Эффахоп таблетки инструкция по применению

действующее вещество: efavirenz;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит эфавиренза 600 мг.

Вспомогательные вещества: лактоза, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, покрытие Opadry Yellow 03B52055: гипромеллоза, железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль.

Виледж Тхеда, ПО Лодхимайра, Техсил Бадди, Дистрикт Солан, Химачал-Прадеш, 174101, Индия.

Фармакологические.

Механизм действия. Эфавиренц представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Эфавиренц является неконкурентным ингибитором ВИЧ-1 обратной транскриптазы и существенно не ингибирует ВИЧ-2 обратной транскриптазы или клеточные ДНК-полимеразы (α, β, γ или δ).

Противовирусное действие. Свободная концентрация эфавиренза, необходимая для 90-95% ингибирования дикого типа или устойчивых к зидовудина лабораторных и клинических изолятов in vitro ,находится в пределах диапазона от 0,46 до 6,8 нм на лимфобластоидних клеточных линиях, мононуклеарах периферической крови и культурах макрофагов / моноцитов .

Устойчивость. Эффективность эфавиренза в клеточной культуре против разновидностей вируса с замещением аминокислот в обратной транскриптазы на позициях 48, 108, 179, 181 или 236, а также против разновидностей с замещением аминокислот в протеаз была аналогична той, что наблюдалась против вирусных штаммов дикого типа. Единственными замещениями, которые привели к появлению самой устойчивости к эфавиренза в клеточной культуре, является замена лейцина на изолейцин на позиции 100 (L100I, с 17 до 22-кратной устойчивости) и лизина в аспарагин на позиции 103 (ДО103N, с 18 до 33-кратной устойчивости). Потеря восприимчивости, превышающей 100-кратное, наблюдалась против разновидностей ВИЧ, экспрессирующих К103N в дополнение к другим замещений аминокислот в обратной транскриптазы.

К103N представляет собой наиболее часто наблюдаемое замещения в обратной транскриптазы в вирусных изолятах, полученных от пациентов, у которых отмечалась существенное изменение вирусной нагрузки во время клинического исследования эфавиренза в комбинации с индинавиром или зидовудином + ламивудином. Эта мутация наблюдалась у 90% пациентов, получавших эфавиренз без выраженной вирусологического ответа. Также наблюдались замещения в обратной транскриптазы на позициях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225, но с более низкой частотой и часто только в комбинации с K103N. Модель замещения аминокислот в обратной транскриптазы, связана с устойчивостью к эфавиренца, не зависела от других противовирусных препаратов, которые применялись в сочетании с Эфавиренц.

Перекрестная резистентность. Профили перекрестной резистентности эфавиренза, невирапина и делавирдин на клеточных культурах показали, что замещение К103N приводит к потере восприимчивости ко всем трем ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Два из трех исследуемых делавирдинстийких клинических изолятов имели перекрестную резистентность с Эфавиренц и содержали замещение К103N. Третий изолят, имеющий замещения в обратной транскриптазы на позиции 236, не имел перекрестной резистентности с Эфавиренц.

Вирусные изоляты, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включенных в клиническое исследование эфавиренца, в которых наблюдались признаки неэффективности терапии (прыжок вирусной нагрузки), были исследованы по чувствительности к ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Тринадцать изолятов, которые предварительно характеризовались устойчивостью к эфавиренца, оказались также устойчивыми к невирапина и делавирдин. Оказалось, что пять из этих устойчивых к ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы изолятов содержали замещение K103N или замещения валина на изолейцин в позиции 108 (V108I) в обратной транскриптазы. Среди протестированных изолятов после неэффективной терапии Эфавиренц три изоляты остались чувствительными к эфавиренза на клеточных культурах, а также имели чувствительность к невирапина и делавирдин.

Перекрестная резистентность между Эфавиренц и ингибиторами протеазы имеет низкую вероятность вследствие различных ферментов-мишеней. Перекрестная резистентность между Эфавиренц и NRTIs имеет также низкую вероятность вследствие различных участков связывания на мишени и разного механизма действия.

фармакодинамические эффекты

Контролируемых исследований применения эфавиренза больным выраженной стадии ВИЧ-инфекции, а именно пациентам с числом CD4-клеток <50 в 1 мм 3, а также пациентам, которые получали терапию ингибиторами протеазы или ранее принимали ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, не проводилось.

Опыт клинического применения в процессе контролируемых исследований комбинаций, включающих диданозин или зальцитабин, ограничен.

Два контролируемые исследования (006 и ACTG 364) продолжительностью примерно 1 год, во время которых эфавиренз применяли в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и / или ингибиторами протеазы, продемонстрировали снижение вирусной нагрузки ниже предела количественного анализа и увеличение числа CD4 лимфоцитов после начальной антиретровирусной терапии и у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее принимавших нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Исследование 020 выявило аналогичный эффект у пациентов, ранее принимавших нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, через 24 недели. В этих исследованиях доза эфавиренза составляла 600 мг 1 раз в сутки доза индинавира составляла 1000 мг каждые 8:00 при применении в комбинации с Эфавиренц и 800 мг каждые 8:00 при применении без эфавиренза. Доза нелфинавира составляла 750 мг 3 раза в сутки. В каждом из этих исследований применяли стандартные дозы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы каждые 12:00.

Дети.В настоящее время проводится неконтролируемое исследование ACTG 382, ​​в котором принимают участие 57 детей в возрасте 3-16 лет, которые ранее принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Это исследование определяет фармакокинетику, противовирусной активностью и безопасность эфавиренца в комбинации с нелфинавиром (20-30 мг / кг 3 раза в сутки) и одним или более нуклеозидными ингибитором обратной транскриптазы. Стартовая доза эфавиренца была эквивалентна 600 мг (рассчитанная в соответствии с возрастом и массы тела). Показатель ответа на терапию, определенный на основании NC = F анализа процента пациентов с концентрацией ВИЧ-РНК <400 копий / мл в плазме крови после 48 недель, стоновив 60% (95%, ДИ 47, 72) и 53% (ДИ 40, 66) на основании процента пациентов с концентрацией ВИЧ-РНК <50 копий / мл в плазме крови. Среднее число CD4-клеток увеличилось на 63 ± 34, 5 клеток / мм 3 по сравнению с исходным уровнем. Продолжительность ответа на терапию у детей была аналогичной ответы у взрослых пациентов.

Фармакокинетика.

Абсорбция . В неинфицированных добровольцев пиковая концентрация эфавиренза в плазме крови l, 6-9,1 мкм достигалась через 5:00 после однократного приема препарата в дозе от 100 мг до 1600 мг. Связано с приемом препарата увеличение максимальной концентрации (Сmах) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) отмечалось при дозировке до 1600 мг пропорциональной зависимости степени увеличения от дозы не наблюдалось: результат оказался меньше, поэтому можно предположить, что при более высоких дозах всасывание уменьшается. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (3-5 часов) не изменился после многократного приема препарата, и устойчивые концентрации в плазме крови достигается через 6-7 дней.

У ВИЧ-инфицированных пациентов в период устойчивого состояния фармакокинетики средние показатели Cmax, Cmin и AUC имели линейную зависимость от суточных дозировок 200 мг, 400 мг и 600 мг. В 35 пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки, стойка Cmax составляла 12,9 ± 3,7 мкм (29%) [среднее ± стандартное отклонение (% коэффициент изменчивости (CV))], стойка Cmin составляла 5 6 ± 3,2 мкм (57%), а AUC составила 184 ± 73 мкм / час (40%).

Влияние продуктов питания. AUC и Cmax после однократного приема эфавиренза в дозе 600 мг в таблетках, покрытых оболочкой, увеличились в неинфицированных добровольцев на 28% (90% ДИ: 22-33%) и 79% (90% ДИ: 58-102%) соответственно, когда таблетки принимали ся вместе с пищей с высоким содержанием жиров по сравнению с приемом таблеток натощак.

Распределение. Эфавиренц обладает высокой способностью связываться с белками плазмы крови, особенно с альбумином (примерно 99,5-99,75%). У ВИЧ-инфицированных пациентов (N = 9), которые получали эфавиренз в дозе от 200 до 600 мг 1 раз в сутки в течение не менее одного месяца, показатели концентрации в спинномозговой жидкости имели значения от 0,26 до 1,19% (в среднем 0 , 69%) соответствующей концентрации в плазме крови. Этот показатель примерно в 3 раза превышает концентрацию не связанных с белками (свободных) фракций эфавиренза в плазме крови.

Метаболизм. В исследованиях с участием пациентов и исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека зафиксировано, что эфавиренз превращается в гидроксилированных производные, образовавшиеся из гидроксилированных метаболитов преимущественно с участием системы цитохрома Р450 с последующей глюкуронизацией. Эти метаболиты неактивны в отношении ВИЧ-1. На основании исследований in vitro было сделано предположение о том, что CYP3А4 и CYP2В6 являются основными изоферментами, ответственными за метаболизм эфавиренза, и он ингибирует изоферменты 2С9, 2С19 и 3А4 системы цитохрома Р450. В процессе исследований in vitroэфавиренз НЕ ингибировал CYP2Е1 и ингибировал СYР206 и CYP1А2 только при концентрациях, намного превышали концентрации, которые достигаются в клинических условиях.

Метаболизм эфавиренза в плазме крови может возрасти у пациентов, гомозиготных по G516Т вариантом фермента CYP2В6. Клиническое значение этого эффекта неизвестно; по крайней мере не исключено возможное увеличение частоты и тяжести нежелательных явлений, связанных с приемом эфавиренза.

Было обнаружено, что эфавиренз индуцирует ферменты системы цитохрома Р450, а следовательно, приводит к индукции его собственного метаболизма. В неинфицированных добровольцев при многократном приеме 200-400 мг в сутки в течение 10 дней наблюдался меньший степень кумуляции препарата, чем предполагалось (на 22-42% ниже), и более короткий период полувыведения - 40-55 часов (период полувыведения однократной дозы составляет 52 -76 часов).

Вывод . Эфавиренц имеет относительно большой период полувыведения, что составляет от 52 до 76 часов после однократной дозы и 40-55 часов после многократных доз. В моче обнаруживается приблизительно 14-34% меченой изотопом дозы эфавиренза и менее 1% дозы эфавиренза выделяется с мочой в неизмененном виде.

Только у одного пациента с тяжелым нарушением функции печени (стадия C по шкале Чайлд-Пью) отмечался больше в 2 раза период полувыведения, что свидетельствует о возможности гораздо большей степени кумуляции.

Фармакокинетика у детей. В 49 детей, получавших дозу, эквивалентную 600 мг эфавиренза (доза рассчитана в соответствии с возрастом и массой тела), стойка Cmax составляла 14,1 мкм, стойка Cmin составляла 5,6 мкм и AUC составляла 216 мкм / ч. Фармакокинетика эфавиренза у детей была такой же, как у взрослых.

Пол, расовая принадлежность и возраст. У мужчин и женщин, а также у пациентов разного расовой принадлежности наблюдалась подобная фармакокинетика эфавиренза. Есть ограниченные данные о том, что уроженцы стран Азии и Тихоокеанских островов могут иметь повышенную восприимчивость к эфавиренца, однако любой пониженной переносимости эфавиренза у таких пациентов не наблюдалось. У пациентов пожилого возраста фармакокинетические исследования не проводились.

В составе комбинированной противовирусной терапии для лечения заболеваний, вызванных вирусом иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1), у взрослых и детей с массой тела более 40 кг.

- повышенная чувствительность к активному веществу или другим компонентам, которые входят в состав препарата.

- тяжелые нарушения функции печени (стадия C по шкале Чайлд-Пью).

- Одновременный прием с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновин и метилергоновин), поскольку конкурирования эфавиренза за CYP3A4 может привести к угнетению метаболизма этих препаратов и появления предпосылок для возникновения серьезных и / или угрожающих жизни побочных эффектов (таких как сердечные аритмии, длительное седативный эффект или угнетение дыхания) или с алкалоидами Sekale Cornutum (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновин, метилерготамином). Одновременный прием с препаратами растительного происхождения, содержащие зверобой ( Hypericum perforatum ),из-за возможного снижения концентрации в плазме крови и уменьшение клинической эффективности эфавиренца.

Одновременное применение с елбасвиром (EBR) и гразопревиром (GZR) через потенциальное снижение концентрации в плазме крови EBR и GZR.

Препарат противопоказан пациентам с:

- случаями внезапного летального исхода или врожденным удлинением интервала QTc на ЭКГ или любым другим клиническим состоянием, известным как удлинение интервала QTc, в семейном анамнезе

- симптоматической сердечной аритмией или клинически значимой брадикардией или застойной сердечной недостаточностью, сопровождается уменьшением выброса крови левым желудочком, в анамнезе

- тяжелым нарушением электролитного баланса, например гипокалиемией или гипомагниемией.

Одновременный прием с препаратами, которые удлиняют интервал QTc, такими как антиаритмические препараты классов IA и III, нейролептики, антидепрессанты, некоторые антибиотики (макролиды, фторхинолоны, имидазола и триазольных противогрибковые средства), некоторые антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол), цизаприд, флекаинид, некоторые противомалярийные средства, метадон.

Нет достаточных клинических данных о применении эфавиренза больным с выраженной стадией ВИЧ-инфекции, а именно пациентам с количеством CD4-клеток <50 в 1 мм 3, а также в случае неэффективности терапии ингибитором протеазы. Перекрестная резистентность между Эфавиренц и ингибиторами протеазы не отличалась, однако до сих пор нет достаточных данных об эффективности комбинированной терапии на основе ингибитора протеазы, если нет клинического эффекта от применения комбинированной терапии, содержит эфавиренз.

Препарат не следует применять как единственное средство для лечения ВИЧ-инфекции, а также не следует добавлять как единственное средство к неэффективной терапии. Как и в случае применения других ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, резистентный вирус проявляется очень быстро, когда эфавиренз применяют в качестве монотерапии. При выборе нового антиретровирусного средства для применения в комбинации с Эфавиренц необходимо учитывать возможность перекрестной резистентности вируса.

При назначении препаратов одновременно с Эфавиренц врачи должны обратиться к инструкции по применению этих препаратов.

Одновременное применение эфавиренза с фиксированной комбинацией эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата не рекомендуется, кроме случаев необходимости корректировки дозы (например, с рифампицином).

Одновременное применение эфавиренза с софосбувир / велпатасвиром не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение эфавиренза с велпатасвиром / софосбувир / воксилапревиром не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При одновременном применении глекапревиру / пибрентасвиру с Эфавиренц можно значительно уменьшить плазменные концентрации глекапревиру и пибрентасвиру, что приводит к снижению терапевтического эффекта. Не рекомендуется одновременное применение глекапревиру / пибрентасвиру с Эфавиренц (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение экстракта гинкго билоба не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При назначении препаратов одновременно с Еффахоп 600 врачи должны обратиться к инструкции по применению этих препаратов.

Пациентов следует предупредить о том, что получаемая ими антиретровирусная терапия, включающая эфавиренз, не предотвращает риска передачи ВИЧ через половые контакты или через кровь. Пациенты должны продолжать принимать соответствующие меры предосторожности.

В случае если прием какого-либо антиретровирусного препарата в составе комбинированной терапии отменяется в связи с подозрением на непереносимость, необходимо серьезно рассмотреть возможность одновременной отмены всех антиретровирусных препаратов. Прием всех отмененных антиретровирусных препаратов нужно восстановить сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Иммунотерапия с частыми перерывами и последующими повторными приемами антиретровирусных препаратов не рекомендуется из-за повышенной вероятности возникновения мутантных вирусов, устойчивых к терапии.

Высыпания.

В процессе клинических исследований эфавиренза сообщалось о случаях легких или умеренных высыпаний, которые обычно проходят по мере продолжения терапии. Соответствующие антигистаминные средства и / или кортикостероиды могут улучшить переносимость и ускорить лечение высыпаний. В менее 1% пациентов, получавших эфавиренз, зафиксированы случаи тяжелых высыпаний с образованием пузырей, влажным шелушением кожи или появлением язв. Случаи полиморфной эритемы или синдрома Стивенса-Джонсона наблюдались примерно в 0,1% пациентов. Эфавиренц следует отменить при возникновении тяжелых высыпаний с образованием пузырей, шелушением кожи, поражением слизистой оболочки или при появлении лихорадки. Если лечение Эфавиренц прекращено, также следует принять решение о прекращении лечения другими антиретровирусными препаратами для предотвращения возникновения вирусов, устойчивых к терапии.

Опыт применения эфавиренза пациентам, которые прекратили лечение другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, ограничен. Прием эфавиренца не рекомендуется для пациентов, которые ранее имели кожную реакцию, представляла угрозу для жизни (например, синдром Стивенса-Джонсона), при лечении другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Психиатрические симптомы.

Побочные эффекты со стороны психики наблюдали у больных, получавших эфавиренз. Пациенты с психическими расстройствами в анамнезе, скорее всего, имеют больший риск развития этих серьезных психических побочных явлений.

В частности, тяжелая депрессия возникала чаще у пациентов с депрессией в анамнезе.

Также имеются отдельные сообщения на этапе пострегистрационных применения о суициде, бред и психозоподибну поведение и кататонию. Пациентов следует предупреждать о том, что при возникновении тяжелой депрессии, психоза или суицидальных мыслей необходимо немедленно обратиться к врачу для оценки вероятного связи этих симптомов с применением эфавиренза. Если эта связь будет установлена, необходимо определить, преобладают риски продолжения терапии ее пользу.

Симптомы со стороны нервной системы.

В процессе клинических исследований сообщалось о побочных реакциях, включающих, однако не ограничивались такими симптомами, как головокружение, бессонница, сонливость, нарушение концентрации и атипичные сновидения, возникающие у пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг в сутки. Симптомы со стороны нервной системы обычно начинают проявляться в первые 1-2 дня лечения и проходят после первых двух-четырех недель. Пациентов следует проинформировать о том, что эти распространенные симптомы со стороны нервной системы, скорее всего, уменьшатся по мере продолжения терапии и не являются предвестниками развития любых менее распространенных психических симптомов.

Судороги.

Судороги наблюдались у взрослых и детей, получавших эфавиренз, обычно при наличии судорог в анамнезе. У пациентов, получающих сопутствующие противосудорожные препараты с преимущественным метаболизмом в печени, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, необходимо осуществлять периодический контроль их концентрации в плазме крови. В процессе исследования лекарственного взаимодействия концентрация карбамазепина в плазме крови снижалась при одновременном применении с Эфавиренц. Следует с осторожностью назначать пациентам с судорогами в анамнезе.

Заболевания печени.

Существует небольшое количество сообщений на этапе пострегистрационных применения препарата о случаях печеночной недостаточности у пациентов без заболевания печени в анамнезе или других идентифицированных факторов риска. Необходимость контроля ферментов печени также следует рассмотреть у пациентов без нарушения функции печени в анамнезе или других факторов риска.

Удлинение интервала QTс.

При применении эфавиренза наблюдалось удлинение интервала QTc (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует рассмотреть альтернативы эфавиренза для одновременного применения с известным риском Torsade de Pointes или при его назначении пациентам с повышенным риском возникновения двунаправленной желудочковой тахикардии.

Еды.

Применение эфавиренза во время еды может привести к увеличению времени выведения препарата, что, в свою очередь, может привести к увеличению частоты возникновения побочных реакций. Рекомендуется принимать препарат натощак, преимущественно перед сном.

Синдром восстановления иммунитета.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) могут возникать воспалительная реакция хроническими или остаточные оппортунистические патогены и серьезные клинические состояния или обострение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев инициации КАРТ. Соответствующими примерами являются ЦМВ ретинит, генерализованные и / или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (обычно известна как Pneumocystis carinii). Любые воспалительные симптомы требуют оценки; в случае необходимости назначают лечение. Также сообщалось о аутоиммунные расстройства (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), которые возникали в условиях иммунной реактивации; однако время появления этого заболевания нестабилен, и такие расстройства могут связываться много месяцев после начала лечения.

Липодисторофии и нарушения метаболизма.

Во время антиретровирусной терапии может увеличиваться масса тела и повышаться уровень липидов и глюкозы в крови. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем за болезнью и стилем жизни. Для липидов в некоторых случаях доказательство влияния терапии, тогда как для увеличения массы тела не существует сильных доказательств, связывали это с какой-либо конкретной терапией. Клинический осмотр должен включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани. Решение нужно принимать на основе измерения липидов в сыворотке крови и уровня глюкозы в крови. Липидные нарушения необходимо устранить соответствующим клиническим способом.

Остеонекроз.

Несмотря на то, что этиология должна считаться мультифакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелой иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), о случаях остеонекроза было сообщено преимущественно у пациентов с давней ВИЧ-инфекцией и / или длительным применением КАРТ. Пациентов следует информировать о необходимости обращения за медицинской помощью, если у них жалобы на суставную боль, скованность в суставах или сложности при ходьбе.

Уролитиаз / нефролитиаз .

Cерйозни и несерьезные случаи образования камней в почках были зарегистрированы у пациентов, получавших эфавиренз; в основном такие реакции наблюдались у пациентов, в анамнезе которых были мочекаменная болезнь и / или одновременное применение препаратов, обладающих литогенный потенциал. По данным научной литературы, были обнаружены почечные камни, в своем составе содержат метаболиты эфавиренза. Сообщение о летальных случаях отсутствуют. Случаи мочекаменной болезни были зарегистрированы во время постмаркетингового наблюдения ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших терапию Эфавиренц. Поскольку эти случаи были зарегистрированы в клинической практике, оценить их частоту невозможно.

Злокачественные новообразования.

Потенциальный риск развития злокачественных новообразований, связанный с применением эфавиренза, не является выше, чем в случае применения других антиретровирусных препаратов. Повышение риска возникновения злокачественных новообразований у пациентов, получавших эфавиренз, не обнаружено. У пациентов, принимающих антиретровирусные лекарственные средства, отсутствует повышенный риск развития злокачественных новообразований.

Специальные группы пациентов.

Заболевания печени.

Эфавиренц противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. Раздел «Противопоказания») и не рекомендуется пациентам с умеренной печеночной недостаточностью из-за недостаточности данных для определения необходимости коррекции дозы. Поскольку метаболизм эфавиренза происходит преимущественно с участием системы цитохрома Р450, а также в связи с тем, что есть только ограниченное клинический опыт применения препарата пациентам с хроническим заболеванием печени, следует с осторожностью назначать эфавиренз пациентам с заболеваниями печени легкой степени тяжести. Пациенты следует тщательно наблюдать относительно предмета выявления нежелательных явлений, связанных с препаратом, особенно симптомов со стороны нервной системы. Необходимо периодически проводить лабораторные исследования для оценки состояния печени.

Безопасность и эффективность применения эфавиренза пациентам с серьезными нарушениями функции печени не установлена. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе повышенного риска развития серьезных и потенциально опасных для жизни побочных эффектов со стороны печени. У пациентов, имеющих в анамнезе нарушения функции печени, в том числе хронический активный гепатит, частота возникновения нарушений функции печени при получении комбинированной антиретровирусной терапии существенно повышается и должна наблюдаться соответствии с существующей практикой. Если наблюдаются признаки ухудшения заболевания печени или активность сывороточных трансаминаз постоянно превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, необходимо взвесить возможную пользу от продолжения терапии Эфавиренц и потенциальный риск серьезного токсического поражения печени. Для таких пациентов необходимо рассмотреть вопрос о прерывании или прекращения лечения.

У пациентов, получающих другие препараты, обладающие токсическим действием на печень, также рекомендуется контролировать уровень активности печеночных ферментов. В случае сопутствующей антивирусной терапии по поводу гепатита В или С необходимо обратиться к соответствующей информации об этих препаратах.

Почечная недостаточность.

Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалось, однако в связи с тем, что в неизмененном виде с мочой выделяется менее 1% дозы, нарушение функции почек не должно существенно влиять на процесс элиминации эфавиренза. Опыт применения препарата пациентам с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует, поэтому для таких пациентов рекомендуется проводить тщательную оценку безопасности.

Пациенты пожилого возраста.

Определить различия реакции пациентов пожилого возраста на препарат от реакции молодых пациентов невозможно, поскольку исследований с достаточным количеством пациентов соответствующего возраста не проводилось.

Педиатрическая популяция.

Эфавиренц не изучались в возрасте до 3 лет, поэтому эфавиренз не надо назначать этой категории пациентов. Эфавиренц в форме таблеток не подходит для детей с массой тела менее 40 кг. Сообщалось о высыпания в 59 из 182 детей (32%), получавших эфавиренз, сыпь было тяжелым в шести пациентов. Может быть рассмотрена профилактика соответствующими антигистаминными препаратами до начала терапии Эфавиренц у детей.

Вспомогательные вещества. Лактоза.

Препарат Еффахоп 600 содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять этот препарат. Пациенты с заболеваниями могут принимать раствор эфавиренза для перорального применения, не содержит лактозы.

Женщины репродуктивного возраста

Эфавиренц нельзя назначать в период беременности, за исключением случаев, когда нет других методов лечения. Перед началом лечения Эфавиренц женщины репродуктивного возраста должны пройти тест на беременность. Во время терапии они должны всегда применять методы барьерной контрацепции вместе с другими методами контрацепции (например, с пероральными или другими гормональными контрацептивами, см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В связи с длительным периодом полувыведения эфавиренза рекомендуется применять адекватные средства контрацепции в течение 12 недель после прекращения приема эфавиренза.

Женщинам, которые принимают эфавиренз, нужно предотвращать беременность (в исследованиях на приматах препарат оказывал тератогенное действие).

беременность

Поступило 7 ретроспективных отчетов о дефектах нервной трубки у плода, в том числе менингомиелоцеле, все у женщин, для лечения которых применяли эфавиренз (за исключением любых комбинированных таблеток, содержащих фиксированную дозу эфавиренза) в I триместре. Также сообщалось о 2 случая (1 перспективный и 1 ретроспективный), связанные с дефектами нервной трубки, при применении комбинированных таблеток с фиксированной дозой, содержащие эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат. Причинно-следственная связь этих событий с применением эфавиренза не установлено, а знаменатель неизвестен. Поскольку дефекты нервной трубки возникают в течение первых 4 недель развития плода (в этот период нервные трубки закрыты), такой потенциальный риск будет касаться женщин, которые применяют эфавиренз в течение I триместра беременности.

По состоянию на июль 2013 в Реестр применения антиретровирусных препаратов во время беременности (APR) были предоставлены перспективные отчеты о 904 беременности с применением эфавиренза с I триместра беременности, в результате которых 766 детей родились живыми. Сообщалось, что у одного ребенка был дефект нервной трубки, а частота и характер других врожденных дефектов были подобны тем, которые наблюдаются у детей, подвергшихся воздействию режимов лечения, к которым не входит эфавиренз. Частота возникновения дефектов нервной трубки в общей совокупности населения составляет 0,5-1 случай на 1000 живорожденных.

кормление грудью

Показано, что эфавиренз попадает в грудное молоко. Однако нет достаточной информации о влиянии эфавиренза на новорожденных / младенцев. Нельзя исключать риск воздействия на младенцев. Во время лечения следует прекратить кормление грудью. Во избежание передачи ВИЧ-инфекции рекомендуется, чтобы при любых обстоятельствах ВИЧ-инфицированные женщины не кормили грудью младенцев.

фертильность

Влияние эфавиренза на фертильность крыс мужского и женского пола оценивали при системной экспозиции препарата, эквивалентной или более низкой той, что достигается в организме человека при приеме рекомендованных доз эфавиренза. В этих исследованиях эфавиренз НЕ ухудшал спаривания или плодовитость самцов и самок крыс (дозы до 100 мг / кг 2 раза в сутки) и не влиял на сперматозоиды или потомство крыс мужского пола (дозы до 200 мг 2 раза в сутки). Репродуктивный потенциал потомства самок крыс, получавших эфавиренз, не был нарушен.

Специальные исследования по оценке возможного влияния эфавиренца на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводились. Эфавиренц может вызвать головокружение, снижение концентрации и / или сонливость. Пациентов нужно проинструктировать о том, что в случае появления подобных симптомов они должны избегать потенциально опасных видов деятельности, таких как управление транспортными работа с механизмами.

Таблетки Еффахоп 600 не назначают детям с массой тела менее 40 кг. Эфавиренц не назначают детям в возрасте до 3 лет из-за отсутствия клинического опыта.

Лечение должен проводить врач, имеющий опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Сопутствующая антиретровирусная терапия. Препарат применяют в сочетании с другими антиретровирусными препаратами.

Рекомендуется принимать препарат натощак. Установлено рост концентрации препарата в плазме крови при приеме с пищей, может привести к увеличению частоты возникновения побочных реакций.

Для улучшения переносимости побочных реакций со стороны нервной системы рекомендуется принимать препарат перед сном.

Взрослые и подростки с массой тела более 40 кг.

Рекомендуемая дозировка эфавиренза в сочетании с нуклеозидными аналогом ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) и ингибитором протеазы или без него составляет 600 мг 1 раз в сутки.

Препарат Еффахоп 600 не подходит для детей с массой тела менее 40 кг.

Коррекция дозы. Если препарат назначают вместе с вориконазолом, поддерживающую дозу последнего нужно увеличивать до 400 мг каждые 12:00; дозу препарата следует уменьшить на 50%, например до 300 мг 1 раз в сутки. При прекращении терапии вориконазолом начальная доза препарата следует восстановить.

Рифампицин. При одновременном применении препарата с рифампицином пациентам с массой тела от 50 кг рекомендуется повышение дозы преперата до 800 мг 1 раз в сутки.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалось, однако в связи с тем, что в неизмененном виде с мочой выделяется менее 1% дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно существенно влиять на процесс элиминации эфавиренза.

Заболевания печени . Пациенты с заболеваниями печени легкой и средней степени тяжести могут получать стандартную рекомендованную дозу эфавиренца. Пациентов следует тщательно обследовать по нежелательных явлений, связанных с препаратом, особенно симптомов со стороны нервной системы.

У некоторых пациентов, которые случайно приняли препарат в дозе 600 мг 2 раза в сутки, отмечалось усиление симптоматики со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдались непроизвольные мышечные сокращения.

Лечение. В случае передозировки эфавиренза лечение должно состоять из общих поддерживающих мер, включающих контроль основных показателей жизнедеятельности организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для вывода неабсорбированного препарата можно применять активированный уголь. Специфического антидота нет. Поскольку эфавиренз активно связывается с белками, маловероятно, что диализ может удалить из крови существенное количество препарата.

Были проведены исследования среди 9000 пациентов, принимавших эфавиренз. В подгруппе с 1008 взрослых пациентов, получавших 600 мг эфавиренза в сутки в комбинации с ингибиторами протеазы и / или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы в контролируемых клинических исследованиях, наиболее частыми побочными реакциями, по крайней мере средней степени тяжести (минимум в 5% пациентов), были высыпания ( 11,6%), головокружение (8,5%), тошнота (8,0%), головная боль (5,7%) и усталость (5,5%). Наиболее заметными побочными реакциями, связанными с применением эфавиренза, были высыпания и симптомы со стороны ЦНС. Симптомы со стороны ЦНС обычно возникают вскоре после начала терапии и в целом исчезают после первых 2-4 недель. При применении эфавиренза у пациентов также сообщалось о серьезных побочных реакциях со стороны кожи, синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная эритема, побочные реакции со стороны психики, включая тяжелую депрессию, самоубийство, психоз и судороги. Прием эфавиренца с пищей может увеличить экспозицию препарата и привести к повышению частоты возникновения побочных реакций (см. Раздел «Особенности применения»).

Эффективность при длительном применении препаратов, содержащих эфавиренз, оценивали в контролируемом исследовании, где пациенты получали эфавиренз + зидовудин + ламивудин (n = 412, средняя продолжительность 180 недель), эфавиренз + индинавир (n = 415, средняя продолжительность 102 недели) или индинавир + зидовудин + ламивудин (n = 401, средняя продолжительность 76 недель). Длительное применение эфавиренза в этом исследовании не было связано с какими-либо новыми угрозами безопасности.

Умеренные или тяжелые побочные реакции, которые могли быть связаны с режимом терапии и о которых сообщалось в клинических исследованиях эфавиренза в рекомендуемой дозе в составе комбинированной терапии, указанные ниже. Также курсивом указаны побочные реакции, наблюдающиеся в постмаркетинговых условиях в связи с антиретровирусной схеме лечения, содержащей эфавиренз. Частота реакций определяется как: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100) редко (≥ 1/10000, <1/1 000) очень редко (<1/10000).

* †, ‡ Более подробно см. раздел «Описание отдельных побочных реакций».

Описание отдельных побочных реакций

Информация о постмаркетингового наблюдения

† Побочные реакции были определены путем постмаркетингового наблюдения, однако по частоте были использованы данные с 16 клинических исследований (n = 3969).

‡ Побочные реакции были определены путем постмаркетингового наблюдения, но они не наблюдались в 16 клинических исследованиях. Категория частоты «редко» была определена, основываясь на определенной верхней границе 95% доверительного интервала при 0 случаев в количестве пациентов, проходивших лечение Эфавиренц в этих клинических исследованиях (n = 3969).

высыпания

В клинических исследованиях у 26% пациентов, получавших 600 мг эфавиренза наблюдалось высыпания на коже по сравнению с 17% пациентов, получавших лечение в контрольных группах. Считается, что в 18% пациентов, получавших эфавиренз, сыпь связанные с лечением. Тяжелые случаи высыпания наблюдались менее чем у 1% пациентов, получавших эфавиренз, и 1,7% пациентов прекратили лечение из-за высыпания. Случаи полиморфной эритемы или синдрома Стивенса-Джонсона составляли примерно 0,1%.

Обычно наблюдаются макулопапулезные кожные высыпания легкой и средней степени тяжести, возникающих в течение первых двух недель после начала терапии Эфавиренц. У большинства пациентов высыпания исчезают при продолжении приема эфавиренза в течение одного месяца. Возможно повторное назначение эфавиренза пациентам, которые прекратили его прием через высыпания. При повторном назначении эфавиренза рекомендуется также назначать и соответствующие антигистаминные и / или кортикостероидные препараты.

Опыт применения эфавиренза пациентам, которые прекратили принимать другие антиретровирусные препараты класса ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NNRTI), ограничен.

Зафиксированы случаи повторных высыпаний после перехода с невирапина в эфавиренза составляют от 13 до 18% по сравнению с показателями, которые наблюдались у пациентов, принимавших эфавиренз в клинических исследованиях (см. Раздел «Особенности применения»).

Симптомы со стороны психики

Серьезные психические побочные реакции наблюдались у пациентов, получавших эфавиренз. В контролируемых исследованиях частота конкретных серьезных психических расстройств составляла:

Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстройства, находятся в группе повышенного риска развития данных серьезных побочных реакций со стороны психики с частотой возникновения каждого из перечисленных выше реакций от 0,3% для маниакальных реакций до 2% для тяжелой депрессии и суицидального мышления. Были также постмаркетинговые сообщение о летальный исход от самоубийства, бред, психозоподибнои поведения и кататонии.

Со стороны нервной системы

В клинически контролируемых испытаниях часто сообщали о побочных реакциях, которые включали, но не ограничивались головокружением, бессонницей, сонливостью, нарушением концентрации и патологическими сновидениями. Симптомы со стороны нервной системы от умеренных до тяжелых наблюдались у 19% пациентов (тяжелые случаи 2%) по сравнению с 9% пациентов (тяжелые случаи 1%), получавших контрольный курс лечения. В клинических исследованиях 2% пациентов, получавших эфавиренз, прекратили терапию в связи с появлением таких симптомов.

Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдаются в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезают после первых 2-4 недель. В исследованиях неинфицированных добровольцев типичные симптомы со стороны нервной системы в среднем появляются через 1:00 после введения дозы и продолжаются примерно 3:00. Симптомы со стороны нервной системы могут возникать чаще, когда эфавиренз принимать вместе с пищей, возможно, вследствие повышенных концентраций эфавиренца в плазме крови. Для того, чтобы улучшить переносимость этих симптомов в течение первых недель терапии рекомендуется принимать препарат перед сном. Этот режим приема рекомендуется и тем пациентам, у которых продолжают наблюдаться эти симптомы. Снижение дозы или дробный прием суточной дозы обычно не дают благоприятного эффекта.

Анализ многолетних данных показал, что за 24 недели терапии случаи впервые выявленных симптомов со стороны нервной системы среди пациентов, принимавших эфавиренз, в общем были подобны тем, которые наблюдались в контрольной группе пациентов.

печеночная недостаточность

Некоторые из постмаркетинговых сообщений о печеночную недостаточность, в том числе у пациентов, которые ранее не имели печеночных заболеваний или других определенных факторов риска, содержали данные о внезапной болезни и болезни, быстро прогрессирует, и в некоторых случаях приводит к необходимости трансплантации или приводит к летальному последствия.

Синдром реактивации иммунной системы

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникнуть воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось о аутоиммунные расстройства (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), однако время появления этого заболевания нестабилен, и такие расстройства могут появиться много месяцев после начала лечения (см. Раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз

В клинических исследованиях есть сообщения о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общеизвестными факторами риска, выраженной стадией ВИЧ-инфекции или у тех, кто длительное время находится на КАРТ. Частота возникновения этих случаев неизвестна (см. Раздел «Особенности применения»).

Отклонение лабораторных показателей

печеночные ферментыПовышение уровня АСТ и АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВМН) наблюдалось в 3% с 1008 пациентов, получавших 600 мг эфавиренза (5-8% после длительного лечения в клиническом исследовании). Подобные повышения наблюдались у пациентов, получавших контрольный курс лечения (5% после длительного лечения). Повышение ГГТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы наблюдалось у 4% всех пациентов, получавших 600 мг эфавиренза и в 1,5-2% пациентов, получавших контрольный курс лечения (7% пациентов, получавших эфавиренз, и 3% пациентов, получавших контрольный курс после длительного лечения). Изолированное повышение ГГТ у пациентов, получающих эфавиренз, может быть признаком индукции ферментов.

Амилаза: в подгруппе с 1008 пациентов клинического исследования бессимптомное повышение концентрации амилазы в сыворотке крови более чем 1,5 раза выше верхней границы нормы наблюдалось у 10% пациентов, получавших эфавиренз, и в 6% пациентов, получавших контрольный курс лечения. Клиническое значение асимптоматической повышение концентрации амилазы в сыворотке крови неизвестно.

Липодистрофия и нарушения метаболизма

Во время антиретровирусной терапии может увеличиваться масса тела и повышаться уровень липидов и глюкозы в крови (см. Раздел «Особенности применения»).

Дети. Побочные реакции у детей в большинстве случаев аналогичны таковым у взрослых. У детей высыпания возникает чаще (59 пациентов из 182 (32%), проходивших лечение Эфавиренц), чем у взрослых, и чаще бывает более тяжелым [тяжелые случаи высыпаний наблюдались у 6 детей из 182 (3,3%)]. Назначение детям до начала терапии Эфавиренц соответствующих антигистаминных препаратов с целью профилактики высыпаний может быть целесообразным.

Другие особые группы

Ферменты печени у пациентов, коинфицированных гепатитом В или С: в данных длительного исследования 137 пациентов, для лечения которых применяли эфавиренз (средняя продолжительность терапии 68 недель), и 84 пациента, которые получали контрольный курс лечения (средняя продолжительность 56 недель), были серопозитивными на скрининг на гепатит В (поверхностный антиген положительный) и / или гепатит C (антитела гепатита С положительные). Среди коинфицированных пациентов в этом исследовании обнаружили повышение уровня АСТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы в 13% пациентов, принимавших эфавиренз, и у 7% пациентов, получавших контрольный курс лечения, а повышение уровня AЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы - в 20% и 7% соответственно. среди коинфицированныхпациентов 3% из группы пациентов, получавших эфавиренз, и 2% из контрольной группы прекратили лечение из-за нарушения функции печени (см. раздел «Особенности применения»).

Эфавиренц есть in vivo индуктором CYP3A4, CYP2B6 и UGT1A1. При одновременном применении эфавиренза с другими препаратами, которые являются субстратами для этих ферментов может наблюдаться снижение их концентрации в плазме крови. Эфавиренц in vitro также ингибитором CYP3A4. Теоретически эфавиренз может изначально повысить влияние на субстраты цитохрома CYP3A4, поэтому следует контролировать субстраты с узким терапевтическим индексом (см. Раздел «Противопоказания»).

Эфавиренц может быть индуктором 2С19 и CYP2С9, однако ингибирование наблюдалось in vitro и общий эффект совместного применения с субстратами этих энзимов не определен.

Действие эфавиренца может повыситься с одновременным применением препаратов (например, ритонавира) или с пищей (например, с грейпфрутовым соком), которые ингибируют активность CYP3A4 или CYP2B6. Вещества или растительные препараты (например, экстракт гинкго билоба и зверобой продырявленный), которые индуцируют эти энзимы, могут привести к уменьшению концентрации эфавиренза в плазме крови. Одновременное применение эфавиренза со зверобоем обычным противопоказано (см. «Противопоказания»). Одновременное применение эфавиренза с экстрактом гинкго билоба не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения»).

Препараты, удлиняющие интервал QT

Эфавиренц противопоказан при одновременном применении препаратов (они могут вызвать удлиненный интервал QTc и Torsade de Pointes: антиаритмические средства классов IA и III, нейролептики и антидепрессанты, некоторые антибиотики, включая некоторые агенты следующих классов: макролиды, фторхинолоны, имидазола и триазольных противогрибковые средства, некоторые неседативные антигистаминные средства (терфенадин, астемизол), цизаприд, флекаинид, некоторые противомалярийные средства и метадон (см. раздел «Противопоказания»).

педиатрическая популяция

Исследование взаимодействия проводились только у взрослых.

Противопоказания к совместному применению:

Эфавиренц не следует применять одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновин и метилергоновин), потому что ингибирование их метаболизма может привести к серьезным, опасным для жизни последствиям ( см. раздел «Противопоказания»).

Елбасвир / гразопревир

Одновременное применение эфавиренза с елбасвиром / гразопревиром противопоказано, так как это может привести к потере вирусологического ответа на елбасвир / гразопревир. Эта потеря объясняется значительным снижением концентрации елбасвиру и гразопревиру в плазме крови, вызванной индукцией CYP3A4 (см. Раздел «Противопоказания»).

Зверобой ( St . John ' s wort ) - (Hypericum perforatum)

Сопутствующая применения эфавиренза и зверобоя или препаратов, содержащих зверобой, противопоказано. Возможно уменьшение концентрации эфавиренза в плазме крови при одновременном применении со зверобоем, что связано с индукцией симбионтов энзимов препарата и / или транспорта протеинов зверобоем. Если пациент уже принимает зверобой, применение его следует прекратить, проверить уровень вируса и, по возможности, уровень эфавиренза. Уровень эфавиренза может увеличиться после отмены зверобоя и, возможно, понадобится коррекция дозы эфавиренза. Индуцирующий эффект зверобоя может продолжаться меньше 2 недели после прекращения его применения.

другие взаимодействия

Взаимодействия эфавиренза с ингибиторами протеазы, с другими антиретровирусными агентами, отличными от ингибиторов протеазы и другими неантиретровируснимы препаратами приведены в таблице (усиление указано как «», уменьшение как «¯», без изменений как «« »и один раз каждые 8 ​​или 12:00 как «через каждые 8:00» или «через каждые 12:00»). В круглых скобках приводятся 90-процентные или 95-процентные доверительные интервалы, если они были определены. Если не указано иначе, исследования проводились с участием здоровых добровольцев.

Взаимодействие между Эфавиренц и другими лекарственными средствами у взрослых

а Если не указано иначе, то приводятся 90% доверительные интервалы.

b 95% доверительные интервалы.

2 года.

Хранить при температуре не выше 30 ° С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте

По 30 таблеток во флаконе, по 1 флакону в картонной упаковке.

По рецепту.