Алимта лиофилизат инструкция по применению

действующее вещество: пеметрексед;

1 флакон содержит 500 мг пеметрекседа в виде пеметрекседа натрия гептагидрата;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), кислота соляная разведенная, натрия гидроксид, вода для инъекций, азот.

Лилли Корпорейт Сентер, Индианаполис, Индиана, 46285, США.

Lilly Corporate Center, Индианаполис, Индиана (IN) 46285, США (США).

Промышленная зона 2, ул. Полковника Лилли, 67640 Фегершайм, Франция.

Zone Industrielle, 2 rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Франция.

Фармакологические .

Алимта (пеметрексед) является противоопухолевым антифолатним средством разнонаправленного действия, в результате которой нарушаются основные фолатзалежни метаболические процессы, необходимые для репликации клеток.

Исследования in vitro показали, что пеметрексед подавляет тимидилатсинтетазы (TS), дегидрофолатредуктазы (DHFR) и глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (GARFT), которые являются основными фолатзалежнимы биосинтезе тимидина и пуриновых нуклеотидов de novo. Транспорт пеметрекседа к клетке происходит за счет редуцированного переносчика фолатов и транспортных систем мебранная протеина, который связывает фолаты. Попав в клетку, пеметрексед быстро трансформируется в полиглютаматни формы с помощью энзима фолилполиглютаматсинтетазы. Полиглютаматни формы кумулируются в клетках и даже более сильными ингибиторами TS и GARFT. Полиглутамация является процессом, зависит от времени и концентрации и происходит в опухолевых клетках и в меньшей степени - в здоровых тканях. Метаболиты полиглутамата имеют более длительный внутриклеточный период полувыведения, что приводит к более длительного действия препарата в малигнизированных клетках.

Опыты с клеточной линией мезотелиомы MSTO-211H продемонстрировали синергические эффекты при комбинировании пеметрекседа с цисплатином.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства пеметрекседа исследовались в 426 онкобольных пациентов с многочисленными одиночными опухолями после применения в качестве монотерапии путем 10-минутной инфузии в дозе от 0,2 до 838 мг / м2. Пеметрексед имеет постоянный объем распределения, равный 9 л / м2. Исследования in vitro показали, что примерно 81% пеметрекседа связывается с белками плазмы. Степень почечной недостаточности не влияет на связывание. Пеметрексед подлежит ограниченном печеночному метаболизма; 70-90% введенной дозы выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде в течение 24 часов после применения. Исследования in vitro показали, что пеметрексед активно выводится ОАТ3 (транспортер органических анионов).

Общий клиренс пеметрекседа составляет 91,8 мл / мин, а период полувыведения - 3,5 ч у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл / мин).

Разница в клиренсе у пациентов является умеренной и составляет 19,3%. Общий системный влияние пеметрекседа (AUC) и максимальная концентрация в плазме возрастают пропорционально повышению дозы. Фармакокинетика пеметрекседа постоянна в течение множественных циклов лечения.

Фармакокинетические свойства пеметрекседа не влияет одновременное применение цисплатина. Перорального добавки фолиевой кислоты и применение добавки витамина В12 не влияет на фармакокинетику пеметрекседа.

Злокачественная мезотелиома плевры.

Алимта в комбинации с цисплатином показана для лечения пациентов со злокачественной нерезектабельных плевральной мезотелиомы.

Немелкоклеточным раком легких.

Алимта в комбинации с цисплатином показана для лечения больных местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклитинний рак легких в первой линии химиотерапии.

Алимта качестве монотерапии показана для поддерживающего лечения больных местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклитинний рак легких, у которых не было прогрессирования заболевания после химиотерапии препаратами платины.

Алимта качестве монотерапии показана для лечения больных местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклитинний рак легких во второй линии химиотерапии.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Период кормления грудью.

Одновременное применение вакцины против желтой лихорадки.

Особые меры безопасности .

Как и при работе с другими потенциально ядовитыми противоопухолевыми агентами, следует уделять большое внимание мерам безопасности при приготовлении и применении раствора пеметрекседа для инфузий. Рекомендуется использовать перчатки. В случае, если раствор пеметрекседа попал на кожу, немедленно промойте кожу водой с мылом. Если раствор пеметрекседа попал на слизистую оболочку, промойте водой. Пеметрексед не вызывает пузырей. Не существует специфического антидота для устранения кровоизлияний в результате применения пеметрекседа. Было зарегистрировано несколько случаев кровоизлияний, вызванных пеметрекседом, которые не были отнесены исследователями к серьезным. Кровоизлияния нужно лечить согласно с локальными стандартами.

Як і під час роботи з іншими потенційно отруйними протипухлинними агентами, слід приділяти велику увагу заходам безпеки при приготуванні та застосуванні розчину пеметрекседу для інфузій. Рекомендується використовувати рукавички. У разі, якщо розчин пеметрекседу потрапив на шкіру, негайно промийте шкіру водою з милом. Якщо розчин пеметрекседу потрапив на слизову оболонку, промийте водою. Пеметрексед не викликає пухирів. Не існує специфічного антидоту для усунення крововиливів у результаті застосування пеметрекседу. Було зареєстровано декілька випадків крововиливів, спричинених пеметрекседом, які не були віднесені дослідниками до серйозних. Крововиливи потрібно лікувати згідно з локальними стандартами.

Пеметрексед может подавлять функцию костного мозга, которая проявляется в виде нейтропении, тромбоцитопении, анемии (или панцитопенией) миелосупрессия обычно является токсичностью, которая лимитирует дозу. Миелосупрессии у пациентов нужно контролировать во время лечения. Пеметрексед не следует применять пациентам к возвращению абсолютного числа нейтрофилов (ACN) до значения ≥ 1,5х109 / л, а число тромбоцитов до значения ≥ 100 х109 / л. Уменьшение дозы в последующих циклах базируется на таких показателях, полученных из предыдущего лечения: минимальное значение ACN, количество тромбоцитов и максимально сильные проявления негематологической токсичности.

Меньше общая токсичность и снижение гематологической и негематологической токсичности 3/4-й степени, такой как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией 3/4-й степени, наблюдались при предварительном применении фолиевая кислота и витамин В12. Поэтому пациенты, получающие терапию пеметрекседом, должны получать фолиевую кислоту и витамин В12 с профилактической целью для уменьшения токсичности, связанной с терапией.

Со стороны кожи наблюдались у пациентов, не получавших кортикостероиды. Предварительное лечение дексаметазоном (или эквивалентом) может уменьшать количество случаев и серьезность реакций.

Клинический опыт применения препарата пациентам с клиренсом креатинина ниже 45 мл / мин ограничен, поэтому таким пациентам не следует применять пеметрексед.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести рекомендуется избегать приема нестероидных противовоспалительных препаратов, таких как ибупрофен и ацетилсалициловая кислота (> 1,3 г / сутки) в течение 2 дней до применения пеметрекседа его применения и в течение 2 дней после этого.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, которым назначена терапия пеметрекседом, терапию нестероидными противовоспалительными препаратами с длительным периодом полувыведения нужно прекратить за 5 дней до лечения, в день его применения и в течение 2 дней после введения пеметрекседа.

Серьезные почечные расстройства, в том числе острая почечная недостаточность, наблюдались как при монотерапии пеметрекседом, так и при применении в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами. Большинство пациентов, у которых возникали такие расстройства, имели фактор риска возникновения почечных расстройств, в том числе обезвоживания, артериальную гипертензию или диабет. О случаях нефрогенного несахарного диабета и почечного тубулярного некроза также сообщалось в ходе постмаркетинговых исследований по применением пеметрекседа отдельно или вместе с другими химиотерапевтическими агентами. Большинство из этих явлений исчезают после отмены приема пеметрекседа. Следует регулярно следить за острым тубулярным некрозом, снижением функции почек и признаками и симптомами нефрогенного несахарного диабета (например гипернатриемия) у пациентов.

Влияние на пеметрексед полостных жидкостей, таких как плевральный выпот, асцит не установлен в полной мере. В ходе исследования 2-й фазы пеметрекседа с участием 31 пациента с редкими опухолями со стабильными уровнями жидкости в серозных полостях была обнаружена отсутствие разницы в нормализованной по дозе концентрации в плазме или клиренса пеметрекседа по сравнению с пациентами, у которых отсутствовала жидкость в серозных полостях. Таким образом, перед назначением пеметрекседа пациентам со значительным объемом жидкости в полостях следует рассмотреть вопрос о целесообразности дренирования.

Наблюдалось серьезное обезвоживание, связанное с желудочно-кишечным токсичностью пеметрекседа в комбинации с цисплатином. Поэтому пациенты должны получить адекватную противорвотное терапию и соответствующую гидратацию до и / или после лечения.

Серьезные кардиоваскулярные случаи, включая инфаркт миокарда, и цереброваскулярные нарушения нечасто наблюдали в ходе клинических исследований пеметрекседа, обычно при назначении комбинации пеметрекседа с другими цитотоксическими агентами. Большинство пациентов, у которых такие случаи были зарегистрированы, имели предыдущие кардиоваскулярные факторы риска.

Большинство онкобольных пациентов имеют иммунодепрессивное статус, поэтому совместное применение ослабленных вакцин Не рекомендуется.

Пеметрексед может вызвать генетические нарушения. Поло зрелым мужчинам не рекомендуется планировать отцовство во время лечения пеметрекседом и в течение 6 месяцев после терапии. Рекомендуется использовать средства контрацепции или воздержаться от половых контактов. Учитывая свойство пеметрекседа вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения.

Женщины, которые могут забеременеть, должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения пеметрекседом.

Сообщалось о случаях «радиационной памяти» у пациентов, получавших лечение в предыдущие недели или годы.

Лекарственное средство содержит примерно 54 мг натрия на флакон, нужно учитывать пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Контрацепция.

Женщины, которые могут забеременеть, должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения пеметрекседом. Пеметрексед может вызвать генетические нарушения.

Беременность.

Нет данных относительно применения пеметрекседа беременным, но, как и другие антиметаболиты, пеметрексед может вызвать серьезные врожденные дефекты при применении во время беременности. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности. Не следует применять пеметрексед в период беременности, кроме случаев крайней необходимости и после тщательной оценки пользы для беременной и риска для плода.

Кормления грудью.

Неизвестно, проникает пеметрексед в грудное молоко. Не исключено появления побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить кормление грудью в течение лечения пеметрекседом.

Никаких исследований о влиянии препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводилось. Однако сообщалось, что пеметрексед может вызывать усталость, поэтому пациентам следует быть внимательными во время управления автомобилем или другими механизмами.

Отсутствуют релевантные данные по применению Алимта в педиатрической практике для лечения злокачественной мезотелиомы плевры и немелкоклеточного рака легких.

Препарат следует применять под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт лечения противоопухолевыми препаратами.

Применение комбинации с цисплатином.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Алимта составляет 500 мг / м2 площади поверхности тела (ППТ) в виде инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендуемая доза цисплатина составляет 75 мг / м2 ППТ в виде инфузии в течение 2:00 примерно через 30 минут после завершения инфузии пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациент должен получать адекватную противорвотное терапию. Надлежащую гидратацию пациента следует проводить до и / или после введения цисплатина.

Применение в качестве монотерапии.

Для лечения немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) после предварительно проведенной химиотерапии рекомендуемая доза лекарственного средства Алимта составляет 500 мг / м2 ППТ в виде инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла.

Режим премедикации

С целью снижения частоты и тяжести реакций со стороны кожи следует применять кортикостероиды за день до назначения пеметрекседа, в день его назначения и в день после его введения. Доза ГКС должна быть эквивалентна 4 мг дексаметазона внутрь дважды в день.

Для уменьшения токсичности у пациентов, получающих лечение пеметрекседом, необходимо назначить препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту (350-1000 мкг), ежедневно. В течение семидневного периода перед введением первой дозы пеметрекседа следует принять не менее 5 суточных доз фолиевой кислоты, прием следует продолжать на протяжении всего курса терапии и в течение 21 дня после введения последней дозы пеметрекседа. Пациентам также следует применять витамин В12 внутримышечно 1 раз в день в течение недели перед введением первой дозы пеметрекседа и 1 раз через каждые 3 цикла после этого. Следующие инъекции витамина В12 можно проводить в день введения пеметрекседа.

Мониторинг.

У пациентов, получающих пеметрексед, перед каждым введением следует проверять показатели общего анализа крови, включая дифференцированные значения лейкоцитов (WCC) и тромбоцитов. Перед каждым проведением химиотерапии следует проводить биохимический анализ крови для оценки функции печени и почек. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) должна составлять ³ 1,5х109 / л, а тромбоцитов - ³ 100х109 / л перед проведением любого цикла химиотерапии.

КК должна быть ≥ 45 мл / мин.

Уровень общего билирубина должен не более чем в 1,5 раза превышать нормальный. Уровень щелочной фосфатазы (АР), АлАт и АсАт не должен превышать норму больше чем в 3 раза. Приемлемым считается превышение уровней ферментов АР, АлАт и АсАт до 5 раз выше нормы при условии наличия опухоли печени.

Модификация дозы .

Модификация дозы перед началом следующего цикла должна основываться минимальных значений гематологических показателей или на максимальной негематологических токсичности после предыдущего цикла терапии. Лечение можно приостановить с учетом достаточного времени для восстановления. После восстановления пациенты должны получать терапию в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1-3, соответствующие применению Алимта в качестве монотерапии или в комбинации с цисплатином.

Таблица 1

Модификация дозы Алимта (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина.

гематологическая токсичность

а Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака США, (СТС v2.0; NCI 1998) соответствуют определению кровотечения ³ CTC 2-й степени.

В случае возникновения у пациента признаков негематологической токсичности (за исключением нейротоксичности) ³ 3 степени введение Алимта следует прекратить до достижения более низких значений или таких значений, соответствующих исходным перед началом терапии у данного пациента. Продолжать терапию следует в соответствии с рекомендациями, изложенными в таблице 2.

Таблица 2

Модификация дозы Алимта (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина.

Негематологическая токсичность a, b

a Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака США (СТС v2.0; NCI 1998).

b Кроме нейротоксичности.

Рекомендуемая модификация дозы Алимта и цисплатина при нейротоксичности приведена в таблице 3. При нейротоксичности 3-го или 4-й степени терапию следует прекратить.

Таблица 3

Модификация дозы Алимта (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина.

нейротоксичность

a Критерии по версии общих критериев токсичности Национального Института Рака США (СТС v2.0; NCI 1998).

Терапию Алимта следует прекратить, если у пациента наблюдается любая гематологическая или негематологическая токсичность 3-го или 4-й степени после снижения 2 доз, или немедленно прекратить, если наблюдается нейротоксичность 3-го или 4-й степени.

Пациенты пожилого возраста. В ходе клинических исследований не было никаких свидетельств о том, что пациенты в возрасте от 65 лет имеют более высокий риск развития побочных эффектов, чем пациенты в возрасте до 65 лет. Отсутствует необходимость в снижении дозы у для всех пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью (при использовании стандартной формулы Кокрофта-Хольта или скорости клубочковой фильтрации (СКФ), определенной методом клиренса Tc99m-DPTA). Пеметрексед преимущественно выводится почками в неизмененном виде. В ходе клинических исследований не было необходимости корректировать дозы для пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл / мин, кроме рекомендованных для всех пациентов. Количество пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл / мин была недостаточной для рекомендаций относительно дозирования для этой группы пациентов. Таким образом, применение пеметрекседа пациентам, у которых клиренс креатинина <45 мл / мин, не рекомендуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Не установлена связь между уровнями АсАТ, АлАТ, общего билирубина и фармакокинетикой пеметрекседа. Однако влияние препарата у пациентов с нарушениями функции печени, такими как повышение уровня билирубина в> 1,5 раза от верхней границы нормы (ВМН) или аминотрансфераз в> 3 раза от верхней границы нормы (при отсутствии метастазов в печени), или в> 5 раз от верхней границы нормы (наличие метастаз в печени), по отдельности не изучали.

Метод применения.

Предостережение по приготовлению и применению лекарственного средства Алимта изложенные в разделе «Особые меры безопасности». Алимта следует вводить в виде инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендации по растворения и разбавления Алимта приведены ниже.

Рекомендации по применению

1. Следует использовать соответствующую асептическую технику во время растворения и дальнейшее разведение пеметрекседа для внутривенной инфузии.

2. Рассчитать дозу и необходимое количество флаконов Алимта. Каждый флакон содержит избыток пеметрекседа для обеспечения получения дозы, указанной на маркировке.

3. Растворить содержимое флакона 500 мг в 20 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций (без консервантов) для получения раствора, содержащего 25 мг / мл пеметрекседа. Осторожно встряхивать каждый флакон до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным, от бесцветного до желтого или желто-желтого цвета без посторонних включений. рН полученного раствора составляет 6,6-7,8. Необходимо дальнейшее РАЗБАВЛЕНИЕ.

4. Необходимый объем полученного раствора пеметрекседа дальше нужно развести до 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида (без консервантов) и вводить в виде инфузии в течение 10 минут.

5. Раствор пеметрекседа для инфузий, приготовленный, как описано выше, совместим с инфузионными пакетами и наборами для ввода инфузий из поливинилхлорида и полиолефина.

6. Препараты для введения следует проверять визуально для выявления твердых частиц и изменения цвета. При наличии посторонних частиц раствор нельзя применять.

7. Раствор пеметрекседа предназначен для индивидуального использования. Неиспользованный препарат или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Симптомы. Сообщалось о таких симптомах: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, мукозит, сенсорная полинейропатия и высыпания. Предполагаемые осложнения при передозировке включают угнетение функции костного мозга, проявляется как нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Кроме того, возможны инфекция как с лихорадкой, так и без нее, диарея и / или мукозит.

Лечение . Если есть подозрение на передозировку необходимо контролировать состояние пациента, проводить соответствующие анализы крови, в случае необходимости назначать симптоматическую терапию. Следует рассмотреть возможность применения кальция фолината / фолиевой кислоты.

Побочные реакции при применении пеметрекседа, как в монотерапии, так и при комбинированном применении, о которых чаще всего сообщалось: угнетение костного мозга, проявляющееся в виде анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении, а также желудочно-кишечное токсичность, что проявляется как анорексия, тошнота , рвота, диарея, запор, фарингит, мукозит и стоматит. Другие побочные реакции включают нефротоксичность, повышение уровня аминотрансфераз, алопеции, слабость, дегидратации, сыпь, инфекцию / сепсис, нейропатии. Редко сообщалось о синдроме Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Ниже приведена таблица, которая демонстрирует частоту и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались в> 5% из 168 пациентов с мезотелиомы, отобранных для терапии цисплатином с пеметрекседом, и 163 пациентов с мезотелиомы, рандомизированных для монотерапии цисплатином. В обоих терапевтических группах пациенты получали фолиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.

В каждой группе побочные реакции предоставлены в порядке убывания серьезности, с частотой: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до
<1/1000), очень редко (<1/10000) и с неизвестной частотой (невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 4

Ссылки на критерии Национального института рака США, CTC для каждой степени токсичности (версия 2.0), кроме критерия «снижение клиренса креатинина» **.

** Этот термин происходит из раздела СТС «Другие нарушения со стороны почек / мочевыводящих путей».

*** В соответствии с критериями Национального института рака США, CTC (версия 2.0; NCI 1998), алопеция и нарушение вкусовых ощущений должна указываться как степень 1 или 2.

В этой таблице 5% граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как быть связано с пеметрекседом и цисплатином.

Клинически значимая CTC-токсичность, которая наблюдалась в> 1% и £ 5% пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и пеметрекседом, включая почечную недостаточность, инфекции, лихорадку, фебрильной нейтропенией, повышение уровня АсАТ, АлАТ и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) , крапивницу и боль в груди.

Клинически значимая CTC-токсичность, которая наблюдалась в £ 1% пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и пеметрекседом, включая аритмию и двигательную нейропатии.

В таблице 5 указано частоту и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались в> 5% из 265 пациентов, рандомизированных для монотерапии пеметрекседом с применением фолиевой кислоты и витамина В12, а также 276 пациентов, рандомизированных для монотерапии доцетакселом. У всех пациентов был диагностирован местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких, и все они получали химиотерапию.

Таблица 5

Ссылки на критерии Национального института рака США, CTC по лабораторным значениям для каждой степени токсичности (версия 2.0).

** В соответствии с критериями Национального института рака США, CTC (версия 2.0; NCI 1998), алопеция должна указываться как токсичность 1-го или 2-й степени.

В этой таблице 5% граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом.

Клинически значимая CTC-токсичность, которая наблюдалась в ³1% и £ 5% (часто) пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом, включая инфекцию без нейтропении, фебрильной нейтропении, аллергические реакции / гиперчувствительность, повышение уровня креатинина, двигательную нейропатии, сенсорную нейропатии, мультиформную эритема и боль в животе.

Клинически значимая CTC-токсичность, которая наблюдалась в <1% (редко) пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом, включая наджелудочковые аритмии.

Клинически значимые лабораторные показатели общей токсичности 3-го и 4-й степени были подобные интегрированных результатов фазы 2 в ходе трех исследований монотерапии пеметрекседом (n = 164) и фазы 3 в ходе исследования, которое было описано выше, за исключением нейтропении (12 8% против 5,3% соответственно) и повышение уровня аланинаминотрансферазы (15,2% против 1,9% соответственно). Эти различия, вероятно, были результатом различий в популяциях пациентов, поскольку исследование фазы 2 включали пациентов, не получавших химиотерапии, и тех, которые получали массивную предшествующую терапию рака молочной железы с метастазами в печень и / или исходными отклонениями печеночных тестов.

В таблице 6 указано демонстрирует частоту и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались в> 5% из 839 пациентов с немелкоклеточным раком легких, отобранных для терапии пеметрекседом и цисплатином, а также 830 пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и гемцитабином. У всех пациентов был диагностирован местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких, и все они получали фолиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.

Таблица 6

* Р-значение ≤ 0,05 при сравнении комбинаций пеметрексед / цисплатин и гемцитабин / цисплатин, полученное с использованием точного теста Фишера.

** Согласно Национального института рака США, СТС (версия 2.0; NCI 1998) для каждой степени токсичности.

*** Согласно Национального института рака США, СТС (версия 2.0; NCI 1998), нарушение вкусовых ощущений и алопеция должны указываться как степень 1 или 2.

В этой таблице 5% граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в ³ 1% и £ 5% пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и пеметрекседом, включая повышение уровня АсАТ, повышение АлАТ, инфекцию, фебрильной нейтропенией, почечную недостаточность, лихорадку, дегидратацию, конъюнктивит и снижение клиренса креатинина.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в <1% пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и пеметрекседом, включая повышение уровня ГГТ, боль за грудиной, аритмию, двигательную нейропатии.

Клинически значимая токсичность по отношению пола была одинакова во всех популяциях пациентов, принимавших пеметрексед с цисплатином.

В таблице 7 указано частоту и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались в> 5% из 800 пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом, а также 402 пациентов, рандомизированных для терапии плацебо, в ходе поддерживающего исследования по применением исключительно пеметрекседа (исследование JMEN ) и для терапии пеметрекседом в ходе длительного поддерживающего исследования по применением исключительно пеметрекседа (исследование PARAMOUNT). У всех пациентов был диагностирован немелкоклеточным раком легких IIIB или IV степени, им предварительно применялась химиотерапия препаратами платины. Пациенты получали фолиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.

Таблица 7

АлАт-аланинаминотрансфераза; АсАт-аспартатаминотрансфераза; NCI-Национальный институт рака, США; СТСАЕ-общие критерии токсичности побочных явлений.

* Критерии частоты: очень часто - ³ 10%; часто -> 5% и <10%. В этой таблице 5% граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом.

** Ссылка на критерии Национального института рака США, CTC по лабораторным значениям для каждой степени токсичности (версия 3.0, NCI 2003). Указанная частота сообщения о явлениях соответствует требованиям СТСАЕ, версия 3.0.

*** Таблица интегрированных побочных реакций содержит объединенные данные исследований пидтримуючоии терапии пеметрекседом JMEN (N = 663) и PARAMOUNT (N = 539).

**** Обобщенный термин, включающий повышение уровня креатинина в крови / сыворотке, снижение уровня клубочковой фильтрации, почечную недостаточность, другие явления со стороны почек и мочеполовой системы.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в ³1% и £ 5% пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом, включая фебрильной нейтропенией, инфекцию, снижение количества тромбоцитов, диарею, запор, алопеции, высыпания / зуд, лихорадку (без нейтропении), заболевания глаз (включая конъюнктивит), повышенную слезотечение, головокружение и двигательную нейропатии.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в <1% пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом, включая аллергические реакции / гиперчувствительность, мультиформную эритема, наджелудочковой аритмии и легочную эмболию.

Безопасность применения оценивалась у пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом (N = 800). Частота возникновения побочных реакций оценивалась у пациентов, получивших ≤ 6 циклов поддерживающего лечения пеметрекседом (N = 519) по сравнению с пациентами, которые получили> 6 циклов лечения пеметрекседом (N = 281). Повышение частоты возникновения побочных реакций (всех степеней тяжести) наблюдалось с увеличением длительности применения. Значительное повышение частоты возникновения побочного явления, возможно связанного с применением лекарственного средства в виде нейтропении 3-го или 4-й степени наблюдалось с увеличением длительности применения пеметрекседа (≤ 6 циклов - 3,3%;> 6 циклов - 6,4 %; р = 0,046). Не наблюдалось статистически значимой разницы в частоте возникновения других отдельных побочных явлений 3-го,

О серьезных кардиоваскулярных и цереброваскулярных события, включая инфаркт миокарда, стенокардию, нарушения мозгового кровообращения и транзиторную ишемическую атаку, сообщалось нечасто в ходе клинических исследований пеметрекседа, обычно в случае комбинации с другими цитотоксическими агентами. Большинство пациентов, у которых были зарегистрированы такие случаи имели факторы кардиоваскулярного риска в анамнезе.

В ходе клинических исследований редко сообщалось о случаях потенциально серьезных гепатитов.

О случаях панцитопении нечасто сообщалось в ходе клинических исследований пеметрекседа.

В ходе клинических исследований редко сообщалось о случаях колитов (включая кишечные и ректальные кровотечения, иногда летальные, кишечные перфорации, кишечные некрозы и воспаление слепой кишки) у пациентов, которые лечились пеметрекседом.

В ходе клинических исследований редко сообщалось о случаях интерстициального пневмонита с респираторной недостаточностью, иногда летальной, у пациентов, лечившихся пеметрекседом.

О случаях отеков у пациентов, получавших лечение пеметрекседом сообщалось нечасто.

О случаях эзофагита / радиационного эзофагита сообщалось нечасто в ходе клинических исследований пеметрекседа.

О случаях сепсиса, иногда летальные сообщалось часто в ходе клинических исследований пеметрекседа.

В течение постмаркетинговых исследований пеметрекседа наблюдались нижеприведенные побочные реакции.

Часто сообщалось о случаях гиперпигментации.

Нечасто сообщалось о случаях острой почечной недостаточности как при монотерапии пеметрекседом, так и при комбинированной терапии с другими химиотерапевтическими агентами (см. Раздел «Особенности применения»). О случаях нефрогенного несахарного диабета и почечного тубулярного некроза сообщалось в постмаркетинговых исследованиях с неизвестной частотой.

Нечасто сообщалось о случаях радиационного пневмонита у пациентов, получавших радиационную терапию до, во время или после лечения пеметрекседом.

Редко сообщалось о случаях «радиационной памяти» у пациентов, ранее получавших радиационную терапию.

Нечасто сообщалось о случаях периферической ишемии, иногда приводило к некрозу конечности.

Редко сообщалось о буллезные состояния, в т. Ч. Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые в отдельных случаях были летальные.

Редко сообщалось о иммуноопосредованных гемолитической анемии у пациентов, получавших пеметрексед.

Редко сообщалось о случаях анафилактического шока.

Зафиксированы случаи инфекционных и неинфекционных заболеваний дермы, гиподермы и / или подкожной клетчатки, например острого бактериального дермо-гиподермиту, псевдоцелюлиту, дерматита. Частота возникновения неизвестна.

Сообщалось о развитии экссудативной эритемы преимущественно нижних конечностей. Частота неизвестна.

Пеметрексед выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем канальцевой секреции или реже клубочковой фильтрации. Одновременное применение нефротоксических препаратов (например аминогликозидов, петлевых диуретиков, препаратов платины, циклоспорина) может приводить к снижению клиренса пеметрекседа. Подобные комбинации следует применять с осторожностью. При необходимости клиренс креатинина следует тщательно контролировать.

Одновременное применение веществ, которые также выводятся путем канальцевой секреции (пробенецид, пенициллин), потенциально может приводить к снижению клиренса пеметрекседа. Следует с осторожностью комбинировать эти лекарственные средства с пеметрекседом. При необходимости клиренс креатинина следует тщательно контролировать.

У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл / мин) высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП, таких как ибупрофен> 1600 мг / сут) и ацетилсалициловой кислоты (≥ 1,3 г / сут) могут снижать выведение пеметрекседа и, таким образом, повышать частоту возникновения побочных реакций. Поэтому следует с осторожностью назначать высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов или ацетилсалициловой кислоты с пеметрекседом пациентам с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл / мин).

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 45-79 мл / мин) сопутствующего применения пеметрекседа с нестероидными противовоспалительными препаратами (например ибупрофеном) или ацетилсалициловой кислотой в высоких дозах следует избегать в течение 2 дней до применения пеметрекседа его применения и в течение 2 дней после этого.

При отсутствии данных относительно потенциального взаимодействия с нестероидными противовоспалительными препаратами, имеют длительный период полураспада, таких как пироксикам или рофекоксиб, одновременное применение этих препаратов пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести следует прекратить за 5 дней до применения пеметрекседа его применения и в течение 2 дней после этого. Если одновременное применение НПВП необходимо, следует тщательно контролировать состояние пациента по явлений токсичности, особенно миелосупрессии и желудочно-кишечного токсичности.

Пеметрексед подвергается незначительному метаболизму в печени. Результаты исследований in vitro с микросомах печени человека дают возможность предположить, что пеметрексед клинически значимо не ингибирует клиренс препаратов, которые метаболизируются с помощью CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 и CYP1A2.

Взаимодействия, присущие всем Цитотоксины.

-За повышенного риска тромбообразования онкобольным часто применяют антикоагулянтную терапию. Высокая индивидуальная вариабельность коагуляционного статуса течение болезни и вероятность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и препаратами противоопухолевой химиотерапии требуют повышения частоты контроля МНО (международное нормализованное отношение), если было принято решение о применении пероральных антикоагулянтов таким пациентам.

Совместное применение противопоказано: вакцина против желтой лихорадки - из-за риска развития летальной генерализованной вакцинной болезни.

Совместное применение не рекомендуется: живые ослабленные вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки, для которой совместное применение противопоказано) - из-за риска системного, возможно летального, заболевания. Риск повышается в том случае, если пациент уже имеет иммуносупрессию через имеющееся заболевание. В таком случае следует использовать инактивированную вакцину, если такая существует (полиомиелит).

3 года.

Приготовленный раствор. При соблюдении рекомендаций по приготовлению растворенный лиофилизат и раствор для инфузий препарата Алимта не содержат противомикробных консервантов.

Химическая и физическая стабильность растворенного лиофилизата и раствора для инфузий в течение 24 часов при условии хранения в холодильнике. С микробиологической точки зрения, приготовленный раствор для инфузий Алимта следует использовать немедленно. Если лекарственное средство не было использовано немедленно, пользователь несет ответственность за его надлежащее хранение при температуре 2-8 ° C не более 24 часов.

Хранить при температуре 15-25 ° C в недоступном для детей месте. Приготовленный раствор хранить при температуре 2-8 ° C не более 24 часов.

Несовместимость.

Пеметрексед несовместим с растворителями, содержащими кальций, например с раствором Рингера. Исследования относительно несовместимости пеметрекседа отсутствуют, поэтому его нельзя смешивать с любым другим препаратом.

Лиофилизат в стеклянном флаконе; по 1 флакону в картонной упаковке.

По рецепту.

Пеметрексед несумісний з розчинниками, що містять кальцій, наприклад з розчином Рінгера. Дослідження щодо несумісності пеметрекседу відсутні, тому його не можна змішувати з будь-яким іншим препаратом.Упаковка. Ліофілізат у скляному флаконі; по 1 флакону в картонній упаковці.