз в сутки очень ограниченными для этой возрастной группы.

Дети в возрасте до 3 месяцев: опыт применения у детей в возрасте до 3 месяцев ограничен.

При переходе на однократное применение с двукратного следует принять разовую дозу (как указано выше) примерно через 12:00 применения последней дозы при двукратном применении, а затем продолжать применение рекомендованной для однократного применения дозы каждые 24 часа. Если режим лечения меняют по единовременному на двукратное применение в сутки, лечение рекомендованной для двукратного применения дозой абакавиру (как указано выше) начинают примерно через 24 часа после приема последней дозы при однократном применении.

почечная недостаточность

При применении Абавиру пациентам с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Однако препарат не рекомендуется пациентам с терминальной стадией заболеваний почек.

печеночная недостаточность

Абакавир метаболизируется в печени. Не нужно коррекции дозы пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности (индекс Чайлд-Пью - 5-6). Отсутствуют клинические данные относительно пациентов с умеренным или тяжелым степенью печеночной недостаточности, поэтому применение абакавиру этой группе пациентов не рекомендуется, за исключением случаев с обоснованной необходимостью. Если абакавир применяют для лечения пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности, необходимо тщательное наблюдение за безопасностью, включая мониторинг уровней абакавиру в плазме крови, если возможно.

Пациенты пожилого возраста

В настоящее время нет данных относительно фармакокинетики абакавиру у пациентов в возрасте от 65 лет.

Передозировка:

Во время клинических исследований применялась однократно абакавиру до 1200 мг суточная доза до 1800 мг. Никаких дополнительных побочных эффектов при этом не наблюдалось, кроме перечисленных при применении обычных доз. Эффект от приема больших доз неизвестен. В случае передозировки пациент должен находиться под тщательным наблюдением для выявления симптомов токсичности (см. Раздел «Побочные реакции»), при необходимости следует применять стандартную поддерживающую терапию. Может быть абакавир удален с помощью перитонеального диализа или гемодиализа, неизвестно.

Побочные действия:

Для многих побочных реакций остается невыясненным, связаны ли они с приемом абакавиру или с широким спектром других препаратов, применяемых для лечения
ВИЧ-инфекций, или является результатом заболевания.

Многие из приведенных ниже симптомов (тошнота, рвота, диарея, лихорадка, заторможенность, сыпь) возникают часто как составная часть реакции гиперчувствительности на абакавир. Поэтому больных с любыми из этих симптомов необходимо тщательно обследовать на наличие в них реакций гиперчувствительности (см. Раздел «Особенности применения»). Существуют единичные сообщения о случаях полиморфной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, если нельзя было исключить наличие реакции гиперчувствительности к абакавиру. В таких случаях применение препарата, содержащего абакавир, следует навсегда прекратить.

Большинство побочных реакций, приведенных ниже, не ограничивают лечения. Частота возникновения побочных эффектов классифицируется по такой схеме: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, <1/10), нечасто (> 1/1000, <1/100), редко (> 1/10000 , <1/1000), очень редко (<1/10000).

Со стороны метаболизма и пищеварения

Часто анорексия, гиперлактатемия.

Очень редко Лактоацидоз (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы

Часто головная боль.

Со стороны пищеварительного тракта

Часто: тошнота, рвота, диарея.

Редко панкреатит, хотя причинная взаимосвязь его с приемом абакавиру не установлен.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Часто высыпания (без системных симптомов).

Очень редко полиморфная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

общие расстройства

Часто лихорадка, заторможенность, ощущение усталости.

Описание некоторых побочных реакций

Гиперчувствительность (см. Также раздел «Особенности применения»)

Признаки и симптомы реакций гиперчувствительности приведены ниже. Сообщение об этих реакции были получены в течение клинических исследований и послерегистрационного применения.

Те, которые возникали с частотой более 10 % , выделены в тексте жирным шрифтом.

Хотя обычно реакции гиперчувствительности почти у всех пациентов сопровождаются лихорадкой и / или появлением сыпи (макулопапулезного или в виде крапивницы), возникали такие реакции и без сыпи и температуры. Другие основные симптомы включали гастроэнтерологические, респираторные или системные симптомы, такие как заторможенность и недомогание.

Со стороны кожи: высыпания (обычно макулопапулезные или в виде крапивницы).

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота , рвота , диарея , боль в животе , язвы во рту.

Со стороны дыхательной системы: одышка , кашель , боль в горле, дистресс-синдром у взрослых, дыхательная недостаточность, изменения при рентгенологическом исследовании грудной полости (главным образом инфильтраты, которые могут быть локализованными).

Другие проявления: лихорадка , заторможенность , недомогание , отек, лимфаденопатия, артериальная гипотензия, конъюнктивит, анафилаксия.

Со стороны нервной системы: головная боль , парестезии.

Гематологические реакции: лимфопения.

Со стороны печени / поджелудочной железы повышение выше нормального уровня показателей функциональных печеночных тестов , гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия , единичные случаи миолиз, артралгия, повышение уровня КФК.

Со стороны мочевыделительной системы: повышение уровня креатинина, почечная недостаточность.

Симптомы, связанные с РГЧ, ухудшаются при продолжении лечения, могут быть угрожающими для жизни и иногда приводить к летальному исходу.

Результатом обновления лечения абакавиром после реакции гиперчувствительности является быстрое возвращение симптомов в течение нескольких часов. Это возвращение обычно более тяжелым, чем первичная реакция, и может включать артериальной гипотензии, угрожающего жизни и летальный исход. Подобные реакции также нечасто наблюдают после возобновления лечения абакавиром пациентов, у которых был только один из основных симптомов гиперчувствительности (см. Выше) перед прекращением применения абакавиру, а также в очень редких случаях наблюдали у пациентов, возобновляли лечение без предварительных симптомов РГЧ (например, в пациентов, ранее считали толерантными к абакавиру).

Лактоацидоз

При применении нуклеозидных аналогов сообщалось о случаях развития лактоацидоза, иногда с летальным исходом, ассоциированного с тяжелой гепатомегалией и стеатоз печени (см. Раздел «Особенности применения»).

параметры метаболизма

Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в течение антиретровирусной терапии (см. Раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунного восстановления

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения комбинированными антиретровирусными препаратами может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическая или резидуальную оппортунистической инфекции. В становлении иммунной восстановления также сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), хотя их начало более вариабельным и возможный много месяцев после начала лечения (см. Раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общеизвестными факторами риска, прогрессирующей ВИЧ-болезнью или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этих случаев неизвестна (см. Раздел «Особенности применения»).

Изменения лабораторных показателей

По данным контролируемых клинических исследований, изменения лабораторных показателей возникали нечасто, без существенной разницы в частоте их возникновения между группой пациентов, лечившихся абакавиром, и контрольной группой.

дети

В клиническом исследовании с привлечением ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 3 лет до 17 лет, часть из которых получали абакавир и ламивудин однократно или двукратно в сутки, дополнительных нюансов безопасности у пациентов детского возраста при однократном или двукратном приеме в сутки по сравнению со взрослыми обнаружено не было.

Лекарственное взаимодействие:

Согласно экспериментальным данным in vitro и общеизвестными механизмами метаболизма абакавиру, потенциал по опосредованных 450 взаимодействий с другими лекарственными средствами в абакавиру низкий. 450 не играет основной роли в метаболизме абакавиру, в свою очередь, абакавир не угнетает метаболизм, опосредованный ферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450. Было доказано, что in vitroабакавир в клинически значимых концентрациях также не угнетает ферменты CYP3A4, CYP2C9 или CYP2D6. Во время клинических исследований индукции печеночного метаболизма не наблюдалось, поэтому потенциальная возможность взаимодействия с другими ингибиторами антиретровирусных протеаз и другими препаратами, в метаболизме которых участвуют большинство ферментов Р450, мала. По данным клинических исследований было доказано, что клинически значимого взаимодействия между абакавиром, зидовудином и ламивудином не существует.

Потенциальные индукторы ферментов, такие как рифампицин, фенобарбитал и фенитоин, могут через их воздействие на уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы слабо снизить концентрацию абакавиру в плазме крови.

Действие абакавиру на фармакокинетику других веществ

В исследованиях in vitro абакавир демонстрирует отсутствие ингибирования или слабую ингибирование транспортов органических анионов 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, протеина резистентности рака молочной железы (BCRP) или Р-гликопротеина (Pgp) и минимальное ингибирование транспорта органических анионов 1 (OCT1), OCT2, а также протеина экструзии многих лекарственных средств и токсинов 2К (МАТЕ-2К). Поэтому ожидается, что абакавир будет иметь влияние на концентрацию в плазме крови лекарственных средств, которые являются субстратами указанных выше транспортов. В исследованиях in vitro абакавир является ингибитором MATE1, однако абакавир имеет низкий потенциал влияния на концентрации в плазме крови субстратов МАТЕ1 при терапевтических уровнях экспозиций (до 600 мг).

Действие других веществ на фармакокинетику абакавиру

В исследованиях in vitro абакавир не является субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, протеина, с которым связана резистентность многих лекарственных средств (MRP2), или MRP4. Поэтому не ожидают, что лекарственные средства, которые модулируют указанные выше транспорты, могут влиять на уровень абакавиру в плазме крови.

Абакавир также является субстратом BCRP и Pgp в исследованиях in vitro. Клинические исследования указывают на отсутствие существенных изменений фармакокинетики абакавиру при одновременном применении с лопинавир / ритонавиром (ингибиторы BCRP и Pgp).

Взаимодействия, связанные с абакавиром

Этанол. Метаболизм абакавиру меняется под влиянием этанола - увеличивается AUC примерно на 41%. Эти показатели не считают клинически значимыми. Абакавир не влияет на метаболизм этанола.

Метадон. по данным фармакокинетического исследования, одновременное применение 600 мг абакавиру 2 раза в сутки и метадона на 35% уменьшало Сmax абакавиру и в час задерживало время ее достижения, но AUC оставалась неизменной. Изменения фармакокинетики абакавиру не является клинически значимыми. По данным этого исследования абакавир увеличивал средний системный клиренс метадона на 22%. В связи с этим нельзя исключить индукцию ферментов, метаболизируют лекарственные средства. Пациенты, находящиеся на лечении метадоном, должны быть под пристальным наблюдением о симптомах отмены, которые проявляются при дозировке. В этом случае может потребоваться повторная коррекция дозы метадона.

Ретиноиды. Компоненты ретиноиды элиминируются с помощью алкогольдегидрогеназы. Взаимодействие с абакавиром возможна, но она не изучалась.

Срок годности:

2 года. После первого вскрытия флакона - 28 дней.

Условия хранения:

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ° С в недоступном для детей месте.

Форма выпуска / упаковка:

По 240 мл во флаконе; по 1 флакону вместе со шприцем (10 мл) и адаптером в картонной коробке.

Категория отпуска:

По рецепту.

Медицинское предостережение
Дата добавления: 03.03.2020
Приведенная научная информация является обобщающей, основана на официально утвержденной инструкции по применению и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Перевод инструкции на русский язык выполнен редакторской командой medpravda.ua

Дополнительные данные

МНН:
Фарм. группа:
Код АТХ J05AF06:

Тип данныхСведения из реестра
Торговое наименование:Абавир раствор
Производитель:Гетеро Лабз Лимитед, Индия / Hetero Labs Limited, India
Форма выпуска:

По 240 мл во флаконе; по 1 флакону вместе со шприцем (10 мл) и адаптером в картонной коробке.

Регистрационное удостоверение:UA/14957/02/01 от 23.04.2020
МНН:Abacavir
Условия отпуска:

По рецепту.

Состав:

действующее вещество: абакавир;

1 мл содержит 20 мг абакавира (в форме сульфата).

вспомогательные вещества: сорбит, сахарин натрия, натрия, лимонная кислота, метилпарагидроксибензоат (Е 218), пропилпарагидроксибензоат (Е 216), пропиленгликоль, ароматизатор клубничный, ароматизатор банановый, вода очищенная.

Фармакологическая группа:Противовирусные препараты для системного применения. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы
Код АТХ:J05AF06 - Абакавир
Заявитель:Гетеро Лабз Лимитед
Адрес заявителя:"Нижнее Корпорейт", 7-2-А2, Индастриал Эстейтс, Санат Нагар, Хайдерабад - 500018, Индия
Реклама
Найдены ферменты для получения универсальной группы крови
Простой метод переливания крови из одной группы в ...
Для устранения паралича будут проводить трансплантацию клеток
Впервые в мире польские хирурги в сотрудничестве с...
Реклама
Антибиотики при бронхите
Антибиотик при бронхите — действенный способ актив...
Можно ли умереть от ОРВИ
В большинстве случаев ОРВИ не опасны для жизни. Но...
Реклама
Ученым удалось выявить механизм развития сахарного диабета ІІ типа: открытие
Согласно данным Всемирной организации здравоохране...
Диетолог перечислил 4 ошибки, которые не дают похудеть 
Считается, что неправильное питание и недостаточна...
Реклама