Этопозид-Мили концентрат инструкция по применению

действующее вещество : etoposide;

1 мл содержит 20 мг этопозида;

вспомогательные вещества: спирт бензиловый *, полиэтиленгликоль 300, кислота лимонная, кислота; полисорбат 80, этанол 96% **.

* Содержание спирта бензилового в препарате составляет 30 мг.

** содержание этанола в препарате составляет 30,5% по объему.

Хил Топ Индустриал Эстейт, Джармаджари, ЕРИР Фазе-1 (Екстен.), Батоли Калан, Бадди, достать. Солан, Химачал-Прадеш, 173205, Индия.

Заявитель. Мили Хелскере Лимитед.

Местонахождение заявителя.

Фаирфакс Хаус 15 Фалвуд Плейс, Лондон, WC1V 6AY, Великобритания.

Фармакологические.

Этопозид является полусинтетической производной подофилотоксина. Он оказывает выраженное цитотоксическое действие, в значительной степени зависит от доз и схемы лечения. Этопозид влияет на функцию топоизомеразы II (фермент, разрезает ДНК) и ингибирует синтез ДНК в терминальной фазе. В результате образуются однонитевые и двухниточные разрывы в ДНК. Цитотоксическое действие зависит от концентрации и продолжительности экспозиции этопозида. Препарат блокирует митоз, вызывая гибель клеток в S-фазе и ранней G2-фазе клеточного цикла. В отличие от других известных подофилотоксина, он не вызывает накопления клеток в стадии метафазы.

Фармакокинетика.

Наблюдается значительная межсубъектных вариабельность фармакокинетических показателей. Этопозид быстро распределяется в организме. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 94%. Фармакокинетика этопозида при внутривенном введении отвечает биекспоненцийний двухкамерной модели. Период полураспределения в первой фазе составляет примерно 1,5 часа, а период полувыведения в терминальной фазе - от 4 до 11:00. Этопозид относительно плохо проникает в СМЖ. Примерно 45% дозы выводится с мочой, две трети этого количества выводится в течение 72 часов в виде неизмененной исходного соединения. Фенилбутазон, натрия салицилат и салициловая кислота могут вытеснять этопозид, связанный с белками плазмы крови.

• Мелкоклеточный рак легких.
• Несеминомных карцинома яичка.
• Острый миеломоноцитарный и миелоцитарный лейкоз (ОМЛ, подтипы M4 или M5 по классификации FAB) в составе комбинированной терапии при неэффективности индукционной терапии.
• Паллиативной терапии немелкоклеточного рака легких, реиндукцийна терапия болезни Ходжкина, индукционная терапия неходжкинской лимфомы и острого миелоцитарного лейкоза, а также индукционная и реиндукцийна терапия хориокарциному.

• Повышенная чувствительность к этопозида или другим компонентам препарата.
• Тяжелые нарушения функции печени.
• Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <15 мл / мин).
• Выраженное угнетение функции костного мозга.
• Этопозид нельзя вводить в или внутриполостной (в плевральную, брюшную или другие полости).
• Острые инфекции.
• Применение вакцины от желтой лихорадки или других живых вакцин в период лечения для пациентов с иммуносупрессией.

Особые меры безопасности.

При работе с препаратом необходимо соблюдать общие правила безопасности при обращении с цитотоксическими веществами.

Готовить растворы для инфузий следует в изолированном боксе или вытяжном шкафу для работы с цитостатическими препаратами. При этом необходимо пользоваться защитной одеждой (одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами и шапочками или комбинезонами). Необходимо принимать меры для предотвращения попадания растворов этопозида на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок немедленно промыть их большим количеством воды.

Беременном медицинскому персоналу нельзя работать с препаратом.

Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, которые использовались при приготовлении растворов для инфузий и их введении, следует уничтожать в соответствии с утвержденной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий Етопозид-Мили нельзя вводить неразбавленным.

Этопозид-Мили можно разводить только 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором натрия хлорида. Концентрация этопозида в растворе для инфузий не должен превышать 0,4 мг / мл из-за риска образования осадка.

Можно вводить только прозрачные растворы для инфузий, которые практически не содержат механических включений.

Лечение этопозидом осуществляют под наблюдением врача-онколога.

Если к терапии этопозидом проводилась лучевая и / или химиотерапия, лечение этопозидом нельзя начинать до восстановления нормальной функции костного мозга.

При применении могут возникать реакции в месте инъекции. Когда этопозид применяют внутривенно, следует быть осторожными, чтобы избежать экстравазации. Рекомендуется внимательно наблюдать за местом введения на предмет возможной инфильтрации во время применения препарата. Пока неизвестно специфическое лечение реакций экстравазации.

Препарат этопозид не рекомендуется применять у пациентов с количеством нейтрофилов <1500 / мм 3 (1,5 × 109 / л) или с количеством тромбоцитов <100 000 / мм 3 (100 × 109 / л), если это снижение не обусловлено злокачественным образованием. Следует провести модификацию дозы после применения начальной дозы, если количество нейтрофилов меньше в 500 / мм 3 (0,5 × 109 / л) в течение 5 и более дней или снижение связано с лихорадкой или инфекцией, если количество тромбоцитов меньше по 25000 / мм 3 (25 × 109 / л), если возникают другие признаки токсичности степени тяжести 3 или 4, а также если скорость почечного клиренса меньше 50 мл / мин.

Развитие острой лейкемии, что может сопровождаться миелодиспластическим синдромом, был зарегистрирован у пациентов, проходивших химиотерапию с применением Этопозидом-содержащих препаратов.

Может возникнуть тяжелая миелосупрессия с последующим развитием инфекций или возникновением кровотечений. Были зарегистрированы случаи развития миелосупрессии с летальным исходом после введения препарата этопозид. Пациентов, проходящих терапию препаратом этопозид, необходимо регулярно и тщательно проверять на наличие миелосупрессии, как во время, так и после терапии.

Необходимо контролировать количество форменных элементов в периферической крови и проводить функциональные печеночные тесты. При снижении количества лейкоцитов до уровня менее 2000 / мм 3, а тромбоцитов - менее 50000 / мм 3 лечение необходимо приостанавливать до нормализации гематологических показателей (количества лейкоцитов> 4000 / мм 3, тромбоцитов> 100000 / мм 3). Время, необходимое для восстановления функции костного мозга, зависит от того, применяется этопозид в виде монотерапии или в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами. Обычно гематологические показатели нормализуются в течение 21 дня.

Бактериальные инфекции необходимо вылечить до начала терапии этопозидом.

При введении этопозида возможные анафилактические реакции (приливы, тахикардия, бронхоспазм, артериальная гипотензия).

Тошнота и рвота отмечаются у 30-40% пациентов. Применение антиэметиков позволяет уменьшить интенсивность этих побочных реакций.

Этопозид следует с осторожностью назначать пациентам с сердечными аритмиями, инфарктом миокарда в анамнезе, нарушениями функции печени или почек, периферической нейропатии, нарушениями мочеиспускания, эпилепсией или повреждениями головного мозга, воспалением слизистой оболочки ротовой полости, а также больным, которые ранее получали лучевую или химиотерапию.

В редких случаях у пациентов, лечившихся этопозидом в сочетании с другими антинеопластическими препаратами, может развиться острый лейкоз (с предлейкозной фазой или без нее). Риск развития вторичного острого нелимфобластного лейкоза возрастает при кумулятивной дозе этопозида> 2000 мг / м2.

Кумулятивный риск или факторы, способствующие развитию вторичной лейкемии, пока неизвестны. Роль обеих схем лечения и накопления препарата этопозид были указаны, но не описаны четко. В некоторых случаях вторичной лейкемии у пациентов, проходивших терапию епиподофилотоксинамы, наблюдалась аномалия хромосомы 11q23. Эта аномалия также наблюдалась у пациентов с вторичной лейкемией после химиотерапии с применением схем лечения, не включали препаратов-епиподофилотоксинив, и с лейкемией, развивавшаяся de novo . Другим фактором, связанным с вторичной лейкемией среди пациентов, проходивших терапию епиподофилотоксинамы, был короткий латентный период - медианный время развития лейкемии был примерно 32 мес.

Врачи должны учитывать возможное возникновение анафилактических реакций на препарат этопозид, симптомами которых является озноб, лихорадка, тахикардия, остановка дыхания и понижение давления, которые могут привести к летальному исходу. Лечение является симптоматическим. Необходимо сразу прекратить инфузию препарата, ввести вазопрессорные препараты, кортикостероиды, антигистаминные или плазмозаменители, на выбор врача. Введение препарата этопозид должно происходить только путем медленных внутривенных инфузий (обычно в течение 30-60 мин.), Поскольку гипотензия возможно побочным эффектом быстрых внутривенных инъекций. Во всех случаях, когда применение препарата этопозид выбранное для химиотерапии, врач должен оценить потребность и пользу от препарата по сравнению с риском побочных эффектов. Большинство таких реакций поддаются коррекции, если их обнаружить вовремя. Если возникают тяжелые реакции, надо уменьшить дозу препарата или прекратить его прием, а также применить корректирующие меры в соответствии с клинической оценки врача. Повторное назначение препарата следует проводить осторожно, с должным оценке дальнейшей потребности в приеме препарата, а также с учетом возможного повторного возникновения токсичности. Пациенты с низким уровнем сывороточного альбумина имеют повышенный риск возникновения токсичности, связанной с приемом препарата этопозид. У пациентов с печеночной и почечной недостаточностью нужно регулярно проводить диагностику функций указанных органов из-за риска накопления. с должным оценке дальнейшей потребности в приеме препарата, а также с учетом возможного повторного возникновения токсичности. Пациенты с низким уровнем сывороточного альбумина имеют повышенный риск возникновения токсичности, связанной с приемом препарата этопозид. У пациентов с печеночной и почечной недостаточностью нужно регулярно проводить диагностику функций указанных органов из-за риска накопления. с должным оценке дальнейшей потребности в приеме препарата, а также с учетом возможного повторного возникновения токсичности. Пациенты с низким уровнем сывороточного альбумина имеют повышенный риск возникновения токсичности, связанной с приемом препарата этопозид. У пациентов с печеночной и почечной недостаточностью нужно регулярно проводить диагностику функций указанных органов из-за риска накопления.

В 1 мл препарата Этопозид-Мили содержится 260,6 мг этанола. При дозе 120 мг / м2 пациент с площадью поверхности тела 1,6 м2 получает 2,5 г этанола. Это следует учитывать при назначении препарата пациентам с алкогольной зависимостью в анамнезе или тем, которые принимают дисульфирам. Также этот факт следует учитывать при лечении беременных и кормящих грудью, детей, пациентов с особым риском, таких как пациенты с заболеванием печени или эпилепсией. Инъекции препарата этопозид содержат полисорбат 80. В группе недоношенных детей применение инъекционного продукта витамина Е, также содержит полисорбат 80, вызвало такие опасные для жизни явления, как синдром печеночной и почечной недостаточности, нарушения функций легких, тромбоцитопения и асцит.

Поскольку в состав препарата входит бензиловый спирт, его не следует назначать детям до 6 месяцев из-за риска развития метаболического ацидоза. Также бензиловый спирт может вызвать токсические и аллергические реакции у детей до 3 лет.

Этопозид является мутагенным и канцерогенным. Это следует учитывать при длительной терапии.

Поскольку этопозид может оказать генотоксическое действие, мужчинам не рекомендуется зачинать детей в процессе лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии этопозидом.

Учитывая возможность развития необратимого бесплодия, пациентам-мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации их спермы до начала терапии этопозидом.

Есть основания полагать, что при применении в период беременности этопозид может вызвать серьезные пороки развития плода, поэтому не следует назначать в период беременности, кроме как по жизненным показаниям.

Во время лечения пациенткам репродуктивного возраста необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами для предотвращения беременности. Если беременность установлена, следует тщательно оценить целесообразность продолжения терапии с учетом потенциальной пользы для матери и возможного риска для плода.

До сих пор неизвестно, выводится этопозид в грудное молоко, поэтому нельзя исключить развитие побочных эффектов у детей, которых кормят грудью. Во время лечения этопозидом кормления грудью необходимо прекратить.

Исследований влияния этопозида на скорость реакции при управлении автотранспортом и другими механизмами не проводилось.

Поскольку этопозид может вызывать повышенную утомляемость и транзиторную слепоту, пациентам не рекомендуется управлять автотранспортом или другими механизмами после введения препарата.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей достаточно не изучены.

Учитывая ограниченный опыт применения препарата у детей, следует тщательно оценить целесообразность применения этопозида с учетом потенциальной пользы и возможного риска.

Этопозид-Мили следует вводить только путем медленной инфузии (обычно в течение 30-60 минут), поскольку при быстрых внутривенных инфузии может возникнуть гипотензия.

Непосредственно перед применением необходимое количество препарата разводят 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором натрия хлорида до концентрации этопозида 0,2-0,4 мг / мл (обычно не более 0,25 мг / мл). Затем разведенный раствор вводят путем внутривенной инфузии продолжительностью не менее 30 минут.

Необходимо принимать меры для предотвращения экстравазации.

Этопозид-Мили рекомендуется вводить в дозе 60-120 мг / м2 в сутки в течение

5 дней подряд. Поскольку этопозид подавляет функцию костного мозга, курсы лечения повторяют с интервалами не менее 10-20 дней.

При лечении негематологических онкологических заболеваний интервалы между курсами должны быть не менее 21 дня. Начинать следующий курс терапии этопозидом можно только после нормализации количества форменных элементов крови.

Дозировка препарата этопозид следует модифицировать в соответствии с миелосупрессивных эффектов других препаратов в комбинации результатов предшествующей лучевой терапии или химиотерапии, может уменьшать резерв костного мозга.

Стоит начинать новый курс терапии препаратом этопозид только если количество нейтрофилов меньше за 1500 / мм 3 (1,5 × 109 / л), а количество тромбоцитов - по 100 000 / мм 3 (100 × 109 / л), кроме случаев, когда падение показателей вызвано новообразованиями.

Модификацию дозы после применения начальной дозы следует проводить, если количество нейтрофилов меньше в 500 / мм 3 (0,5 × 109 / л) в течение 5 и более дней или снижение связано с лихорадкой или инфекцией, если количество тромбоцитов меньше по 25000 / мм 3 (25 × 109 / л), если возникают другие признаки токсичности степени тяжести 3 или 4, а также если скорость почечного клиренса меньше 50 мл / мин.

Лечение пациентов пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста коррекция доз не требуется.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек, но нормальной функции печени следует назначать более низкие дозы и тщательно контролировать главные гематологические показатели и показатели функции почек. Коррекция доз этопозида в зависимости от клиренса креатинина осуществляется в соответствии с приведенным ниже рекомендациям.

В дальнейшем дозировка должна основываться на переносимости пациентом и клиническом эффекте. Пока нет данных о оптимальной дозировки в группе пациентов с уровнем клиренса креатинина <15 мл / мин, поэтому рекомендуется снижение дозы в этой группе.

Введение этопозида в общей дозе 2,4-3,5 г / м2 в течение трех дней повлекло тяжкий мукозит и угнетение функции костного мозга. Сообщалось о тяжелых гепатотоксических эффектов и развитие метаболического ацидоза у пациентов, получавших этопозид в дозах, превышающих рекомендуемые. Специфический антидот этопозида неизвестен. В случае передозировки назначают симптоматическое и поддерживающее лечение.

Частота и тяжесть побочных эффектов зависят от дозы этопозида и интервалов между приемами. Дозолимитирующим нежелательными реакциями являются лейкопения и тромбоцитопения.

При комбинированной химиотерапии частота и тяжесть побочных эффектов возрастает.

Инфекции и инвазии: лихорадка, сепсис, насморк.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): вторичный острый лейкоз (с предлейкозной фазой или без нее) у пациентов, лечившихся этопозидом в сочетании с другими антинеопластическими препаратами.

У некоторых пациентов с вторичным лейкозом после терапии епиподофилотоксинамы была обнаружена аномалия хромосомы 11q23. Продолжительность латентного периода вторичного лейкоза у пациентов, получавших епиподофилотоксины, была короткой (в среднем 32 месяца).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: миелосупрессия (с летальным исходом), лейкопения и тромбоцитопения, нейтропения, анемия. Количество лейкоцитов обычно снижается до минимума через 5-15 дней после введения препарата (гранулоцитов - через 7-14 дней). Лейкопения (в том числе III или IV степени по классификации ВОЗ) отмечается чаще, чем тромбоцитопения. Нормализация гематологических показателей обычно происходит в течение 24-28 дней после введения последней дозы. Кумулятивная токсичность при монотерапии этопозидом не отмечается. Снижение уровня гемоглобина (примерно на 40%), анемия, инфекции и кровотечения вследствие тяжелой миелосупрессии.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции (с такими проявлениями как недомогание, озноб, лихорадка, приливы крови к лицу, тахикардия, одышка, апноэ, бронхоспазм, артериальная гипотензия), ангионевротический отек (отек Квинке), анафилактический шок. Анафилактические реакции чаще отмечались у детей, которым вводили растворы для инфузий с концентрацией этопозида, выше рекомендованной. Зависимость анафилактических реакций от концентрации растворов для инфузий или скорости введения препарата не установлена. При развитии анафилактических реакций препарат отменяют и назначают симптоматическое лечение вазопрессорные агентами (например адреналином), ГКС, антигистаминными препаратами и, при необходимости, плазмозаменителями.

В редких случаях реакции гиперчувствительности может вызвать бензиловый спирт, входящий в состав препарата.

Метаболические расстройства: гиперурикемия, метаболический ацидоз, синдром лизиса опухоли (часто с летальным исходом).

Неврологические расстройства: периферическая нейропатия, судороги (эпизодически связанные с аллергическими реакциями), симптомы нейротоксичности (в том. Ч. Сонливость, повышенная утомляемость), спутанность сознания, гиперкинезия, акинезия, головокружение, изменения вкуса, транзиторная корковое слепота, онемение конечностей, головная боль.

Со стороны органов зрения : неврит зрительного нерва, слезотечение.

Кардиальные нарушения: инфаркт миокарда, аритмия, боль в области сердца, патологические изменения на ЭКГ.

Сосудистые расстройства: неустойчивая систолическая гипотензия, сопровождает быстрое введение (при снижении скорости инфузии кровяное давление нормализуется) артериальная гипертензия и приливы крови к лицу (артериальное давление обычно нормализуется в течение нескольких часов после окончания введения препарата); флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: апноэ со спонтанным восстановлением дыхания после окончания лечения этопозидом; кашель, ларингоспазм, цианоз; интерстициальный пневмонит / легочный фиброз, пневмония, одышка, внезапные летальные реакции, связанные с бронхоспазмом, заложенность носа.

Желудочно-кишечные расстройства: тошнота, рвота, диарея, анорексия; воспаление слизистых оболочек ротовой полости (включая стоматит и эзофагит) боль в животе, запор, дисфагия, дисгевзия.

Гепатобилиарной системы: поскольку в печени достигаются высокие концентрации этопозида, он может нарушать функцию печени вследствие кумуляции, повышение активности печеночных ферментов, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция (иногда полное выпадение волос), отек лица и языка, усиленное потоотделение, сыпь, крапивница, изменения пигментации кожи, зуд, синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, алопеция, зуд , дерматит, гиперемия, включая гиперемию лица, возвращение симптомов лучевой дерматита.

Изменения со стороны почек и мочевыделительной системы: нарушение функции почек, повышение уровня азота мочевины и креатинина, боль в пояснице.

Репродуктивные расстройства: аменорея, ановуляторные циклы, снижение фертильности, гипоменорея, азооспермия.

Системные нарушения и местные реакции: астения, общее недомогание, экстравазация (с токсичностью прилегающих мягких тканей, отеком, болью, воспалением соединительной ткани и некрозом кожи), флебиты.

Этопозид может усиливать цитотоксическое и миелосупрессивную действие других препаратов (в частности циклоспорина). При сопутствующей терапии высокими дозами циклоспорина наблюдается повышение экспозиции и снижение клиренса этопозида.

Сопутствующая лучевая терапия или химиотерапия препаратами с миелосупрессивной действием может усиливать угнетение функции костного мозга, вызванное этопозидом.

Этопозид может усиливать действие пероральных антикоагулянтов.

Фенилбутазон, натрия салицилат и салициловая кислота могут уменьшать связывания этопозида с белками плазмы крови.

Экспериментально было установлено наличие перекрестной резистентности между антрациклинами и этопозидом.

Информация по применению этопозида в сочетании с препаратами, ингибирующими активность фосфатазы (например левамизола гидрохлорид), отсутствует.

Комбинированная терапия с цисплатином связана с уменьшением общего клиренса этопозида. Применение вместе с фенитоином, наоборот, связано с увеличением общего клиренса этопозида и уменьшением его эффективности.

Сопутствующая терапия варфарином может вызвать увеличение международного нормализованного соотношения (МЧС). Рекомендуется тщательное отслеживание ПВ.

Вакцинация живыми вакцинами пациентов с ослабленным иммунитетом после химиотерапии может привести к развитию тяжелых и летальных инфекций.

Потенциально благоприятные взаимодействия

При применении этопозида в сочетании с другими цитотоксическими препаратами (в частности метотрексатом и цисплатином) наблюдается синергический терапевтический эффект.

2 года.

Хранить при температуре не выше 25 ° С в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Этопозид-Мили не следует разводить буферными растворами с рН> 8, поскольку при этом может образовываться осадок.

Этопозид-Мили нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами в одном инфузионном мешке или флаконе.

Сообщалось о растрескивание деталей шприцев и инфузионных систем, изготовленных из акриловых полимеров или акрилнитрил-бутадиен-стирола (АБС), при контакте с разведенным концентратом для инфузий Етопозид-Мили 20 мг / мл. С разбавленными растворами для инфузий этот эффект не наблюдается.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий во флаконах по 50 мг / 2,5 мл 100 мг / 5 мл; 200 мг / 10 мл в картонной коробке.

По рецепту.