Анжелик таблетки инструкция по применению

действующие вещества: эстрадиол, дроспиренон;

1 таблетка содержит эстрадиола (в виде эстрадиола гемигидрата) 1,0 мг, дроспиренона 2,0 мг.

вспомогательные вещества: лактоза, крахмал кукурузный, крахмал кукурузный, повидон 25000, магния стеарат, полиэтиленгликоль 6000, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172).

Мюллерштрассе 178, 13353, Берлин, Германия.

Фармакологические.

Эстрадиол.

Анжелик содержит синтетический 17 β-эстрадиол, по своим химическим и биологическим свойствам идентичен эстрадиола товары в организме человека. Он компенсирует уменьшение продукции эстрогена у женщин в менопаузе и облегчает симптоматику постменопаузального периода. Эстрогены предупреждают потерю костной массы после менопаузы или овариэктомии.

Дроспиренон.

Дроспиренон является синтетическим прогестагеном.

Поскольку эстрогены провоцируют рост эндометрия, монотерапия эстрогенами повышает риск гиперплазии и рака эндометрия. Применение дополнительно прогестагена снижает, но не исключает полностью, вызванный эстрогенами, риск гиперплазии эндометрия у женщин с сохраненной маткой.

Дроспиренон оказывает антагонистической активностью в отношении альдостерона. Поэтому может наблюдаться увеличение выведение натрия и воды и снижение экскреции калия.

В доклинических исследованиях дроспиренон не показал эстрогенной, глюкокортикоидной или антиглюкокортикоидной активности.

Данные, полученные в ходе клинических исследований.

В течение нескольких первых недель лечения было достигнуто уменьшение менопаузных симптомов. Аменорея наблюдалась в 73% женщин в течение 10-12 месяцев лечения. Менструальноподобное кровотечение и / или кровянистые выделения встречались у 59% женщин в течение первых трех месяцев терапии и у 27% женщин в течение 10-12 месяцев лечения.

Дефицит эстрогенов в период менопаузы ассоциируется с повышенной скоростью костного ремоделирования и снижением костной массы. Влияние эстрогенов на минеральную плотность костной ткани является дозозависимым. Эффективная защита обеспечивается в течение периода лечения. После прекращения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) потеря костной массы происходит с той же скоростью, что и у женщин, не проходивших лечение.

Результаты исследования WHI и данные мета-анализа других исследований показывают, что применение ЗГТ преимущественно у здоровых женщин, самостоятельно или в комбинации с прогестагеном, позволяет снизить риск переломов шейки бедра, позвоночника и других переломов ассоциированных с остеопорозом. ЗГТ также может предупреждать развитие переломов у женщин с низкой плотностью костной ткани и / или имеющимся остеопорозом, однако данные, подтверждающие указанный факт, ограничены.

Через 2 года терапии препаратом Анжелик увеличения минеральной плотности костей бедра составило 3,96 +/- 3,15% (в среднем +/- стандартное отклонение) у больных остеопорозом и 2,78 +/- 1,89% (в среднем + / - стандартное отклонение) лиц, не страдающих остеопорозом. Количество женщин, у которых во время лечения отмечали сохранение или увеличение минеральной плотности костей бедра составляла 94,4% у больных остеопорозом и 96,4% у пациенток, не имеющих остеопороза.

Установлено также влияние препарата Анжелик на минеральную плотность костей поясничного отдела позвоночника. Увеличение плотности через 2 года терапии составило 5,61 +/- 3,34% (среднее значение +/- стандартное отклонение) у женщин с остеопорозом и 4,92 +/- 3,02% (среднее значение +/- стандартное отклонение) у женщин без остеопороза. Во время лечения отмечено сохранение или повышение минеральной плотности костей поясничного отдела позвоночника у 100% женщин, страдающих остеопорозом, и в 96,4% женщин без остеопороза.

Дроспиренон оказывает конкурирующую антагонистическое действие в альдостерона, благодаря чему может наблюдаться снижение артериального давления у женщин, больных артериальной гипертензией. При проведении двойного слепого плацебо-контролируемого исследования у женщин с артериальной гипертензией в постменопаузе, получавших Анжелик (n = 123) в течение 8 недель, наблюдалось существенное снижение показателей артериального систолического / диастолического давления (офисные показатели, полученные при измерении с помощью манжет, по сравнению с исходными показателями: -12 / -9 мм рт.ст., в том числе с учетом плацебо-эффекта:
-3 / -4 мм.рт.ст .; 24-часовое амбулаторное измерения артериального давления по сравнению с исходными показателями: -5 / -3 мм, в том числе с учетом плацебо-эффекта: -3 / -2 мм рт.ст.).

Анжелик не применяют для лечения артериальной гипертензии. Женщины, больные артериальной гипертензией, должны получать лечение согласно протоколам терапии артериальной гипертензии.

Фармакокинетика.

Абсорбция. После приема внутрь дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. Максимальная концентрация вещества в сыворотке крови достигается через 1:00 после однократного приема внутрь препарата Анжелик и составляет 21,9 нг / мл. При многократном применении - максимальная равновесная концентрация 35,9 нг / мл наблюдается ориентировочно через 10 дней. Биодоступность составляет 76-85% и не зависит от того, принимается препарат вместе с пищей или натощак.

Распределение. После приема внутрь концентрация дроспиренона в сыворотке крови снижается в течение двух фаз со средним конечным периодом полувыведения продолжительностью примерно 35-39 часов. Дроспиренон связывается с альбумином, но не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) и с глобулином, связывающим

ГКС (ГОК). В виде свободного стероида в сыворотке присутствуют только 3-5% общей концентрации дроспиренона. Средний кажущийся объем распределения дроспиренона составляет
3,7-4,2 л / кг.

Метаболизм. После приема дроспиренон в значительной мере метаболизируется. Основными метаболитами в плазме являются кислотная форма дроспиренона, получаемая вследствие раскрытия лактонового кольца, а также 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, который образуется путем восстановления с последующим сульфатирования. Эти два основных метаболита фармакологически неактивными. Дроспиренон также подлежит окислительном метаболизма, катализируемой цитохромом Р450 3А4.

Вывод. Полный клиренс дроспиренона из сыворотки крови составляет 1,2-1,5 мл / мин / кг с индивидуальными изменениями этого показателя на уровне около 25%. Лишь очень незначительное количество дроспиренона экскретируются в неизмененном виде. Метаболиты дроспиренона выводятся с калом и мочой в соотношении примерно 1,2: 1,4. Период полувыведения метаболитов и фекалиями - примерно 40 часов.

Равновесная концентрация и линейность. Равновесная концентрация достигается через 10 дней ежедневного приема препарата Анжелик. В результате соотношение между конечным периодом полувыведения и интервалом дозирования, концентрация дроспиренона в сыворотке крови кумулювала примерно в 2-3 раза. В равновесном состоянии средняя концентрация дроспиренона в сыворотке крови изменяется в диапазоне от 14 до 36 нг / мл после применения препарата Анжелик. Фармакокинетические свойства дроспиренона при применении препарата в дозах 1-4 мг пропорциональны дозе.

Абсорбция . После приема внутрь эстрадиол быстро и полностью абсорбируется. Во время абсорбции и первого пассажа через печень эстрадиол метаболизируется, что сокращает абсолютную биодоступность эстрогена после перорального применения до 5% полученной дозы. Максимальная концентрация, примерно 22 пг / мл, достигалась через
6-8 ч после однократного приема внутрь препарата Анжелик. На биодоступность эстрадиола прием пищи не влияет по сравнению с применением натощак.

Распределение. После перорального применения препарата Анжелик в течение 24-часового интервала между приемом доз препарата отмечают лишь постепенное изменение концентрации эстрадиола в сыворотке крови. За большого объема циркулирующих сульфатов и глюкуронидов эстрогена с одной стороны и энтеропеченочную рециркуляцию - с другой конечный период полувыведения эстрадиола составленным параметром, зависящим от всех указанных процессов и длится примерно 13-20 часов после перорального применения.

Эстрадиол специфично связывается с альбумином и специфически - с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). В виде свободного стероида циркулирует лишь 1-2% эстрадиола, 40-45% связано с ГСПГ. Объем распределения эстрадиола после однократного применения составляет около 1 л / кг.

Метаболизм. Эстрадиол быстро метаболизируется, при этом, кроме эстрона и эстрона сульфата образуется большое количество других метаболитов и конъюгатов. Как фармакологически активные метаболиты эстрадиола известны эстрон и эстриол. В значительных концентрациях в плазме определялся только эстрон. Содержание эстрона в сыворотке крови приблизительно в 6 раз превышает концентрацию эстрадиола. Концентрации конъюгатов эстрона в сыворотке примерно в 26 раз выше, чем соответствующие концентрации свободного эстрона.

Вывод. Метаболический клиренс составляет примерно 30 мл / мин / кг. Метаболиты эстрадиола выводятся с мочой и желчью с периодом полувыведения составляет примерно 1 день.

Равновесная концентрация. После ежедневного перорального применения препарата Анжелик равновесная концентрация эстрадиола достигается примерно через пять дней. Концентрация эстрадиола в сыворотке кумулирует приблизительно в 2 раза. При пероральном применении эстрадиол индуцирует образование ГСПС, что влияет на распределение в части сывороточных белков, в результате чего возникает увеличение ГСПС-связанной фракции и уменьшение связанной с альбумином и несвязанной фракции, что указывает на нелинейный характер фармакокинетики

эстрадиола после приема препарата Анжелик. При 24-часовой интервале дозирования равновесная концентрация эстрадиола в сыворотке крови изменяется в пределах 20-43 мг / мл после приема препарата Анжелик. Фармакокинетические свойства эстрадиола прямо пропорционально зависят от дозы при применении препарата в дозе 1 и 2 мг.

Особые категории больных.

Оценку фармакокинетических свойств однократного приема дозы 3 мг дроспиренона в комбинации с 1 мг эстрадиола проводили у 10 пациенток с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) и 10 здоровых женщин соответствующего возраста, веса и анамнеза о курении. Средние сывороточные показатели концентрация-время для дроспиренона оказались аналогичными в обеих группах женщин во время фаз абсорбции / распределения с одинаковыми значениями максимальной концентрации и tmax, что позволяет предположить, что поражение печени не влияет на скорость абсорбции. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, по сравнению со здоровым женщинами без поражения печени, средний конечный период полувыведения был почти в 1,8 раза более продолжительным, а воображаемый общий клиренс (CL / f) при пероральном применении снижался на около 50%.

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетические свойства дроспиренона (3 мг ежедневно в течение 14 дней) исследовался на пациентках с нормальной функцией почек и почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. При достижении равновесного состояния при терапии дроспиреноном в группе женщин с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина 50-80 мл / мин) и в группе женщин без нарушения функции почек (клиренс креатинина
> 80 мл / мин) наблюдались аналогичные концентрации дроспиренона в сыворотке крови. В группе женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл / мин) сывороточные концентрации дроспиренона были в среднем на 37% выше, чем в группе женщин с нормальной функцией почек. По результатам линейного регрессионного анализа показателей AUC дроспиренона (0-24 часа) по отношению к КК обнаружено роста на 3,5% с уменьшением на 10 мл / мин клиренса креатинина. Незначительное увеличение не является имеющим клиническую значимость.

Доклинические данные по безопасности.

Исследования на животных с применением эстрадиола и дроспиренона показали ожидаемый эстрогенный и гестагенный эффекты. Данные доклинических исследований, которые бы дополняли информацию, уже указана в других пунктах данной инструкции по медицинскому применению препарата Анжелик, отсутствуют.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) при симптомах дефицита эстрогенов у женщин постменопаузального периода более 1 года после наступления менопаузы.

Предупреждение остеопороза у женщин постменопаузального периода, входящих в группу повышенного риска развития переломов костей и имеют непереносимость других лекарственных средств, применяемых для профилактики остеопороза, или которым противопоказаны такие средства (см. Раздел «Особенности применения»).

Опыт применения препарата у женщин в возрасте от 65 лет ограничен.

• Генитальные кровотечения неясной этиологии.
• Рак молочной железы, подозрение на него, или наличие указанной патологии в анамнезе.
• Эстроген-зависимые злокачественные опухоли или подозрение на них (например, рак эндометрия).
• Нелеченная гиперплазия эндометрия.
• Венозная тромбоэмболия или наличие указанной патологии в анамнезе (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии).
• Артериальная тромбоэмболия в острой стадии или перенесена недавно (например, стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт).
• Высокий риск венозного или артериального тромбоза.
• Острое заболевание печени или болезни печени в анамнезе пока показатели функции печени не нормализуются.
• Тяжелое заболевание печени.
• Имеющиеся на данный момент или в анамнезе опухоли печени (доброкачественные или злокачественные).
• Склонность к развитию тромбозов (например, дефицит протеина С, дефицит протеина S или антитромбина см. Раздел «Особенности применения»).
• Нарушение функции почек или острая почечная недостаточность.
• Недостаточность надпочечников.
• Известны анафилактические реакции, отек Квинке, повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Порфирия.
• Тяжелая гипертриглицеридемия.

При лечении расстройств, связанных с периодом постменопаузы, применение ЗГТ следует начинать только при наличии симптомов, ухудшающих качество жизни. Во всех случаях необходимо как минимум 1 раз в год проводить тщательный анализ соотношения польза / риск и продолжать ЗГТ только, если польза превышает риски.

Данные о рисках, связанных с ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы, ограничены. Однако, из-за низкого уровня абсолютного риска у женщин молодого возраста соотношение польза / риск у таких женщин может быть более благоприятным, чем в старых женщин.

Медицинское обследование / последующее наблюдение.

Перед началом или возобновлением ЗГТ следует подробно изучить личный и семейный анамнез пациентки, провести физикальное обследование (включая обследование органов таза и молочных желез), принимая во внимание противопоказания (раздел «Противопоказания») и предостережения (раздел «Побочные реакции»), и периодически повторять подобные обследования. Частота и характер обследований должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей каждой пациентки. Женщин необходимо сообщить о том, в отношении которых изменений в молочных железах они должны информировать своего врача или медицинскую сестру. Обследование, включая соответствующие методы визуализации, например, маммографию, следует проводить в соответствии с существующей практикой скрининга, адаптированной к индивидуальным клинических потребностей.

Заболевания, требующие надзора.

Если любое из следующих заболеваний имеется на данный момент, имело место в анамнезе и / или наблюдалось его ухудшение во время беременности или предыдущей гормональной терапии должен находиться под тщательным наблюдением. Необходимо учитывать, что такие заболевания могут рецидивировать или их течение может ухудшаться во время терапии препаратом Анжелик. В частности имеются в виду:

• леймиома (миома матки) или эндометриоз;
• наличие факторов риска развития тромбоэмболических осложнений (см. далее);
• наличие факторов риска развития эстроген-зависимых опухолей, например 1-й степени наследственной предрасположенности к раку молочных желез
• артериальная гипертензия;
• заболевания печени (например, гепатоаденома)
• сахарный диабет с сосудистыми поражениями или без них;
• желчекаменная болезнь;
• мигрень или (сильная) головная боль
• системная красная волчанка (СКВ)
• гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. ниже);
• эпилепсия
• астма;
• отосклероз.

Причины немедленного прекращения терапии

Применение ЗГТ следует немедленно прекратить в случае выявления любого из противопоказаний, а также при наличии указанных ниже состояний и заболеваний:

• желтухи или нарушение функции печени;
• при существенном повышении артериального давления
• первом появлении мигренеподобной головной боли
• в случае беременности;
• холестатический зуд, возникший впервые или во время беременности, или после использования половых стероидов;
• симптомы или подозрение тромбоза.

Заболевания желчного пузыря.

Эстрогены увеличивают литогенность желчи. Некоторые женщины склонны к развитию заболеваний желчного пузыря при терапии эстрогенами.

Гиперплазия эндометрия и карцинома.

У женщин с неудаленной маткой продолжалась монотерапия эстрогенами увеличивает риск развития гиперплазии или карциномы эндометрия. Отмечено увеличение риска развития рака эндометрия среди пациенток, принимавших эстрогены в виде монотерапии в зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогенов, в 2-12 раз превышает такой риск у женщин, не получавших эстрогены (см. Раздел «Побочные реакции»). После прекращения лечения повышенный риск может сохраняться в течение не менее 10 лет.

Включение прогестагенов в схему лечения циклически в течение по крайней мере 12 дней в месяц (28-дневный цикл) или постоянная комбинированная терапия эстрогенами-прогестагеномы позволяет предупредить повышение рисков, связанных с применением гормонозаместительной монотерапии эстрогенами у женщин с неудаленной матки.

Менструальноподобное кровотечение и кровянистые выделения могут наблюдаться в течение первых месяцев лечения. Если такие явления возникают через некоторое время после начала лечения или продолжаются после прекращения терапии, необходимо выявить их причины, для чего с целью исключения злокачественных новообразований эндометрия может быть проведена эндометрия биопсия.

Рак молочной железы.

Обобщенные данные свидетельствуют о повышенном риске развития рака молочных желез у женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестагенов и, вероятно, только эстрогенов ЗГТ, зависит от продолжительности ЗГТ.

Результаты рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования «Инициативы ради здоровья женщин» (Women's Health Initiative study - WHI) и эпидемиологических исследований оказались единодушны относительно подтверждения рост риска возникновения рака молочных желез у женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестагенов ЗГТ. Данный факт становится очевидным через 3 года терапии (см. Раздел «Побочные реакции»), но возвращается к исходному уровню в течение следующих (не более 5) лет после прекращения лечения.

ЗГТ, особенно комбинированная эстроген-прогестагенов терапия, повышает плотность снимков при маммографических исследованиях, что может негативно повлиять на радиологическую диагностику рака молочной железы.

Венозная тромбоэмболия

ЗГТ, связанная с повышением риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) в 1,3-3 раза, то есть тромбоза глубоких вен или эмболии легочных сосудов. Вероятность возникновения упомянутых явлений является большей течение первого года проведения ЗГТ, чем в последующие годы (см. Раздел «Побочные реакции»).

Общепризнанными факторами риска ВТЭ является применение эстрогенов, пожилой возраст, большие хирургические вмешательства, ожирение пациентки или наличие данной патологии в семейном анамнезе (ИМТ> 30 кг / м2), беременность / послеродовой период, СКВ и рак. Единой точки зрения относительно роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ на данный момент нет.

Пациентки с известной склонностью к развитию тромбозов имеют повышенный риск ВТЭ и ЗГТ может дополнительно увеличивать этот риск. Поэтому ЗГТ противопоказана этой группе пациенток (см. Раздел «Противопоказания»).

Как и во всех послеоперационных пациентов, необходимо принять профилактические меры для предотвращения ВТЭ после хирургического вмешательства. Если после плановой операции необходима длительная иммобилизация, рекомендуется временно прекратить ЗГТ за 4-6 недель до вмешательства. Лечение можно начинать заново только после полного восстановления двигательной активности женщины.

Женщинам без личного анамнеза ВТЭ, но при наличии в анамнезе у родственников первой степени эпизодов тромбоза в молодом возрасте, можно предложить проведение скрининга, однако тщательно обсудив ограниченность данных, которые будут получены (при скрининга может быть обнаружена только часть тромбофилических расстройств). В случае выявления определенного варианта склонности к развитию тромбозов, также наблюдается у других членов семьи, или если такое расстройство является тяжелым (например, дефицит антитромбина, протеина S, протеина С или несколько расстройств), проведение ЗГТ противопоказано.

У женщин, которые уже получают постоянную антикоагулянтную терапию, следует тщательно взвесить соотношение польза / риск от применения ЗГТ.

Если венозная тромбоэмболия развивается после начала терапии, препарат нужно отменить. Пациентки должны быть предупреждены о необходимости немедленно обратиться к врачу при появлении потенциальных симптомов тромбоэмболии (например, мучительной отечности ноги, внезапной боли в грудной клетке, одышка).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС).

Полученные в ходе рандомизированных контролируемых исследований данные свидетельствуют об отсутствии протективного эффекта по развитию инфаркта миокарда у женщин с имеющейся ИБС или без нее, получавших комбинированную эстроген-прогестагенов ЗГТ или монотерапию эстрогенами. Относительный риск возникновения ИБС на фоне применения комбинированной эстроген-прогестагенов ЗГТ является несколько повышенным. Поскольку базовый абсолютный риск ИБС в значительной степени зависит от возраста, количество дополнительных случаев ИБС, обусловленных применением эстрогенов и прогестагенов, очень небольшая у здоровых женщин, возраст которых приближается к менопаузе, но будет расти в более старшем возрасте.

Ишемический инсульт.

Комбинированную эстроген-прогестагенов терапию и монотерапии эстрогенами связывают с увеличением до 1,5 раза риска развития ишемического инсульта. Относительный риск не меняется с возрастом или с тем, прошедшее после наступления менопаузы. Однако, поскольку исходный риск возникновения инсульта существенно зависит от возраста, общий риск развития инсульта у женщин, применяющих ЗГТ с возрастом будет расти (см. Раздел «Побочные реакции»).

Рак яичников.

Рак яичников встречается гораздо реже, чем рак молочных желез.

Эпидемиологические данные крупномасштабного мета-анализа предполагают несколько / незначительно повышенный риск развития рака яичников у женщин, применяющих монопрепараты с эстрогеном или комбинированные препараты с эстрогеном и прогестагена при ЗГТ, который становится более выраженным в течение 5 лет применения и снижается в течение некоторого времени после прекращения применения.

Результаты некоторых исследований, включая исследования WHI, указывают, что применение комбинированной ЗГТ может быть связан с аналогичным или чуть ниже риском (см. Раздел «Побочные реакции»).

П ухлины печени.

В редких случаях после применения гормональных препаратов (например, для ЗГТ), наблюдались доброкачественные (реже злокачественные) опухоли печени. Иногда эти опухоли приводили к развитию внутрибрюшных кровотечений, угрожающих жизни.

Другие состояния.

Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, поэтому пациенты с нарушением функции сердца или почек нуждаются в тщательном наблюдении.

Женщины с умеренно повышенным уровнем триглицеридов требуют особого наблюдения. В подобных случаях применение ЗГТ может стать причиной дальнейшего роста уровня триглицеридов, что чревато риском развития панкреатита.

Эстрогены увеличивают уровень тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), что приводит к повышению общего уровня циркулирующих гормонов щитовидной железы. Данный показатель определяется по уровню йода, связанного с белком, уровнем Т4 (измеряется путем анализа с использованием колонок или радиоиммунного анализа) Т3 (измеряется с помощью радиоиммунного анализа). Интересы Т3 уменьшается, что указывает на повышенный уровень ТСГ. Концентрации свободных Т3 и Т4 не изменяются. Уровни других связывающих белков в сыворотке - ГКС-связывающего глобулина и глобулина, связывающего половые гормоны, - могут расти, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых гормонов, соответственно. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются.

Применение ЗГТ не улучшает когнитивные функции. Существуют ограниченные данные, что применение длительной комбинированной ЗГТ или монотерапии эстрогенами увеличивает риск развития деменции, если лечение начато у женщин в возрасте от 65 лет.

Прогестероновый компонент препарата Анжелик является антагонистом альдостерона, проявляет незначительный Калийсберегающие влияние. В большинстве случаев повышение уровня калия в сыворотке крови маловероятно. Однако в клиническом исследовании у некоторых пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести при одновременном применении калийсберегающих препаратов (например, ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или НПВП) наблюдалось незначительное увеличение уровня калия в сыворотке крови во время приема дроспиренона. Поэтому в течение первого месяца лечения, особенно при сопутствующей терапии калийсберегающими лекарственными средствами, рекомендуется проверять сывороточные концентрации калия у больных с почечной недостаточностью, у которых до начала лечения показатели калия в сыворотке крови находились на верхней границе нормы (см.

У женщин с повышенным артериальным давлением во время лечения Анжелик может отмечаться снижение артериального давления, обусловленное антагонистической активностью дроспиренона отношению к альдостерона (см. Раздел «Фармакологические»). Анжелик не применяют для лечения артериальной гипертензии. Женщины, страдающие артериальной гипертензией, должны получать лечение согласно соответствующим протоколом терапии.

В некоторых случаях может наблюдаться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. При прохождении курса ЗГТ женщинам, склонным к возникновению хлоазмы, следует избегать пребывания на солнце или ультрафиолетового облучения.

Каждая таблетка Анжелик содержит 46 мг лактозы. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы, находящиеся на безлактозной диете, должны принимать во внимание указанное количество лактозы.

Нетяжелые нарушения функции печени, включая гипербилирубинемию (например, синдром Дубина-Джонсона, Ротора), требуют тщательного контроля; также необходимо периодический мониторинг показателей функции печени. В случае патологических изменений показателей функции печени, применение ЗГТ необходимо прекратить.

Пациенты с пролактиномой требуют тщательное медицинское наблюдение (включая периодическое определение уровня пролактина).

У женщин с наследственным ангионевротический отек экзогенные эстрогены могут провоцировать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

Назначение эстрогенов может привести к тяжелой гиперкальциемии у женщин с раком молочной железы и костными метастазами. При развитии гиперкальциемии применение препарата необходимо прекратить и принять необходимые меры для снижения уровня кальция крови.

Терапия эстрогенами должна применяться с осторожностью у женщин с гипопаратиреоидизмом, поскольку у них может развиться эстроген-индуцированной гипокальциемия.

Сообщалось о случаях тромбоза сосудов сетчатки у женщин, получавших эстрогены. В случае внезапной частичной или полной потери зрения, внезапного развития проптоз, диплопии или мигрени, необходимо прекратить прием препарата. При возникновении отека диска зрительного нерва или повреждений сосудов сетчатки, необходимо прекратить прием эстрогенов.

Как антагонист альдостерона, дроспиренон может увеличивать вероятность гипонатриемии у пациентов высокого группы риска.

Сывороточные концентрации ФСГ и эстрадиола ни были показательными в ведении пациентов с вазомоторными симптомами средней и тяжелой степени.

беременность

Анжелик противопоказан беременным женщинам. Если беременность наступила во время применения препарата Анжелик, следует немедленно прекратить прием препарата. Клинические данные о влиянии дроспиренона на беременность отсутствуют. Результаты исследований, проведенных на животных, свидетельствуют о неблагоприятном воздействии препарата в период беременности и лактации (репродуктивной токсичности (см. Раздел «Фармакологические свойства»)). Потенциальный риск для человека неизвестен. Имеющиеся в настоящее время результаты исследований не указывают на тератогенное или эмбриотоксическое действие комбинаций эстрогенов / прогестагена при их случайном применении во время беременности.

кормление грудью

Анжелик противопоказан кормящим грудью.

Препарат Анжелик не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Препарат Анжелик не показной для применения детям и подросткам.

Если ЗГТ был назначен впервые или имеет место переход на Анжелик с комбинированного препарата для непрерывного ЗГТ, то прием таблеток Анжелик можно начать в любое время. Если имеет место переход на Анжелик с циклического комбинированного препарата для ЗГТ, следует завершить текущий цикл терапии перед началом применения препарата Анжелик.

Дозировка .

По 1 таблетке в сутки. Каждая упаковка рассчитана на 28-дневный курс лечения.

Способ применения.

Таблетку принимать не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости. Лечение проводят непрерывно, то есть прием таблеток из следующей упаковки начинают сразу после окончания предыдущей упаковки, без каких-либо интервалов. Таблетки желательно применять в одно и то же время. Если есть опоздание в приеме очередной таблетки, следует принять ее как можно быстрее. Если очередная таблетка не была принята в течение более 24 часов не нужно принимать дополнительную таблетку. Если было пропущено несколько таблеток подряд, может начаться кровотечение.

Для лечения постменопаузальных симптомов применяется наименьшая эффективная доза.

Для начала и продолжения терапии постменопаузальных симптомов используется наименьшая эффективная доза в течение короткого срока (см. Также раздел «Особенности применения»).

Дополнительная информация по особых категорий пациентов

Пациенты пожилого возраста.

Нет данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы у пациентов пожилого возраста. При применении у женщин в возрасте 65 лет или старше см. «Особенности применения».

Пациенты с печеночной недостаточностью.

У женщин с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести дроспиренон хорошо переносится (см. Раздел «Фармакокинетика»). Применение препарата Анжелик противопоказано женщинам с печеночной недостаточностью тяжелой степени (см. Раздел «Противопоказания»).

Пациенты с почечной недостаточностью.

У женщин с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести наблюдается несколько увеличена экспозиция дроспиренона, однако считается, что этот эффект не имеет клинического значения (см. Раздел «Фармакокинетика»). Применение препарата Анжелик противопоказано женщинам с почечной недостаточностью тяжелой степени (см. Раздел «Противопоказания»).

В клинических исследованиях, проводившихся с участием добровольцев мужского пола, хорошо переносились дозы до 100 мг дроспиренона. Исходя из общего опыта применения комбинированных пероральных контрацептивов, установлено, что передозировка может вызвать тошноту, рвоту и вагинальные кровотечения у девушек и некоторых женщин. Специфического антидота не существует, лечение должно быть симптоматическим.

Частота побочных реакций, о которых сообщалось в ходе клинических исследований с применением препарата Анжелик, суммированная в таблице в соответствии с классификацией Класс Систем Органов MedDRA (MedDRA SOC). Информация о побочных реакциях собрана в ходе 7 клинических исследований фазы ИИИ (N = 2424 женщин) и считается имеет по крайней мере потенциальный причинная связь с применением препарата Анжелик (эстрадиол 1 мг / дроспиренон дозы 0,5, 1, 2 или 3 мг).

Побочные реакции, о которых чаще всего сообщалось при применении препарата Анжелик, были боли в молочных железах (> 10%) и в течение первых месяцев терапии - кровотечения и кровянистые выделения (> 10%), что обычно исчезали по мере продолжения лечения (см. Раздел «Фармакологические свойства »). Частота кровотечений снижается по мере увеличения продолжительности терапии.

Для описания отдельной побочной реакции, ее синонимов или сопутствующих состояний применяют наиболее приемлемый срок MedDRA

Дополнительная информация по отдельным группам пациенток.

Следующие побочные реакции рассматриваются как наименее вероятно связанные с применением препарата Анжелик, были отмечены в ходе 2 клинических исследований у женщин, страдающих артериальной гипертензией.

Расстройства питания и обмена веществ.

Гиперкалиемия.

Сердечные расстройства.

Сердечная недостаточность, трепетание предсердий, удлинение интервала QT, кардиомегалия.

Лабораторные исследования.

Повышение уровня альдостерона в крови.

На фоне проведения ЗГТ отмечались также следующие побочные реакции: узелковая эритема мультиформная эритема хлоазма; геморрагический дерматит.

Риск развития рака молочных желез.

У женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестагенов терапию продолжительностью более
5 лет, сообщалось о повышении до 2 раз риска возникновения рака молочных желез.

Увеличение риска среди пациенток, которым проводят монотерапию эстрогенами, значительно ниже, чем у больных, получающих эстроген-прогестаген комбинации. Степень риска зависит от длительности применения (см. Раздел «Особенности применения»). Ниже приведены результаты крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (исследование WHI) и крупнейшего эпидемиологического исследования (MWS).

Исследование «Миллион женщин» (Million Women Study) - оценка дополнительного риска развития рака молочных желез через 5 лет применения.

a Исходя из базовых показателей заболеваемости в развитых странах.

b Общий коэффициент риска. Коэффициент риска является неустойчивым показателем и увеличиваться по мере продления срока применения.

Примечание: Поскольку базовые показатели заболеваемости раком молочных желез отличаются в каждой стране ЕС, соответственно количество дополнительных случаев заболеваемости раком молочных желез отличается в каждой стране ЕС пропорционально.

Исследование WHI (США) - дополнительный риск развития рака молочных желез через 5 лет применения

a Исследование WHI с участием женщин с гистерэктомией в анамнезе, в котором не было отмечено увеличения риска возникновения рака молочных желез.

b При сужении диапазона анализа женщин, не получавших ЗГТ к участию в исследовании, не было выявлено очевидного увеличения риска в течение первых 5 лет лечения; через 5 лет риск был несколько выше, чем у женщин, не получавших указанную терапию.

Риск рака эндометрия.

Женщины в постменопаузе с сохраненной маткой.

Риск рака эндометрия составляет около 5 случаев на каждые 1000 женщин с сохраненной маткой, которые не принимают ЗГТ. Женщинам с сохраненной маткой не рекомендуется применение ЗГТ только эстрогенами за увеличения риска развития рака эндометрия (см. Раздел «Особенности применения»). В ходе эпидемиологических исследований показано, что в зависимости от продолжительности монотерапии и доз эстрогенов, показатели риска развития рака эндометрия изменялись от 5 до 55 дополнительных случаев, выявленных на 1000 женщин в возрасте от 50 до 65 лет.

Применение прогестагенов в течение по крайней мере 12 дней в цикл дополнительно к эстрогенам может предотвратить такое повышение риска. В ходе исследования «Миллион женщин» применения в течение 5 лет комбинированной (последовательной или постоянной) ЗГТ не привел к повышению риска рака эндометрия (относительный риск 1,0 (0,8-1,2)).

Рак яичников.

Длительное применение монотерапии эстрогенами и комбинированной ЗГТ эстрогенами и прогестагена ассоциируется с незначительным увеличением риска возникновения рака яичников (см. Раздел «Особенности применения»).

Мета-анализ 52 эпидемиологических исследований указывает на повышенный риск развития рака яичников у женщин, применяющих ЗГТ по сравнению с женщинами, которые никогда не применяли ЗГТ (ВР 1.43, 95% ДИ 1,31-1,56). У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, применяющих ЗГТ в течение 5 лет, эти результаты наблюдаются с частотой один дополнительный случай на 2000 У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, не применяют ЗГТ около 2 женщин на 2000 будут иметь диагноз рак яичников в течение периода 5 лет.

Риск венозной тромбоэмболии.

ЗГТ ассоциируется с увеличением в 1,3-3 раза относительного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен или легочной тромбоэмболии. Вероятность возникновения таких явлений выше в течение первого года применения ЗГТ (см. Раздел «Особенности применения»). Ниже представлены результаты исследований WHI.

Исследование WHI - дополнительный риск ВТЭ за 5 лет применения ЗГТ

Риск ишемической болезни сердца.

У женщин в возрасте от 60 лет, применяют комбинированную ЗГТ эстрогенами и прогестагена, наблюдается незначительное повышение риска развития ишемической болезни сердца (см. Раздел «Особенности применения»).

Риск ишемического инсульта.

Применение только эстрогена и эстроген-прогестагенов терапии ассоциируется с повышением относительного риска ишемического инсульта в 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта не растет на фоне применения ЗГТ.

Относительный риск не зависит от возраста или длительности применения, но поскольку базовый риск существенно зависимым от возраста, общий риск инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, будет расти с возрастом (см. Раздел «Особенности применения»).

Объединенные данные исследований WHI - дополнительный риск развития ишемического инсульта за 5 лет применения ЗГТ.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось в связи с применением терапии эстрогенами / прогестагенами:

• заболевания желчного пузыря;
• нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки (хлоазма, мультиформная эритема, узловатая эритема, сосудистая пурпура);
• возможно, деменция в возрасте 65 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Также могут наблюдаться следующие побочные реакции: дискомфорт в молочных железах, опухоли печени нарушение функции печени гипертриглицеридемия; изменения толерантности к глюкозе; рецидив эндометриоза; пролактинома; желтуха и / или зуд, связанный с холестазом; эпилепсия, астма, порфирия, системная красная волчанка, отосклероз; хорея; отек Квинке, периферические отеки, реакции гиперчувствительности, включая сыпь и крапивницу.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции

Сообщение о подозреваемых побочные реакции в период постмаркетингового наблюдения очень важны. Это дает возможность осуществлять контроль соотношения польза / риск для лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочные реакции.

Примечание: следует ознакомиться с информацией о лекарственного средства, применяемого одновременно, для выявления потенциальных взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на препарат Анжелик.

Вещества, увеличивающие клиренс половых гормонов (уменьшают эффективность путем индукции ферментов):

Метаболизм эстрогенов и прогестагенов может быть усилен одновременным применением веществ, индуцируют ферменты, особенно ферменты цитохрома Р450, такие как антиконвульсанты (например фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и противоинфекционные средства (например рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз) также, возможно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и лекарственные средства, содержащие экстракт зверобоя (Hypericum Perforatum).

Клинически увеличение метаболизма эстрогенов и прогестагенов может привести к снижению эффективности и изменения профиля маточных кровотечений.

Индукция ферментов может быть обнаружена через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов целом наблюдается через несколько недель. После отмены лечения индукция ферментов может длиться около 4 недель.

Вещества с переменным воздействием на клиренс половых гормонов :

При одновременном применении с ЗГТ, большинство ВИЧ-ингибиторов протеаз и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами ВГС, может привести к увеличению или уменьшению концентраций эстрогенов, или прогестинов, или обоих веществ в плазме крови. Эти изменения могут иметь клиническое значение в некоторых случаях.

Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий и любых других рекомендаций, следует ознакомиться с информацией по медицинскому применению лекарственного средства для лечения ВИЧ / ВГС, что принимается одновременно.

Вещества, уменьшающие клиренс половых гормонов (ингибиторы ферментов):

Мощные или умеренные ингибиторы CYP3 A4, такие как противогрибковые препараты группы азолов (например флуконазол итраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапамил, макролиды (например кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут приводить к увеличению плазменных концентраций эстрогенов, или прогестинов, или обоих веществ. В ходе исследования многократных доз комбинации дроспиренон (3 мг / день) / эстрадиол (1,5 г / сут) одновременное применение мощных ингибиторов CYP3 A4 кетоконазола в течение 10 дней привело к увеличению AUC (0-24годины) дроспиренона в 2,30 раза (90 % CI: 2,08, 2,54). Никаких изменений не наблюдалось для эстрадиола, также AUC (0-24годины) его менее сильного метаболита эстрона увеличилось в 1,39 раза (90% CI: 1,27, 1,52).

Влияние Анжелик на другие лекарственные средства

In vitro дроспиренон способен слабо или умеренно подавлять ферменты цитохрома Р450 CYP1А1, CYP2С9, 2С19 и CYP3A4.

На основании результатов исследования взаимодействия in vivo , проведенного с участием здоровых добровольцев-женщин, получавших дроспиренон в установленных дозах по 3 мг в сутки с применением омепразола, симвастатина или мидазолама как субстратов-маркеров, установлено, что клинически значимое взаимодействие дроспиренона с другими лекарственными средствами, метаболизм которых цитохром-Р450-зависимым, выглядит маловероятной.

Маловероятно, что комбинированное применение препарата Анжелик и НПВП (нестероидных противовоспалительных препаратов) или ингибиторов АПФ / антагонистов рецепторов ангиотензина II, увеличивает концентрацию калия в сыворотке крови. Однако, одновременное применение этих трех типов препаратов может вызвать небольшое увеличение концентрации калия в сыворотке крови, более выраженное у женщин, больных диабетом. У женщин с артериальной гипертензией во время терапии препаратом Анжелик может наблюдаться дополнительное снижение артериального давления (см. Раздел «Особенности применения»).

Злоупотребление алкоголем в течение ЗГТ может привести к росту уровня циркулирующего эстрогена в крови.

Другие виды взаимодействия

Лабораторные исследования.

Применение половых гормонов может влиять на результаты определенных лабораторных исследований, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников, почек, уровень белков (транспортеров), например, половой гормон, связывающий глобулины, липиды / фракции липопротеинов, показатели коагуляции и фибринолиза . Как правило, изменения остаются в пределах нормативных значений. Дроспиренон вызывает повышение активности ренина плазмы крови и альдостерона плазмы крови, вызванное его умеренной антиминералокортикоидной активностью.

5 лет.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте.

По 28 таблеток, покрытых оболочкой, в блистере с календарной шкале в бумажном мешочке, в картонной пачке.

По рецепту.