Депакин Хроно таблетки инструкция по применению

действующие вещества: вальпроат натрия и вальпроевая кислота.

1 таблетка содержит вальпроата натрия 333 мг, вальпроевой кислоты 145 мг (что эквивалентно препарату натрия 500 мг).

Вспомогательные вещества: гипромеллоза, этилцеллюлоза, кремния диоксид водный, кремния диоксид коллоидный, сахарин натрия.

оболочка: гипромеллоза, полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид (Е 171), полиакрилатная дисперсия.

1, ру де ля Вирж амбар ЭТ Лагравом 33565 - КАРБОН БЛАН Седекс, Франция.

Фармакологические.

Фармакологическая активность препарату направлена ​​преимущественно на центральную нервную систему. Он демонстрирует противосудорожные свойства в отношении широкого спектра судом в животных и эпилепсии у людей.

В экспериментальных и клинических исследованиях было выявлено 2 механизмы противосудорожным действием вальпроата.

Первый - прямой фармакологический эффект, зависит от концентрации вальпроата в плазме крови и тканях головного мозга.

Второй - косвенный - возможно, связан с метаболитами вальпроата, которые остаются в головном мозге, или с модификациями нейромедиаторов, или с прямым действием на мембрану.

Наиболее вероятной является гипотеза, что после введения вальпроата повышается уровень гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).

В ходе фармакологических исследований на животных было показано, что вальпроат натрия обладает противосудорожные свойства на различных моделях экспериментальной эпилепсии (с генерализованными и фокальными судорогами).

Аналогично в ходе исследований было показано, что вальпроат натрия оказывает противоэпилептическую действие при различных формах эпилепсии у человека. Вероятно, это действие базируется на ГАМК-эргическую (опосредованной гамма-аминомасляной кислотой) активности, которая предупреждает или ограничивает диффузию разрядов. Активной формой вальпроата натрия, которая применяется внутривенно или перорально, является вальпроевая кислота.

В ходе некоторых исследований in vitro было замечено, что вальпроат натрия может стимулировать репликацию ВИЧ-1, однако этот эффект является слабым и в большинстве исследований не был воспроизводимым. Клинические последствия такого эффекта для пациентов, инфицированных вирусом ВИЧ-1, не известны. При применении вальпроата натрия пациентам, инфицированным вирусом ВИЧ-1, следует принимать во внимание эту информацию для правильной интерпретации результатов анализа вирусной нагрузки.

Вальпроат уменьшает продолжительность промежуточных фаз сна с одновременным увеличением фазы медленного сна.

Фармакокинетика.

Различные фармакокинетические исследования, проведенные с применением вальпроата, показали следующие результаты.

После приема препарата Депакин ХроноÒ 500 мг биодоступность в плазме крови приближается к 100%.

В плазме крови препарат Депакин ХроноÒ 500 мг находится в форме вальпроевой кислоты. Абсорбция препарата Депакин ХроноÒ 500 мг таблеток, покрытых оболочкой, пролонгированного действия, в желудочно-кишечном тракте начинается сразу и имеет равномерное и удлиненный характер. Благодаря этому достигается отсутствие пиков плазменной концентрации действующего вещества и лучше поддержания терапевтических концентраций вальпроевой кислоты во времени.

Распределение. Объем распределения вальпроевой кислоты ограничен в основном кровью и внеклеточной жидкости, быстро обновляются. Вальпроат проникает в СМЖ и ткани головного мозга.

Вальпроат проникает через плацентарный барьер как у животных, так и у людей:

Период полувыведения составляет 15 - 17 часов.

Связывание с белками крови происходит в основном с альбумином и дозозависим и насыщаемая. При общей концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови 40-100 мг / л доля ее свободной фракции составляет обычно 6-15%. У пациентов с почечной недостаточностью существует тенденция к увеличению доли несвязанной фракции из-за снижения уровней альбумина, а следовательно, и количества имеющихся мест связывания.

Концентрация вальпроевой кислоты в спинномозговой жидкости подобная концентрации ее свободной фракции в плазме крови (около 10%).

Вальпроевая кислота выводится при диализе, но объем выводимой фракции значительно уменьшается из-за ее связывания с альбумином (около 10%).

Вальпроат натрия проникает через плацентарный барьер. Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко (1-10% от общей концентрации в сыворотке крови) женщин, получавших препарат Депакин ХроноÒ 500 мг в период лактации.

Максимальная концентрация в плазме крови при применении натощак достигается в среднем через 5-7 часов после применения препарата. Эти временные интервалы могут увеличиваться на 2-4 часа, если препарат принимать во время еды.

После начала длительной терапии препаратом Депакин ХроноÒ 500 мг равновесная концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови достигается через 3-4 дня, в некоторых случаях - через длительный период времени.

Минимальная концентрация вальпроата в сыворотке крови, необходимая для терапевтического эффекта, обычно составляет 40 - 50 мг / л. Терапевтическая плазменная концентрация вальпроевой кислоты обычно находится в диапазоне 40-100 мг / л (278-694 мкмоль / л). В случае необходимости достижения более высокой концентрации нужно взвесить ожидаемую пользу и вероятность развития побочных эффектов, особенно дозозависимых. Если общая плазменная концентрация вальпроевой кислоты удерживается на уровне выше 150 мг / л (1040 мкмоль / л), то суточную дозу препарата следует уменьшить.

Метаболизм. Депакин ХроноÒ 500 мг метаболизируется в печени. Основными метаболическими путями является глюкуронидация и бета-окисления. В отличие от большинства других противоэпилептических средств, вальпроат натрия не ускоряет ни собственно расщепление, ни расщепления других веществ, таких как эстроген и прогестерон. Это свойство находит свое отражение в отсутствии любого индуцирующего влияния на ферменты, участвующие в системе цитохрома P450. Существует более 10 известных метаболитов, некоторые из которых продемонстрировали противосудорожные свойства в ходе исследований на животных. Основным путем метаболизма вальпроата является глюкуронирования (примерно 40%), которое происходит преимущественно с участием ферментов UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7. Имеющаяся энтерогепатическая циркуляция.

Вывод. При постоянном применении вальпроевой кислоты ее средний период полувыведения крови у взрослых составляет 10,6 часа (хотя он может находиться в диапазоне от 5 до 20 часов), из-за чего суточную дозу необходимо разделять на два приема. Выводится преимущественно почками после метаболизма путем конъюгации с глюкуроновой кислотойи бета-окисления: 70% - в форме глюкуронида и ± 7% - в виде неизмененной вальпроевой кислоты. Остатки вещества выводятся через дыхательные пути и с калом. Период полувыведения у недоношенных новорожденных значительно увеличивается, достигая 30-70 часов в зависимости от степени недоношенности (тогда как он составляет 20-30 часов у доношенных новорожденных и младенцев в течение первого месяца жизни), и постепенно достигает показателей, характерных для детей и взрослых, то есть 8 -22 часа со средним показателем 12:00.

Молекула препарату подвергается диализу, но гемодиализ эффективен только в отношении свободной фракции вальпроата в крови (примерно 10%). Вальпроат НЕ индуцирует ферменты метаболической системы цитохрома Р450; поэтому, в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, он не ускоряет ни своей собственной деградации, ни деградации других веществ, таких как эстроген-прогестаген средства и пероральные антикоагулянты.

Выводится вальпроевая кислота преимущественно почками. Малая доля выводится в неизмененном виде, а большая часть введенной дозы выводится в виде метаболитов.

Кинетика в отдельных групп пациентов.

Почечная недостаточность. С меншуеться степень связывания с альбумином. Необходимо помнить о возможности повышения сывороточной концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты. В случае такого повышения следует соответственно уменьшить дозу препарата.

Пациенты пожилого возраста. Наблюдались изменения фармакокинетических параметров, но они не были особо значимыми. В связи с этим дозу необходимо определять на основании клинического ответа (то есть контроля судом).

По сравнению с гастрорезистентною формой вальпроата эта лекарственная форма пролонгированного действия в эквивалентных дозах демонстрирует следующие характеристики:

• исчезновение времени задержки абсорбции;

• более длительная абсорбция;

• идентична биодоступность;

• ниже общая максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и концентрация свободной фракции в плазме крови (Cmax примерно на 25% ниже с относительно стабильным плато через 4-14 часов после приема препарата) этот эффект «сглаживания пика» обеспечивает более стабильные и более равномерно распределены в 24-часовом промежутке времени концентрации вальпроевой кислоты: при приеме препарата дважды в сутки в одной и той же дозе выраженность колебаний плазменных концентраций снижается вдвое;

• более линейная корреляция между дозой и общей концентрацией в плазме крови и концентрацией свободной фракции в плазме крови.

Доклинические данные по безопасности

Исследования на животных показали, что влияние вальпроата in utero приводит к физическим и функциональных нарушений слуховой системы крыс и мышей.

Основным показанием к применению препарата Депакин Хроно 500 мг, желательно в качестве монотерапии, является первичная генерализованная эпилепсия: малые эпилептические припадки / абсансных эпилепсия, массивные билатеральные миоклонические судороги, большие приступы эпилепсии с миоклонией или без нее, фотосенситивни формы эпилепсии.

Также препарат Депакин Хроно 500 мг в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами эффективен при следующих заболеваниях:

• вторичная генерализованная эпилепсия, особенно синдром Веста (судороги у детей раннего возраста) и синдром Леннокса - Гасто;

• парциальная эпилепсия с простой или комплексной симптоматикой (психосенсорные формы, психомоторные формы)

• смешанные формы эпилепсии (генерализованные и парциальные).

Лечение эпизодов мании, ассоциированных с биполярными аффективными расстройствами. Профилактика рецидивов дистимичний эпизодов у взрослых пациентов с биполярными расстройствами, у которых при лечении эпизодов мании является терапевтический ответ на применение препарату.

Беременность, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Женщины репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Повышенная чувствительность к препарату, вальпроата семинатрию, дивальпроат, вальпромид или к любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе.

Острый гепатит.

Хронический гепатит.

Тяжелый гепатит в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванный лекарственными препаратами.

Печеночная порфирия.

Комбинация с мефлохином и экстрактом зверобоя (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в гене, кодирующем митохондриальный фермент полимеразу гамма, например с синдромом Альперса - Гуттенлохера; детям в возрасте до двух лет, у которых подозревается наличие расстройства, связанного с полимеразой гамма; пациентам с нарушением орнитинового цикла в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).

Недостаточность ферментов цикла мочевины (см. Раздел «Особенности применения»).

Усиление судом. Как и при применении любых противоэпилептических средств, прием вальпроата, вместо улучшения состояния, может приводить к оборотного усиление частоты и тяжести судом (в том числе эпилептического статуса) или к появлению нового типа судом. Пациентам необходимо рекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае усиления судом (см. Раздел «Побочные реакции»).

Эти судороги необходимо дифференцировать с теми, что могут наблюдаться через фармакокинетическое взаимодействие (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), токсичность (поражение печени или энцефалопатия см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции») или передозировки.

Поскольку этот препарат метаболизируется до вальпроевой кислоты, его можно комбинировать с другими лекарственными средствами, испытывают такой же трансформации, во избежание передозировки вальпроевой кислоты (например с вальпроатом семинатрию, вальпромид).

Поражение печени.

Условия возникновения. Отмечено исключительные случаи тяжелого поражения печени, иногда приводили к летальному клинического исхода. Опыт показывает, что самый высокий риск, особенно в случае одновременного приема других противоэпилептических препаратов, наблюдается у новорожденных и детей до 3 лет с тяжелой эпилепсией, в частности это касается детей с поражением головного мозга, умственной отсталостью и / или врожденными метаболическими или дегенеративными заболеваниями.

В возрасте от 3 лет риск значительно снижается и прогрессивно уменьшается с возрастом.

В большинстве случаев такое поражение печени возникало в течение первых 6 месяцев лечения, обычно в течение 2-12 недель, и чаще всего - при комплексной противоэпилептической терапии.

Признаки, на которые следует обратить внимание Клинические симптомы имеют важное значение для ранней диагностики. В частности, следует учесть 2 условия, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов группы риска (см. Выше «Условия возникновения»):

- неспецифические симптомы, обычно появляются внезапно, например астения, анорексия, летаргия, сонливость, иногда сопровождающиеся повторными случаями рвота и боли в животе

- у пациентов с эпилепсией - рецидив эпилептических припадков, несмотря на надлежащее соблюдение рекомендаций по терапии.

Пациента (или его родных, если пациент - ребенок) следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов. Необходимо немедленно обследовать пациента, включая клинические обследования и лабораторные исследования функции печени.

Обнаружения. Исследование функции печени следует провести до начала терапии, а затем регулярно в течение первых 6 месяцев лечения, особенно у пациентов группы повышенного риска. Необходимо отметить, что на фоне применения препарата, как и при применении большинства противоэпилептических препаратов, может возникать изолированное и преходящее повышение уровня трансаминаз без клинических признаков, особенно в начале терапии. В таком случае рекомендуется выполнить более развернутое лабораторное исследование (в частности, с определением ПВ), пересмотреть в случае необходимости дозирования и повторять анализы учитывая динамику показателей. Кроме обычных исследований, наиболее информативными являются исследования, отражающие синтез белка, особенно протромбиновое время. В случае подтверждения патологически низкого уровня ПВ,

В качестве меры предосторожности и при одновременной терапии салицилатами следует также прекратить их применение, поскольку они имеют такой же метаболический путь.

Панкреатит. Очень редко наблюдались случаи тяжелого панкреатита, которые могли привести к летальному исходу. Особенно высокий риск наблюдается у детей раннего возраста, но панкреатит может возникать независимо от возраста пациента или продолжительности лечения.

Панкреатит с неблагоприятным клиническим исходом, как правило, наблюдается у детей младшего возраста или у пациентов с тяжелыми приступами судорог, неврологическими нарушениями или у тех, кто получает политерапию противосудорожными препаратами.

В случае развития печеночной недостаточности с панкреатитом значительно повышается риск летального исхода.

В случае возникновения острой боли в животе или таких желудочно-кишечных симптомов, как тошнота, рвота и / или отсутствие аппетита, следует учесть диагноз панкреатита и для пациентов с повышенными уровнями ферментов поджелудочной железы необходимо отменить препарат и принять необходимые меры альтернативной терапии.

Детям до 3 лет препарат Депакин ХроноÒ 500 мг следует применять только в качестве монотерапии. Пациентам этой возрастной группы терапию следует начинать только после сравнения клинических преимуществ и риска поражения печени или развития панкреатита.

Рекомендуется выполнять анализы крови (общий анализ крови с определением содержания тромбоцитов, оценка времени кровотечения и показателей свертывания крови) до назначения препарата, затем через 15 дней и при завершении лечения, а также перед проведением любых хирургических вмешательств и в случае возникновения спонтанных гематом или кровотечений (см. раздел «Побочные реакции»).

Следует избегать одновременного назначения детям производных салицилатов в связи с риском гепатотоксичности и риском кровотечений.

У пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать повышенные концентрации вальпроевой кислоты в крови и соответствующим образом снижать дозу препарата.

Этот лекарственный препарат противопоказан к применению у пациентов с недостаточностью ферментов цикла мочевины. У таких пациентов было описано несколько случаев гипераммониемии со ступором или комой (см. Раздел «Противопоказания»).

У детей, в анамнезе которых печеночные и желудочно-кишечные расстройства невыясненного происхождения (отсутствие аппетита, рвота, острые эпизоды цитолиза), эпизоды летаргии или комы, задержка умственного развития или в семейном анамнезе которых отмечаются случаи смерти новорожденного или младенца, перед началом любой терапии вальпроатом необходимо выполнить анализы и оценки метаболических показателей и особенно тесты по оценке содержания аммиака в крови натощак и после приема пищи.

Хотя иммунологические расстройства отмечались в исключительных случаях при использовании этого лекарственного средства, для пациентов с системной красной волчанкой следует взвесить соотношение польза / риск применения этого лекарственного средства .

В начале лечения следует проинформировать пациента о риске увеличения массы тела, и для возведения этого эффекта к минимуму необходимо принять соответствующие меры, которые должны касаться преимущественно рациона питания.

Суицидальные мысли и поведение. Поступали сообщения о возникновении суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших противоэпилептические средства по нескольким показаниям. Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических средств, также показал незначительное повышение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого эффекта неизвестен, и доступные на сегодня данные не дают возможности исключить повышение этого риска на фоне применения вальпроата.

В связи с этим следует наблюдать за состоянием пациентов для своевременного выявления суицидальных мыслей и поведения и назначать соответствующую терапию. Пациентов (и лиц, которые за ними ухаживают) следует предупреждать, что при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием . Вальпроат может провоцировать или ухудшать клинические признаки существующих митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент полимеразу гамма (POLG).

В частности, у пациентов с наследственными нейрометаболической синдромами, вызванными мутациями в гене POLG (например с синдромом Альперса - Гуттенлохера), сообщалось о случаях вызванного вальпроатом острой печеночной недостаточности и случаи смерти из-за нарушения функции печени. Связанные с POLG нарушения следует подозревать у пациентов, имеющих случаи связанных с POLG нарушений в семейном анамнезе или у которых есть симптомы, указывающие на существование такого нарушения, в том числе (но не ограничиваясь нижеследующим) энцефалопатию неясного происхождения , рефрактерной эпилепсией (очаговая, миоклоническая), эпилептический статус на момент обследования, отставание в развитии, регрессию психомоторных функций, аксональное сенсомоторную нейропатии, миопатии, мозжечковая атаксия, офтальмоплегию или осложненную мигрень с затылочной аурой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Это лекарственное средство не рекомендуется назначать одновременно с ламотриджином и пенемамы (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Это лекарственное средство содержит 47 мг натрия в каждой таблетке. Это необходимо учитывать пациентам, соблюдающим строгой диеты с низким содержанием натрия.

Когнитивные или экстрапирамидные расстройства. Когнитивные или экстрапирамидные расстройства могут сопровождаться признаками атрофии головного мозга по данным визуализационных обследований. Поэтому этот тип клинической картины может ошибочно интерпретироваться как деменция или болезнь Паркинсона. Эти расстройства являются обратимыми после отмены препарата (см. Раздел «Побочные реакции»).

Пациентов с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) II типа следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроата.

Алкоголь . Во время лечения вальпроатом не следует употреблять алкогольные напитки.

Влияние на лабораторные и диагностические тесты . Поскольку вальпроат выводится в основном почками, частично в форме кетоновых тел, анализ мочи на кетоновые тела может дать ложноположительный результат у пациентов с сахарным диабетом.

Беременность.

Тератогенность и влияние на развитие нервной системы. Применение вальпроата в качестве монотерапии или в составе политерапии, в том числе с другими противоэпилептическими средствами, часто ассоциируется с неблагоприятными клиническими исходами беременности. Доступные данные свидетельствуют о том, что политерапия противоэпилептическими лекарственными средствами, в которые входит вальпроат, ассоциируется с повышенным риском врожденных пороков развития по сравнению с монотерапией вальпроатом. Показано, что вальпроат проникает через плацентарный барьер как у животных, так и у людей.

Врожденные пороки развития. Данные, полученные при мета, в который были включены исследования-реестры и когортные исследования показали, что в 10,73% детей, рожденных женщинами с эпилепсией, которые получали монотерапию вальпроатом во время беременности, были врожденные пороки развития (95% ДИ: 8 , 16 - 13,29). Такой риск значительных наиболее частых пороков развития выше, чем в общей популяции, где риск составляет примерно 2-3%. Этот риск является дозозависимым, однако установить предельное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается.

Имеющиеся данные свидетельствуют о повышении частоты редких и частых пороков развития. Наиболее частые пороки развития включают дефекты развития нервной трубки (примерно 2-3%), лицевой дизморфизм, несращение верхней губы и неба, краниостеноз, дефекты развития сердца, почек и мочеполовой системы (особенно гипоспадия), дефекты развития конечностей (в том числе билатеральную аплазию лучевой кости) и множественные аномалии различных систем организма.

Влияние вальпроата in utero может привести к нарушениям или потере слуха вследствие пороков развития уха и / или носа (вторичный эффект) и / или прямого токсического воздействия на слуховую функцию. Описываются случаи одно- и двусторонней глухоты или нарушений слуха. Не у всех случаях сообщалось о последствиях. В большинстве сообщений о последствиях такие нарушения слуха были необратимыми.

Нарушение развития нервной системы . Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что внутриутробная экспозиция препарату увеличивает риск возникновения нарушений развития нервной системы у детей, подвергавшихся его влияния. Этот риск, вероятно, является дозозависимым, однако установить на основании имеющихся данных пороговое значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. Точный период беременности, во время которого существует риск данных эффектов, не определен, и возможность риска в течение всего периода беременности не может быть исключена.

Исследование при участии детей дошкольного возраста, при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, показали, что примерно в 30-40% случаев отмечались задержки их развития, такие как задержка развития речи и ходьбы, снижение интеллектуальных функций, недостаточны языковые навыки (разговорная речь и понимание языка) и нарушение памяти.

Коэффициент интеллекта (IQ), который определялся у детей школьного возраста (в возрасте 6 лет), при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, был в среднем на 7-10 баллов ниже, чем у детей, подвергавшихся воздействию других противоэпилептических средств. Хотя роль других факторов не может быть исключена, есть доказательные данные о том, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата, может не зависеть от материнского уровня IQ.

Данные по долгосрочным последствиям ограничены.

Имеющиеся данные свидетельствуют, что у детей, при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, существует повышенный риск общих расстройств психологического развития (расстройства аутистического спектра) (примерно в 3 раза) и детского аутизма (примерно в 5 раз) по сравнению с общей исследуемой популяции.

Ограниченные данные свидетельствуют, что у детей, при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, с большей вероятностью могут развиться симптомы синдрома нарушения внимания с гиперактивностью.

Женщины репродуктивного возраста. Препарат Депакин Хроно 500 мг не следует применять женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда другие средства лечения неэффективны или плохо переносятся пациенткой. В случае невозможности применения других средств лечения препарат Депакин Хроно 500 мг можно назначить только при условии соблюдения требований Программы предотвращения беременности (см. Раздел «Особенности применения»), в частности:

• пациентка не является беременной (отрицательные результаты анализа на беременность с использованием плазмы крови с чувствительностью не менее 25 мМЕ / мл в начале лечения и периодически во время лечения)
• пациентка использует по крайней мере один эффективный метод контрацепции;
• пациентка информирована о рисках применения вальпроата во время беременности.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо выполнять повторную оценку соотношения польза / риск через регулярные интервалы времени на фоне лечения (по крайней мере ежегодно).

Эстрогенсодержащие препараты . Препараты, содержащие эстрогены, в том числе эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут увеличивать клиренс вальпроата, что, как считается, в свою очередь приводит к снижению концентрации вальпроата в сыворотке крови и потенциально может снизить эффективность вальпроата (см. Разделы «Особенности применения» и « взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Если женщина планирует беременность . Лечение вальпроатом женщин, планирующих беременность или которые являются беременными, необходимо переоценить специалисту, опытному в лечении эпилепсии. По возможности нужно принять все меры по замене препарата женщинам, планирующим беременность, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением и к прекращению применения методов контрацепции (см. Раздел «Особенности применения»). Если такой перевод невозможно, женщина должна получить дополнительные консультации по риска применения вальпроата для нерожденного ребенка, чтобы обеспечить ее надлежащей информацией для принятия информированного решения по планированию семьи.

Прием препаратов фолиевой кислоты до беременности и в начале беременности может снизить риск возникновения дефектов нервной трубки, которые являются частыми при всех беременностях. Однако имеющиеся данные не подтверждают, что это предотвращает родильным дефектов или пороков развития через экспозицию препарату.

Беременные женщины . Применение вальпроата для лечения эпилепсии противопоказано при беременности, за исключением случаев, когда отсутствует соответствующее альтернативное лечение (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Если женщина, которая принимает вальпроат, забеременеет, ее необходимо немедленно направить к специалисту для рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения.

Во время беременности тонико-клонические припадки и эпилептический статус с гипоксией у женщины могут сопровождаться особым риском смерти беременной и нерожденного ребенка.

Если на основании тщательной оценки рисков и пользы решено продолжать лечение вальпроатом во время беременности, рекомендуется нижеследующем.

Следует применять самую низкую эффективную дозу и разделить суточную дозу препарату на несколько доз для приема в течение дня. Применение лекарственной формы с пролонгированным действием более приемлемое по сравнению с другими лекарственными формами для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Всех беременных пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить к специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирование по случае лечения во время беременности.

Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг с целью выявления возможных дефектов развития нервной трубки плода или других пороков развития.

Перед родами . Перед родами у женщины следует выполнить анализы с оценкой показателей свертывания крови, включая, в частности, определение содержания тромбоцитов, уровней фибриногена и времени свертывания крови (активированное частичное тромбопластиновое время, АЧТВ).

Риск в неонатальном периоде . Очень редко сообщалось о случаях геморрагического синдрома у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности. Данный геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и / или снижением уровня других факторов свертывания крови. Также сообщалось о афибриногенемия, что может привести к летальному исходу. Однако нужно отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. Нормальные результаты оценки показателей гемостаза у матери не дают возможности исключить нарушения гемостаза в ее новорожденного ребенка. В связи с этим у новорожденных нужно определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свертывания крови сразу после рождения.

Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время третьего триместра беременности.

Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности.

У новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время последнего триместра беременности, может развиться синдром отмены (в частности, в виде нервного возбуждения, раздражительности, повышенной возбудимости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезии, тонических расстройств, тремора, судом и расстройств сосание).

Контроль состояния новорожденных / детей старшего возраста. У детей, подвергшихся воздействию вальпроата во время своего внутриутробного развития, следует осуществлять тщательный контроль показателей нервно-психического развития и при необходимости как можно раньше назначить соответствующее лечение.

Кормления грудью. Вальпроат выводится в грудное молоко в концентрации, составляет от 1 до 10% его уровня в плазме крови матери. У новорожденных / младенцев, чьи матери получали лечение этим препаратом, наблюдались нарушения со стороны крови (см. Раздел «Побочные реакции»).

Решение о том, прекратить кормление грудью или прекратить / воздержаться от приема препарата Депакин Хроно 500 мг следует принимать с учетом пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения для женщины.

Фертильность. Были сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышение уровня тестостерона у женщин, принимавших вальпроат (см. Раздел «Побочные реакции»). Применение вальпроата может также привести к нарушению фертильности у мужчин (в частности к снижению подвижности сперматозоидов) (см. Раздел «Побочные реакции»). В случаях, о которых было сообщено, отмечается, что фертильная дисфункция является обратимой и исчезает после прекращения лечения.

Из-за возможных побочных эффектах препарата Депакин Хроно 500 мг может негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Пациентов, особенно тех, кто управляет автомобилем или работать с другими механизмами, следует предупреждать о риске возникновения сонливости, особенно если они получают комплексную противосудорожное терапию или одновременную терапию другими лекарственными средствами, которые могут усиливать сонливость.

Препарат назначают детям с массой тела более 17 кг. Эту лекарственную форму не рекомендуется применять детям до 6 лет (существует риск попадания в дыхательные пути при глотании).

Из лекарственных форм для перорального применения для назначения детям до 11 лет лучше всего подходят сироп, раствор для приема внутрь и гранулы пролонгированного действия.

При плазменных концентрациях, превышающих в 5-6 раз от терапевтического максимума, возможно возникновение тошноты, рвоты и головокружения.

Признаки острого массивного передозировки обычно включают следующие: поверхностная или глубокая кома без возбуждения, мышечная гипотония, гипорефлексия, миоз, нарушение функции дыхания, метаболический ацидоз, артериальная гипотензия, циркуляторный коллапс / шок. Описано несколько случаев развития внутричерепной гипертензии, связанной с отеком мозга. Бывали случаи, когда массивное передозировки заканчивалось летальным исходом. Однако прогноз при передозировке обычно благоприятный.

Неотложная помощь в стационаре должна включать в случае необходимости промывание желудка, обеспечение эффективного диуреза, постоянный контроль сердечно-сосудистой и дыхательной систем. В тяжелых случаях при необходимости следует проводить экстраренальных очистки крови.

Прогноз при таком отравлении обычно благоприятный. Однако было зарегистрировано несколько летальных случаев.

Симптомы передозировки могут варьироваться, и при наличии очень высоких уровней действующего вещества в плазме крови возможно возникновение судорог.

Сообщалось о случаях внутричерепной артериальной гипертензии, вызванной отеком головного мозга.

Наличие содержания натрия в составе препарату может привести к гипернатриемии при передозировке.

Побочные реакции распределены по системам органов, частота их возникновения определена следующим образом: очень часто ≥ 10%; часто ≥ 1 и <10%, нечасто ≥ 0,1% и <1%; редко ≥ 0,01% и <0,1%; очень редко <0,01%, неизвестно (нельзя определить на основе имеющихся данных).

Врожденные, семейные и генетические расстройства. Врожденные пороки развития и нарушение развития нервной системы (см. Раздел «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Со стороны крови и лимфатической системы. Часто анемия, тромбоцитопения.

Сообщалось о случаях дозозависимой тромбоцитопении, которые, как правило, оказывались в систематическом порядке и не имели никаких клинических последствий.

У пациентов с асимптомного тромбоцитопенией простое снижение дозы лекарственного средства, если возможно, с учетом уровня тромбоцитов и контроля заболевания, обычно приводит к устранению тромбоцитопении.

Нечасто панцитопения, лейкопения.

Редко аплазия костного мозга, или эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз макроцитарная анемия, макроцитоз.

Результаты обследований.

Часто увеличение массы тела *.

Редко: снижение уровня факторов коагуляции (не менее одного), патологические результаты тестов на коагуляцию (например удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного соотношения (МНС)) (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»), дефицит витамина B8 (биотина) / дефицит биотинидазы.

* Поскольку увеличение массы тела является фактором риска для синдрома поликистоза яичников, следует тщательно контролировать массу тела пациенток (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы .

Очень часто тремор.

Часто экстрапирамидные расстройства **, ступор * седация, сонливость, судороги *, нарушение памяти, головная боль, нистагм, тошнота или головокружение.

Нечасто кома *, энцефалопатия *, летаргия * оборотный паркинсонизм **, атаксия, парестезии.

Редко диплопия, когнитивные нарушения с постепенным началом и прогрессирующим развитием (которые могут прогрессировать до полной деменции), которые были оборотными в течение нескольких недель или нескольких месяцев после отмены препарата **.

* Сообщалось о случаях ступора и летаргии, иногда приводили к транзиторной коме (энцефалопатии) при применении вальпроата. После его отмены или снижения дозы их проявления уменьшались Чаще всего такие эффекты возникают при комбинированной терапии (особенно с применением фенобарбитала или топирамата) или после резкого повышения дозы вальпроата.

** Эти симптомы могут сопровождаться признаками атрофии головного мозга по данным визуализационных обследований.

Со стороны органов слуха.

Часто потеря слуха .

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Нечасто плевральный выпот.

Желудочно-кишечные расстройства .

Очень часто тошнота.

Часто рвота, заболевания десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, боль в эпигастральной области, диарея, которые могут наблюдаться в начале лечения и обычно проходят через несколько дней без необходимости отменять препарат . Нечасто - панкреатит, иногда с летальным исходом, который требует немедленной отмены препарата (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны почек и мочевых путей.

Часто недержание мочи.

Нечасто почечная недостаточность.

Редко энурез, тубулоинтерстициального нефрит, оборотный синдром Фанкони.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто транзиторная и / или дозозависимая алопеция, поражения ногтей и ногтевого ложа.

Нечасто ангионевротический отек, кожные реакции, нарушение роста волос (например, необычная текстура волос, изменение цвета волос, аномальный рост волос).

Редко токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса - Джонсона, мультиформная эритема, DRESS-синдром (синдром медикаментозного высыпания с эозинофилией и системной симптоматикой) или синдром медикаментозной гиперчувствительности к препарату.

Эндокринные нарушения.

Нечасто синдром неадекватной секреции АДГ, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне и / или увеличения уровня андрогенных гормонов).

Редко гипотиреоз (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Метаболические и алиментарные расстройства.

Часто увеличение массы тела. Поскольку увеличение массы тела может привести к ухудшению клинических симптомов синдрома поликистозных яичников, массу тела необходимо тщательно контролировать.

Часто гипонатриемия.

Редко гипераммониемия * (см. Раздел «Особенности применения»), ожирение.

* Сообщалось о единичных случаях умеренной гипераммониемии без изменений в результатах стандартных тестов для оценки функции печени, особенно на фоне политерапии, которые не требуют прекращения лечения При отсутствии клинических симптомов прекращения лечения не является необходимым. Однако также сообщалось о случаях гипераммониемии, которая сопровождалась неврологическими симптомами (которые могут прогрессировать до комы), следует провести дополнительные обследования (см. Также раздел «Особенности применения»).

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (в том числе кисты и полипы).

Редко миелодиспластические синдромы.

Со стороны сосудов.

Часто геморрагии (см. Раздел «Особенности применения»).

Нечасто кожный васкулит, преимущественно лейкоцитокластический васкулит.

Общие расстройства.

Нечасто нетяжкие периферические отеки, гипотермия.

Гепатобилиарной системы:

Часто поражения печени (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны репродуктивной системы.

Часто: дисменорея.

Нечасто: аменорея.

Редко влияние на сперматогенез (в частности снижение подвижности сперматозоидов) (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»), поликистозные яичники.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей.

Нечасто: снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз, переломы у пациентов, получавших длительное лечение вальпроатом. Механизм, с помощью которого вальпроат влияет на метаболизм костной ткани, не определен.

Редко острый системная красная волчанка, рабдомиолиз (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны психики .

Часто психоз, галлюцинации, агрессия * возбуждения *, нарушение внимания *.

Редко патологическое поведение * психомоторная гиперактивность *, трудности с обучением *.

* Эти побочные реакции главным образом наблюдаются у детей.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции после одобрения лекарственного средства разрешительными органами является важной процедурой. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения польза / риск применения этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочные реакции через национальные системы сообщений.

Противопоказаны комбинации.

Зверобой. Риск снижения плазменных концентраций и уменьшению эффективности противоэпилептического средства.

Нерекомендованных комбинации.

Ламотриджин. Повышенный риск серьезных кожных реакций (токсический эпидермальный некролиз). Кроме того, возможно увеличение плазменных концентраций ламотриджина (снижение его печеночного метаболизма вальпроатом натрия).

Если нельзя избежать одновременного применения этих препаратов, нужно осуществлять тщательный клинический контроль за состоянием пациента.

Пенемы. Риск развития судорог из-за быстрого снижения плазменных концентраций вальпроевой кислоты, которые могут достичь уровней, ниже порога обнаружения.

Комбинации, которые требуют особых оговорок при применении.

Ацетазоламид. Возможно усиление гипераммониемии с повышением риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Азтреонам. Риск возникновения судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентрации в плазме крови и, возможно, коррекция дозы противосудорожного препарата при лечении антибактериальным препаратом и после его отмены.

Карбамазепин. Возможно увеличение плазменных концентраций активного метаболита карбамазепина с признаками передозировки. Кроме того, снижение плазменных концентраций вальпроевой кислоты усиления ее печеночного метаболизма карбамазепина. Показан клиническое наблюдение, определение концентраций в плазме крови и коррекция дозы обоих антиконвульсантов.

Фелбамат . Возможно увеличение концентраций вальпроевой кислоты в сыворотке крови с риском передозировки. На фоне терапии фелбаматом и после его отмены показан клиническое наблюдение, контроль лабораторных показателей и, возможно, корректировки дозы вальпроата.

Эстрогенсодержащие препараты, в том числе гормональные контрацептивы , содержащие эстрогены . Эстрогены являются индукторами изоформ УДФ-глюкуронилтрансферазы (УГО), которые принимают участие в глюкуронирования препарату и могут увеличивать клиренс вальпроата, что, как считается, в свою очередь приводит к снижению концентрации вальпроата в сыворотке крови и потенциально может снизить эффективность вальпроата (см. Раздел « особенности применения »). Следует рассмотреть возможность мониторирования уровней вальпроата в сыворотке крови. Напротив, вальпроат не вызывает индукции ферментов как следствие, вальпроат не снижает эффективности эстроген-прогестагенов гормональных контрацептивов у женщин.

Нимодипин (перорально и, как экстраполяция, парентерально). Риск увеличения концентраций нимодипина в плазме крови на 50%. Учитывая это необходимо снизить дозу нимодипина пациентам с артериальной гипертензией.

Фенобарбитал и, как экстраполяция, примидон. Возможно усиление гипераммониемии с повышением риска энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Фенитоин и, как экстраполяция, фосфенитоин. Возможно усиление гипераммониемии с повышением риска энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Пропофол . Возможно увеличение уровня пропофола в крови. При одновременном применении с вальпроатом следует рассмотреть целесообразность снижения дозы пропофола.

Рифампицин. Риск развития судорог усиления печеночного метаболизма вальпроата. На фоне терапии рифампицином и после его отмены показан клиническое наблюдение, контроль лабораторных показателей и, возможно, корректировки дозы антиконвульсанта.

Руфинамид. Возможно увеличение концентраций руфинамиду, особенно у детей с массой тела менее 30 кг. Для детей с массой тела менее 30 кг, после титрования общая доза не должна превышать 600 мг / сут.

Топирамат. Возможно увеличение гипераммониемии и увеличение риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Зидовудин. Риск увеличения побочных реакций зидовудина, особенно гематологических, из-за снижения его метаболизма вальпроевой кислотой. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей. В течение первых двух месяцев комбинированного лечения необходимо выполнять общий анализ крови на наличие анемии.

Зонизамид. Усиление гипераммониемии с повышением риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Другие виды взаимодействия .

Пероральные контрацептивы . Поскольку вальпроат не вызывает индукции ферментов, он не уменьшает эффективность эстроген-прогестагенной гормональной контрацепции у женщин.

Литий. Депакин Хроно® 500 мг не влияет на уровень лития в сыворотке крови.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С.

№ 30 по 30 таблеток в контейнере, закрытом крышкой с влагопоглотителем, в картонной коробке.

По рецепту.