Бортезомиб Сандоз инструкция по применению

Онко Терапиз Лтд. для "Сандоз Фармасьютикалз д.д.", Индия/Словения

Антинеопластические средства. Алкалоиды барвинка и их аналоги.

Фармакодинаміка. Бортезоміб є інгібітором протеасом, що пригнічує хімотрипсиноподібну дію протеасоми 26S у клітинах ссавців. Протеасома 26S є великим протеїновим комплексом, який бере участь у розщепленні основних білків. Цей шлях відіграє основну роль у регулюванні обігу специфічних білків, тим самим підтримуючи гомеостаз всередині клітини. Інгібування протеасоми 26S спричиняє гальмування протеолізу і викликає каскад множинних реакцій всередині клітини, які призводять до апоптозу ракових клітин. Бортезоміб є високоселективним до протеасоми. При концентрації 10 мкМ бортезоміб не пригнічує жоден із великої кількості перевірених рецепторів та протеаз і є більше ніж у 1500 разів селективнішим до протеасоми, ніж ензимів. Кінетика інгібування протеасоми оцінювалася in vitro, та виявилося, що бортезоміб дисоціює протеасому з t½ 20 хвилин і, таким чином, демонструє, що пригнічення протеасоми бортезомібом є оборотним. Препарат впливає на ракові клітини багатьма шляхами, включаючи зміну регуляторного білка, що контролює розвиток циклу клітини та активацію фактора ядра NF-kB. Пригнічення протеасоми призводить до зупинки циклу клітини та апоптозу. NF-kB є фактором транскрипції, активація якого необхідна для багатьох аспектів генезису пухлин, включаючи ріст та виживання клітин, ангіогенез, взаємодію клітина-клітина та метастазування. При мієломі бортезоміб впливає на здатність клітин мієломи взаємодіяти з мікросередовищем кісткового мозку. Під час експериментів було виявлено, що бортезоміб є цитотоксичним для різних типів ракових клітин і що ракові клітини є більш чутливими до проапоптичного ефекту інгібування протеасоми, ніж нормальні клітини. Бортезоміб спричиняє скорочення росту пухлини in vivo у багатьох доклінічних моделей пухлин, включаючи множинну мієлому. Дані досліджень in vitro, ex vivo та тваринних моделей, які зазнавали дії бортезомібу, дають можливість припускати, що цей препарат збільшує диференціацію та активність остеобластів та інгібує функцію остеобластів. Ці ефекти спостерігалися у пацієнтів, хворих на множинну мієлому, які мали остеолітичне захворювання на розвиненій стадії та отримували лікування бортезомібом. Фармакокінетика.Після внутрішньовенного болюсного введення дози 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 11 пацієнтам, хворим на множинну мієлому, які мали показники кліренсу креатиніну вище за 50 мл/хв, середня максимальна концентрація в плазмі після введення першої дози бортезомібу становила 57 та 112 нг/мл відповідно. Після введення наступних доз середня максимальна концентрація в плазмі перебувала в діапазоні від 67 до 106 нг/мл для дози 1 мг/м2 та від 89 до 120 нг/мл для дози 1,3 мг/м2.Після внутрішньовенного болюсного або підшкірного введення у дозі 1,3 мг/м2 пацієнтам з множинною мієломою (n=14 у групі внутрішньовенного введення та n=17 у групі підшкірного введення) загальний системний вплив після введення повторних доз (AUCiast) був еквівалентним для підшкірного та внутрішньовенного введень. Сmax після підшкірного введення (20,4 нг/мл) була нижчою, ніж після внутрішньовенного введення (223 нг/мл). Середнє геометричне співвідношення AUCiast становило 0,99 та 90 % довірчий інтервал становив 80,18 – 122,80 %.Розподіл. Середній об’єм розподілу (Vd) бортезомібу перебував у діапазоні від 1659 л до 3294 л після одноразового та багаторазового введення дози 1 мг/м2 або 1,3 мг/м2 хворим на множинну мієлому. Це говорить про те, що бортезоміб розмоділяється значною мірою у периферичних тканинах. При концентраціях бортезомібу 0,01-1,0 мкг/мкл зв’язування препарату з білками крові становить 83 %. Фракція бортезомібу, зв’язаного з білками плазми крові, не залежала від концентрації.Метаболізм. В умовах in vitro метаболізм бортезомібу здійснювався в основному ферментами цитохрому Р450, 3A4, 2C19 та 1А2. Головним шляхом метаболізму є деборонація до двох метаболітів, які потім піддаються гідроксилюванню до інших метаболітів. Бортезоміб-деборовані метаболіти інактивуються як інгібітори протеасоми 26S. Виведення. Середній період напіввиведення бортезомібу при багаторазовому застосуванні перебуває в діапазоні від 40 до 193 годин. Бортезоміб швидше виводиться після першої дози порівняно з наступними дозами. Середній загальний кліренс становив 102 та 112 л/год після першої дози 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 відповідно та знаходився у межах від 15 до 32 л/год та від 18 до 32 л/год – після наступних доз 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 відповідно.Особливі групи хворих.Порушення функцій печінки. Вплив порушення функцій печінки на фармакокінетику бортезомібу оцінювався у І фазі протягом першого циклу лікування за участю 60 пацієнтів переважно з солідними пухлинами та різними ступенями порушення функції печінки, дози бортезомібу варіювалися від 0,5 до 1,3 мг/м2.Порівняно з показниками у пацієнтів з нормальною функцією печінки, при їх порушенні легкого ступеня значення AUC не змінюється. Втім, значення AUC зростає приблизно на 60 % у пацієнтів з порушеннями функції печінки середнього та тяжкого ступеня. Для цих пацієнтів рекомендується корекція дози та ретельний моніторинг у ході лікування.Порушення функцій нирок. Фармакокінетичні дослідження проводилися за участю пацієнтів з різним ступенем ниркової недостатності, які були поділені за значенням кліренсу креатиніну (CrCL) на такі групи: норма (CrCL≥60 мл/хв/1,7Зм2, n=12), легкі порушення (CrCL= 40-59 мл/хв/1,7Зм2, n=10), помірний (CrCL=20-39 мл/хв/1,7Зм2, n=9) та тяжкий (CrCL

Лікування множинної мієломи, у складі комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном, у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та яким не можна проводити високодозову хіміотерапію з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (терапія першої лінії); лікування прогресуючої множинної мієломи, як монотерапія або у складі комбінованої терапії з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином або дексаметазоном, у пацієнтів, які отримали щонайменше одну лінію терапії та перенесли трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин або які не є кандидатами для проведення трансплантації (терапія другої лінії);лікування множинної мієломи, у складі комбінованої терапії з дексаметазоном або дексаметазоном та талідомідом, у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які є кандидатами для проведення високодозової хіміотерапії з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія);лікування мантійноклітинної лімфоми, у складі комбінованої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном, у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які не є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

Гіперчутливість до бортезомібу, бору або до будь-якої допоміжної речовини;гострі дифузні інфільтративні легеневі та перикардіальні захворювання; у разі застосування Бортезомібу Сандоз® у комбінації з іншими лікарськими засобами, див. інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів щодо додаткових протипоказань.

Бортезоміб Сандоз® – це цитотоксичний препарат. Отже, слід дотримуватися обережності при його розчиненні та застосуванні. Необхідно забезпечити стерильні умови при роботі, оскільки даний лікарський засіб не містить консервантів. Рекомендується використовувати рукавички та захисний одяг для запобігання контактів зі шкірою. Відзначалися летальні випадки через ненавмисне інтратекальне введення препарату Бортезоміб Сандоз®. Лікарський засіб слід застосовувати внутрішньовенно або підшкірно. НЕ ЗАСТОСОВУЙТЕ БОРТЕЗОМІБ САНДОЗ® ІНТРАТЕКАЛЬНО. Внутрішньовенне введення.Перед застосуванням вміст кожного флакона розчиняють у 3,5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій. Розчинення відбувається менш ніж за 2 хвилини; 1 мл розчину містить 1 мг бортезомібу. Отриманий розчин повинен бути прозорий та безбарвний з рН 4-7. Розчин перевіряють візуально на відсутність часточок та безбарвність перед застосуванням. Якщо присутні часточки або змінився колір, розчин не застосовують.Підшкірне введенняПеред застосуванням вміст кожного флакона розчиняють у 1,4 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій. Розчинення відбувається менш ніж за 2 хвилини; 1 мл розчину містить 2,5 мг бортезомібу. Отриманий розчин повинен бути прозорий та безбарвний з рН розчину 4-7. Розчин перевіряють візуально на відсутність часточок та безбарвність перед застосуванням. Якщо присутні часточки або змінився колір, розчин не застосовують.Процедура належної утилізації. Лише для одноразового застосування. Невикористаний препарат або залишок утилізують відповідно до локальних вимог.

Лікування препаратом Бортезоміб Сандоз® слід проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної хіміотерапії.Повідомлялося про летальні випадки через ненавмисне інтратекальне введення препарату Бортезоміб Сандоз®. Лікарський засіб слід застосовувати внутрішньовенно або підшкірно. НЕ ЗАСТОСОВУЙТЕ БОРТЕЗОМІБ САНДОЗ® ІНТРАТЕКАЛЬНО. Якщо Бортезоміб Сандоз® застосовують у комбінації з іншими лікарськими засобами, перед початком лікування слід звернутися до інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів. Якщо застосовують талідомід, особливу увагу слід звернути на діагностику вагітності та засоби контрацепції.Шлунково-кишкові ускладнення. Гастроінтестинальна токсичність, включаючи нудоту, діарею, блювання та запор, є дуже поширеною в разі лікування бортезомібом. Повідомлялося про рідкі випадки кишкової непрохідності. Таким чином, пацієнтам, в яких спостерігається запор, мають перебувати під медичним наглядомГематологічні ускладнення. Лікування бортезомібом часто пов’язане з гематологічною токсичністю (тромбоцитопенія, нейтропенія та анемія). Найпоширенішим видом гематологічної токсичності є транзиторна тромбоцитопенія. Рівень тромбоцитів був найнижчим на 11-й день кожного циклу лікування бортезомібом. Ознак кумулятивної тромбоцитопенії не було. У середньому найнижча кількість тромбоцитів становила близько 40 % такої на початку лікування у дослідженнях застосування бортезомібу як монотерапії пацієнтам з множинною мієломою та 50 % – у дослідженнях застосування бортезомібу пацієнтам з мантійноклітинною лімфомою. У пацієнтів з прогресивною мієломою тяжкість тромбоцитопенії була пов’язана з кількістю тромбоцитів перед лікуванням: при вихідних показниках < 75 000/мкл 90 % з 21 пацієнта мали рівень ≤ 25 000/мкл під час дослідження, включаючи 14 % < 10 000/мкл; навпаки, серед тих, у кого вихідні показники становили > 75 000/мкл, тільки 14% з 309 пацієнтів мали рівень ≤ 25000/мкл під час дослідження. У пацієнтів з мантійноклітинною лімфомою тромбоцитопенія > 3 ступеня тяжкості спостерігалася частіше у групі пацієнтів, які отримували бортезоміб (VcR-CAP), ніж у пацієнтів, які отримували лікування за схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон). Загальна частота випадків кровотеч усіх ступенів тяжкості, а також кровотеч щонайменше 3 ступеня тяжкості була подібною в обох групах. У групі лікування за схемою VcR-CAP 22,5 % пацієнтів потребували переливання тромбоцитарної маси у порівнянні з 2,9 % пацієнтів у групі лікування за схемою R-CHOP.Повідомлялося про випадки шлунково-кишкових та внутрішньочерепних крововиливів, асоційованих із застосуванням бортезомібу. Тому перед кожною дозою бортезомібу необхідно проводити моніторинг кількості тромбоцитів. Слід призупинити терапію бортезомібом, якщо кількість тромбоцитів знижується до

Лікування слід проводити під наглядом кваліфікованого спеціаліста, який має досвід роботи з хіміотерапевтич ними препаратами. Приготування розчину Бортезоміб Сандоз® повинен здійснювати кваліфікований медичний персонал. Прогресуюча множинна мієлома (паиієнти, які отримали щонайменше одну лінію терапії)МонотерапіяРекомендована початкова доза бортезомібу становить 1,3 мг/м2 поверхні тіла двічі на тиждень протягом двох тижнів (дні 1, 4, 8 та 11), після чого необхідно зробити десятиденну перерву (дні 12-21). Зазначений тритижневий період вважається одним циклом лікування. Пацієнтам, у яких спостерігається підтверджена повна відповідь, рекомендовано 2 додаткові цикли лікування із застосуванням препарату Бортезоміб Сандоз®. Пацієнтам із частковою відповіддю на лікування, але неповною ремісією, рекомендується продовження терапії бортезомібом, але не більше 8 циклів. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72-х годин.Рекомендації щодо корекції дози та режиму введення препарату Бортезоміб Сандоз®Лікування із застосуванням бортезомібу слід припинити у разі виникнення негематологічної токсичності III ступеня або гематологічної токсичності ІV ступеня, за винятком нейропатій. Після зникнення симптомів токсичності лікування препаратом Бортезоміб Сандоз® можна відновити в дозі, зниженій на 25 % (доза 1,3 мг/м2 знижується до 1 мг/м2; доза 1 мг мг/м2 знижується до 0,7 мг/м2). Якщо симптоми токсичності не зникають або якщо вони поновлюються в разі застосування нижчої дози, слід провести оцінку співвідношення ризику та користі застосування бортезомібу.Нейропатичний біль та/або периферична нейропатіяПацієнтам, у яких спостерігається нейропатичний біль та/або периферична нейропатія, пов'язана із застосуванням бортезомібу, дозу препарату змінюють. Хворим із тяжкою нейропатією в анамнезі Бортезоміб Сандоз® варто застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення ризик/користь. Таблиця 1Рекомендоване коригування дози в разі нейропатії, пов’язаної із застосуванням бортезомібу Тяжкість периферичної нейропатії Зміна дози та частоти введення  І ступінь (парестезія, слабкість та/або втрата рефлексів) без болю або втрати функцій Доза та режим введення не потребують корекції І ступінь з болем або ІІ ступінь (порушення функцій, але не повсякденної активності) Знизити дозу до 1 мг/м2  або змінити лікуваннядо 1,3 мг/м2  1 раз на тиждень ІІ ступінь з болем або ІІІ ступінь (порушення повсякденної активності) Призупинити застосування препарату Бортезоміб Сандоз® до зникнення симптомів токсичності. Після цього відновити лікування, зменшивши дозу до 0,7 мг/м2 та зменшивши частоту введення до 1 разу на тиждень. ІV ступінь (стійка втрата чутливості, що загрожує життю), та/або тяжка вегетативна нейропатія Необхідно припинити застосування бортезомібу. Комбінована терапія з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином.Рекомендована доза бортезомібу для дорослих становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12—21 -й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин. Пегільований ліпосомальний доксорубіцин застосовують у дозі 30 мг/м2 на 4-й день циклу лікування бортезомібом шляхом 1-годинної внутрішньовенної інфузії після ін’єкції бортезомібу. Слід застосовувати до 8 циклів такої комбінованої терапії у разі, якщо захворювання не прогресує та пацієнти добре переносять лікування. Пацієнти, які досягли повної ремісії, можуть продовжувати лікування впродовж щонайменше 2 циклів після досягнення повної відповіді, навіть якщо це вимагає проведення більше 8 циклів лікування. Пацієнти, у яких рівні парапротеїну продовжують знижуватися після 8 циклів, також можуть продовжувати лікування доти, доки лікування переноситься і спостерігається відповідь на лікування.Комбінована терапія з дексаметазоном.Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12-21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72-х годин. Дексаметазон застосовують перорально у дозі 20 мг у 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й та 12-й дні циклу лікування бортезомібом.Пацієнти, у яких спостерігається відповідь на лікування або стабілізація захворювання після чотирьох циклів, можуть продовжувати лікування даною комбінацією впродовж максимум чотирьох додаткових циклів. Для отримання додаткової інформації щодо дексаметазону див. інструкцію для медичного застосування даного лікарського засобу.Рекомендації щодо корекції доз комбінованої терапії пацієнтам з прогресуючою множинною мієломою.Див. рекомендації щодо корекції дози бортезомібу при монотерапії, наведені вище.Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які не є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітинКомбінована терапія з мелфаланом та преднізоном.Бортезоміб необхідно вводити внутрішньовенно або підшкірно у комбінації з пероральним мелфаланом та пероральним преднізоном впродовж дев’яти 6-тижневих циклів лікування (див. таблицю 2). У циклах 1-4 бортезоміб вводять двічі на тиждень (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й та 32-й дні). У циклах 5-9 бортезоміб вводять 1 раз на тиждень (1-й, 8-й, 22-й та 29-й дні). Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72-х годин. Мелфалан та преднізон застосовуються перорально у 1-й, 2-й, 3-й та 4-й день першого тижня кожного циклу.Таблиця 2Рекомендований режим дозування при комбінованому застосуванні з мелфаланом та преднізоном Бортезоміб САНДОЗ® 2 рази на тиждень (1-4 цикли) Тиждень 1 2 3 4 5 6 Бортезоміб (1,3 мг/м2) 1 день -- -- 4 день 8 день 11 день Перерва 22 день 25 день 29 день 32 день Перерва М (9 мг/м2) Р (60 мг/м2) 1 день 2 день 3 день 4 день -- -- Перерва -- -- -- -- Перерва Бортезоміб САНДОЗ® 2 рази на тиждень (5-9 цикли) Тиждень 1 2 3 4 5 6 Бортезоміб (1,3 мг/м2) 1 день -- -- -- 8 день Перерва 22 день 29 день Перерва М (9 мг/м2) Р (60 мг/м2) 1 день 2 день 3 день 4 день -- Перерва -- -- Перерва М - мелфалан, Р - преднізонРекомендації щодо корекції дозування та відновлення комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном.Перед початком нового циклу лікування:кількість тромбоцитів має бути > 70x109/л та абсолютна кількість нейтрофілів має бути > 1,0х 109/л,негематологічна токсичність повернулася до І ступеня або початкового рівня.Таблиця 3Корекція дози під час наступних циклів терапії бортезомібом у комбінації з мелфаланом та преднізоном Токсичність Зміна дози або припинення лікування Гематологічна токсичність під час циклу Якщо пролонгована нейтропенія або тромбоцитопенія IV ступеня, або тромбоцитопенія з кровотечею розвинулася у попередньому циклі Розглянути зменшення дози мелфалану на 25 % у наступному циклі Якщо кількість тромбоцитів ≤ 30x109/л або абсолютна кількість нейтрофілів ≤ 0,75x109/л у день введення бортезомібу (крім 1-го дня) Відкласти введення дози бортезомібу Якщо кілька доз бортезомібу у циклі пропущені (≥3 доз під час введення 2 рази на тиждень або ≥ 2 доз під час введення 1 раз на тиждень) Дозу бортезомібу слід зменшити на 1 рівень (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2) Негематологічна токсичність ≥III ступеня Лікування бортезомібом слід відкласти до полегшення симптомів до вихідного рівня або до І ступеня тяжкості. Потім бортезоміб можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до  0,7 мг/м2). У разі бортезомібзалежного нейропатичного болю та/або периферичної нейропатії слід утримувати та/або змінювати дозу бортезомібу, як зазначено у таблиці 1. Для отримання додаткової інформації стосовно мелфалану та преднізону див. інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів.Нелікована множинна мієлома у паиієнтів, які є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія)Комбінована терапія з дексаметазоном.Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12-21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.Дексаметазон застосовують перорально у дозі 40 мг у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11-й дні циклу лікування бортезомібом.Застосовувати 4 цикли лікування даною комбінацією.Комбінована терапія з дексаметазоном та талідомідом.Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 17-денною перервою (12-28-й дні). Цей 4-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72-х годин.Дексаметазон застосовують перорально у дозі 40 мг у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11-й дні циклу лікування бортезомібом.Талідомід застосовують перорально у дозі 50 мг на добу у 1-14-й дні циклу, при переносимості препарату дозу слід збільшити до 100 мг на добу у 15-28-й дні циклу, у подальшому дозу можна збільшити до 200 мг на добу, починаючи з другого циклу (див. таблицю 4).Застосовувати 4 цикли лікування. Пацієнтам зі щонайменше частковою відповіддю на лікування рекомендовано отримати 2 додаткових цикли терапії.Таблиця 4Рекомендований режим дозування бортезомібу при комбінованому застосуванні з дексаметазоном та талідомідом пацієнтам з нелікованою множинною мієломою, які є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин   Бортезоміб + Dx Цикл 1-4 Тиждень 1 2 3 Бортезоміб (1,3 мг/м2) День 1, 4 День 8, 11 Перерва Dх (400 мг) День 1, 2, 3, 4 День 8, 9, 10, 11 --         Бортезоміб + Dx + T Цикл 1 Тиждень 1 2 3 4 Бортезоміб (1,3 мг/м2) День 1, 4 День 8, 11 Перерва Перерва Т (50 мг) Щоденно Щоденно -- -- Т (100 мг)1 -- -- Щоденно Щоденно Dx (400 мг) День 1, 2, 3, 4 День 8, 9, 10, 11 -- -- Цикли 2-42 Бортезоміб (1,3 мг/м2) День 1, 4 День 8, 11 Перерва Перерва Т (100 мг)1 Щоденно Щоденно Щоденно Щоденно Dx (400 мг) День 1, 2, 3, 4 День 8, 9, 10, 11 -- -- Dx - дексаметазон; Т - талідомід.1Дозу талідоміду підвищити до 100 мг з 3-го тижня 1-го циклу, якщо переноситься доза 50 мг, та до 200 мг, якщо переноситься доза 100 мг.2Пацієнтам, у яких спостерігається часткова відповідь після 4 циклів лікування, можна провести щонайбільше 6 циклів лікування.Рекомендації щодо корекції дози пацієнтам, які є кандидатами для проведення трансплантації. Для корекції дози при виникненні нейропатій див. таблицю 1.За необхідності застосовування бортезомібу з іншими хіміотерапевтичними засобами інформацію щодо корекції дози цих лікарських засобів при виникненні токсичності див. в інструкціях для застосування цих лікарських засобів.Нелікована мантійноклітинна лімфомаКомбінована терапія з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (схема лікування VcR-CAP)Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12-21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин. Застосовувати 6 циклів лікування. Пацієнтам, у яких відповідь на лікування була вперше продемонстрована протягом 6-го циклу лікування, рекомендовано отримати 2 додаткових цикли терапії.Лікарські засоби, які застосовують шляхом внутрішньовенних інфузій у 1-й день кожного 3-тижневого циклу лікування бортезомібом: ритуксимаб у дозі 375 мг/м2, циклофосфамід – 750 мг/м2, доксорубіцин – 50 мг/м2.Преднізон застосовують перорально у дозі 100 мг/м2 у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й та 5-й дні кожного циклу лікування бортезомібом.Рекомендації щодо корекції дозування для пацієнтів з нелікованою мантійноклітинною лімфомоюПеред початком нового циклу лікування:кількість тромбоцитів має бути > 100000 кл/мкл та абсолютна кількість нейтрофілів має бути > 1500 кл/мкл,кількість тромбоцитів має бути > 75000 кл/мкл у пацієнтів з інфільтрацією кісткового мозку або секвестрацією селезінки,рівень гемоглобіну > 8 г/дл,негематологічна токсичність повернулася до І ступеня або початкового рівня.Слід призупинити лікування бортезоміжбом при появі будь-якої негематологічної токсичності > III ступеня тяжкості (за винятком нейропатії), пов’язаної із застосуванням бортезомібу, або гематологічної токсичності > III ступеня тяжкості. Рекомендації щодо корекції доз див. у таблиці 5.Для лікування гематологічної токсичності можна застосовувати колонієстимулюючі фактори гранулоцитів. Якщо початок нового циклу лікування був відкладений декілька разів, слід розглянути можливість профілактичного застосування колонієстимулюючого фактора гранулоцитів. Слід оцінити необхідність переливання тромбоцитарної маси для лікування тромбоцитопенії.Таблиця 5Корекція дози під час терапії для пацієнтів з нелікованою мантійноклітинною лімфомою Токсичність Зміна дози або припинення лікування Гематологічна токсичність під час циклу Нейтропенія > III ступеня, що супроводжується гарячкою, нейтропенія IV ступеня, що триває більше 7 днів, кількість тромбоцитів < 10000 кл/мкл. Слід призупинити лікування бортезомібом на термін до 2 тижнів, доки абсолютна кількість нейтрофілів не відновиться до > 750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів до > 25000 кл/мкл. Якщо після цього токсичність не зменшується (показники крові не відновлюються до вказаних вище значень), слід відмінити застосування бортезомібу. Якщо токсичність зменшується (абсолютна кількість нейтрофілів відновлюється до > 750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів до > 25000 кл/мкл), лікування бортезомібом можна відновити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). Якщо кількість тромбоцитів становить < 25000 кл/мкл або абсолютна кількість нейтрофілів становить < 750 кл/мкл у день застосування бортезомібу (за винятком 1-го дня кожного циклу лікування). Відкласти введення дози бортезомібу Негематологічна токсичність ≥ III ступеня, пов'язана із застосуванням бортезомібу Лікування бортезомібом слід відкласти до полегшення симптомів як мінімум до ІІ ступеня тяжкості. Потім бортезоміб можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). Для бортезоміб-залежного нейропатичного болю та/або периферичної нейропатії слід утримувати та/або змінювати дозу бортезомібу, як зазначено у таблиці 1. Якщо бортезоміб застосовують з іншими хіміотерапевтичними засобами, див. інструкції для застосування цих лікарських засобів щодо інформації про корекцію дози цих засобів при виникненні токсичності.Особливі групи пацієнтівПацієнти літнього віку.На даний час немає даних, що вказують на необхідність корекції дози для пацієнтів віком від 65 років. Досліджень застосування бортезомібу пацієнтам літнього віку з нелікованою множинною мієломою, які є кандидатами для проведення лікування високодозовою хіміотерапією з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин, немає. Тому не можна надати рекомендацій стосовно корекції дози цій групі пацієнтів.У дослідженні застосування бортезомібу пацієнтам з нелікованою мантійноклітинною лімфомою діапазон віку 42,9 % пацієнтів становив 65-74 роки та 10,4 % - > 75 років. Пацієнти віком від 75 років гірше переносили лікування в обох групах (схеми VcR-CAP та R-CHOP).Пацієнти з порушеннями функцій печінки.Пацієнтам з легкими порушеннями функцій печінки корекція дози не потрібна. Пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функцій печінки слід розпочинати лікування бортезомібом з дози 0,7 мг/м2 впродовж першого циклу лікування з подальшим поступовим збільшенням дози до 1,0 мг/м2 або зменшенням дози до 0,5 мг/м2 залежно від переносимості препарату пацієнтом.Таблиця 6Рекомендації щодо зміни початкових доз бортезомібу пацієнтам з порушеннями функції печінки Ступінь порушення функцій печінки* Рівень білірубіну Рівні ACT Корекція початкової дози Легкий < 1,0 х ВМН >ВМН Не потрібна > 1,0х -1,5х ВМН Будь-які Не потрібна Помірний > 1,5х-Зх ВМН Будь-які Зменшення дози бортезомібу до 0,7 мг/м2 у першому циклі лікування. Подальше збільшення дози до 1,0 мг/м2 або зменшення дози до 0,5 мг/м2 залежно від переносимості препарату.   Тяжкий   > Зх ВМН Будь-які ACT – аспартатамінотрансфераза; ВМН – верхня межа норми.* На основі класифікації Робочої групи дисфункції органів Національного інституту раку ступенів тяжкості порушення функції печінки (легкий, помірний та тяжкий).Пацієнти з порушеннями функцій нирок.На фармакокінетику бортезомібу не впливає ниркова недостатність від легкого до середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну > 20 мл/хв/1,73 м2), тому корекції доз не потрібно для цієї групи пацієнтів. Невідомо, чи впливає тяжкий ступінь ниркової недостатності на фармакокінетику бортезомібу (кліренс креатиніну < 20 мл/хв/1,73 м2). Оскільки діаліз може зменшити концентрацію бортезомібу, препарат слід вводити після процедури діалізу.Спосіб застосування.Бортезоміб застосовують шляхом внутрішньовенного або підшкірного введення. Випадкові інтратекальні введення препарату призводили до летального наслідку.Внутрішньовенно.Розчин безпосередньо після приготування вводять шляхом 3-5-секундної внутрішньовенної болюсної ін’єкції через периферичний або центральний венозний катетер, який після ін’єкції слід промити 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.Підшкірно.Розчин безпосередньо після приготування вводять шляхом підшкірної ін’єкції під кутом 45-90°, вибираючи ділянки на стегнах (лівого або правого) або животі (зліва або справа). Слід чергувати місця введення препарату.Якщо при підшкірних ін’єкціях виникають небажані реакції у місці введення, можна вводити розчин бортезомібу з меншою концентрацією підшкірно (1 мг/мл замість 2,5 мг/мл) або вводити бортезоміб внутрішньовенно.Діти.Безпека та ефективність застосування бортезомібу дітям не встановлені.

У пацієнтів передозування дозою препарату, яка більше ніж удвічі перевищувала рекомендовану дозу, супроводжувалось гострим нападом симптоматичної гіпотензії та тромбоцитопенією з летальним наслідком.Специфічний антидот до бортезомібу невідомий. У разі передозування рекомендується ретельно контролювати показники гемодинаміки (інфузійна терапія, вазопресорні препарати та/або ізотропні препарати) і температури тіла. Побічні реакції.Серед тяжких побічних реакцій впродовж лікування бортезомібом нечасто повідомлялося про зупинку серця, синдром лізису пухлини, легеневу гіпертензію, синдром оборотної задньої енцефалопатії (RPLS), гострі дифузні інфільтративні легеневі розлади та рідко – про вегетативну нейропатію. Найбільш частими побічними реакціями в ході лікування бортезомібом є нудота, діарея, запор, блювання, слабкість, пірексія, тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія, периферична нейропатія (включаючи сенсорну), головний біль, парестезія, зниження апетиту, диспное, висипання, оперізувальний лишай та міалгія.Множинна мієлома.Побічні реакції, наведені нижче, вважаються можливо пов’язаними із застосуванням бортезомібу. Ці побічні реакції базуються на згрупованих даних, отриманих від 5476 пацієнтів, з яких 3996 пацієнтам застосовували бортезоміб у дозі 1,3 мг/м2. Загалом бортезоміб застосовували для лікування множинної мієломи 3974 пацієнтам.Побічні реакції згруповані за системами органів та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто (≥1/10), часто (≥ 1/100 до

У дослідженнях in vitro бортезоміб виявляв слабкі властивості інгібітору ізоферментів цитохрому Р450 (CYP), а саме ізоферментів 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 та ЗА4. З огляду на незначний внесок CYP2D6 у метаболізм бортезомібу, у осіб з низькою активністю цього ферменту не очікується зміни загального розподілу препарату.Результати дослідження взаємодії, отримані від 12 пацієнтів, щодо ефекту кетоконазолу, сильнодіючого інгібітору ізоферменту CYРЗА4, свідчать про зростання середнього значення AUC на 35 % (при 90 % ДІ: 1,032 – 1,772). Таким чином, пацієнти при отриманні бортезомібу в комбінації із сильнодіючими інгібіторами ізоферменту CYРЗА4 (такими як кетоконазол, ритонавір) потребують ретельного моніторингу. За результатами дослідження лікарської взаємодії щодо впливу омепразолу, сильнодіючого інгібітору ізоферменту CYP2С19, не виявлено вірогідного впливу на фармакокінетичні характеристики бортезомібу; висновок ґрунтується на даних отриманих від 17 пацієнтів.Результати дослідження лікарської взаємодії щодо впливу рифампіцину, сильнодіючого активатора ізоферменту CYРЗА4, свідчать про зниження середнього значення AUC на 45 % (дані 6 пацієнтів). Таким чином, одночасне застосування бортезомібу із сильнодіючими активаторами ізоферменту CYРЗА4 (такими як рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал та препарати звіробою) не рекомендовано, оскільки можливе зниження ефективності.За результатами того ж дослідження лікарської взаємодії щодо впливу дексаметазону, слабкішого активатора ізоферменту CYРЗА4, не визначено вірогідного впливу на фармакокінетичні характеристики бортезомібу, висновок ґрунтується на даних, отриманих від 7 пацієнтів.Дослідження лікарської взаємодії мелфалану-преднізолону та препарату Бортезоміб Сандоз® показало 17 % зростання середнього значення AUC бортезомібу у 21 пацієнта. Така зміна не вважається клінічно значущою.При проведенні досліджень випадки гіпоглікемії та гіперглікемії спостерігались у пацієнтів, які страждають на діабет та отримують гіпоглікемічні засоби. Пацієнти, які застосовують пероральні антидіабетичні препарати, при проведенні терапії із застосуванням препарату Бортезоміб Сандоз® потребують ретельного моніторингу рівня глюкози в крові та належного коригування дози антидіабетичних засобів.

2 роки.

Зберігати при температурі не вище 25 °С.Зберігати в оригінальній упаковці.Зберігати у недоступному для дітей місці.

Картонна коробка, що містить 1 флакон.

Без рецепта.

НесумісністьДані відсутні.Застосовувати тільки ті розчинники, які зазначені у розділі Спосіб застосування та дози.