Фирмагон порошок инструкция по применению

действующее вещество: дегареликс;

1 флакон содержит дегареликсу (в виде ацетата) 80 мг или 120 мг,

после растворения концентрация составляет 40 мг / мл или 20 мг / мл.

вспомогательные вещества: маннит (Е 421).

1 предварительно наполненный шприц с растворителем содержит 4,2 мл или 3,0 мл воды для инъекций.

Витланд 11 24109 Киль, Германия / Wittland 11 24109 Kiel, Germany.

Фармакологические.

Дегареликс - селективный антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона, конкурентно и обратимо связывается с рецепторами гипофизарного гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), быстро снижая высвобождение гонадотропинов, ЛГ гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), и, таким образом , снижает секрецию тестостерона яичками. Карцинома простаты является андрогенчутливою и отвечает на лечение, которое удаляет источник андрогенов. В отличие от агонистов ГнРГ, блокаторы ГнРГ НЕ индуцируют выброс ЛГ с последующим выбросом тестостерона / стимуляцией роста опухоли, потенциальным обострением симптомов после начала терапии.

Однократное введение 240 мг Фирмагону, после которого вводят ежемесячную поддерживающую дозу 80 мг, быстро снижает уровень ЛГ, ФСГ и, следовательно, тестостерона. Концентрация дигидротестостерона (ДГТ) в сыворотке крови снижается так же, как концентрация тестостерона.

Фирмагон эффективен в отношении достижения и поддержания подавления секреции тестостерона ниже уровня медикаментозной кастрации 0,5 нг / мл. Поддерживающая доза 80 мг в месяц приводит к стойкому подавлению секреции тестостерона у 97% пациентов в течение не менее года.

Микроколебаний тестостерона после повторной инъекции в ходе лечения Фирмагоном не наблюдалось. Средний уровень тестостерона после одного года лечения составлял 0,087 нг / мл (мижквартильний интервал 0,06-0,15), N = 167.

Результаты подтверждающего исследования фазы ИИИ

Эффективность и безопасность дегареликсу оценивали в ходе открытого многоцентрового рандомизированного исследования в параллельных группах с применением активного препарата контроля. В ходе исследования изучали эффективность и безопасность двух различных ежемесячных режимов дозирования дегареликсу с начальной дозой 240 мг (40 мг / мл) и последующим подкожным введением ежемесячных доз 160 мг (40 мг / мл) или 80 мг (20 мг / мл) по сравнению с ежемесячным внутримышечным введением 7,5 мг лейпрорелина пациентам с раком предстательной железы, что требует антиандрогенной терапии. Всего 620 пациентов были рандомизированы в одну из трех групп лечения, из них 504 (81%) завершили исследование. В группе лечения дегареликсом 240/80 мг 41 (20%) пациент выбыл из исследования по сравнению с 32 (16%) в группе, получавшей лейпрорелин.

С 610 пациентов, проходивших лечение:

Выходные персональные данные были аналогичными во всех группах. Средний возраст составил 74 года (диапазон от 47 до 98 лет). Основной целью было продемонстрировать эффективность дегареликсу по достижению и поддержанию супрессии тестостерона на уровне ниже 0,5 нг / мл в течение 12 месяцев лечения.

Был избран самую низкую эффективную поддерживающую дозу дегареликсу 80 мг.

Достижение уровня тестостерона (T) в сыворотке крови ≤ 0,5 нг / мл

Фирмагон эффективен для достижения быстрой супрессии тестостерона см. таблицу 1.

Таблица 1

Процент пациентов, достигших уровня T ≤ 0,5 нг / мл после начала лечения

Во избежание колебаний тестостерона

Колебания были определены как уровень тестостерона, превышает выходной на ≥ 15% в течение первых 2 недель.

Ни у одного из пациентов, получавших лечение дегареликсом, не было колебаний тестостерона; наблюдалось среднее снижение уровня тестостерона на 94% на 3-й день. У большинства пациентов, получавших лечение Лейпрорелина, было колебания тестостерона; наблюдалось среднее повышение уровня тестостерона на 65% на 3-й день. Эта разница была статистически значимой (p <0,001).

Диаграмма 1. Процентная изменение тестостерона относительно исходного уровня в группах лечения до 28-го дня (медиана с мижквартильнимы интервалами)

Первичной конечной точкой исследования были равны супрессии тестостерона после года лечения дегареликсом или Лейпрорелина. Клинического результата для дегареликсу сравнению с Лейпрорелина и антиандрогеном в начальной фазе лечения продемонстрировано не было.

восстановление тестостерона

Проведено исследование с участием пациентов с повышением уровня ПСА после местной терапии (преимущественно радикальной простатэктомии и лучевой терапии), которым вводили Фирмагон течение семи месяцев с последующим семимесячным периодом наблюдения. Среднее время до восстановления тестостерона (> 0,5 нг / мл, что превышает уровень после кастрации) после прекращения лечения составлял 112 дней (отсчет от начала периода наблюдения, то есть 28 дней после последней инъекции). Среднее время до достижения уровня тестостерона> 1,5 нг / мл (что превышает нижнюю границу нормального диапазона) составил 168 дней.

долгосрочное влияние

Успешная реакция во время исследования определялась как достижение медикаментозной кастрации на 28-й день и ее поддержания до 364-го дня, причем ни одна разовая концентрация тестостерона не превышала 0,5 нг / мл.

Таблица 2

Суммарная вероятность достижения уровня тестостерона ≤ 0,5 нг / мл с 28-го по 364-й день

* Оценки Каплана - Мейера в рамках группы

Снижение уровня ПСА

Размер опухолей в течение клинического исследования напрямую не измерялся, однако наблюдалась косвенный ответ доброкачественных опухолей, о чем показывало снижение среднего уровня ПСА на 95% через 12 месяцев применения дегареликсу.

Средний уровень ПСА во время исследования на исходном уровне составил:

Диаграмма 2. Процентная изменение ПСА относительно исходного уровня в группах лечения до 56-го дня (медиана с мижквартильнимы интервалами)

Эта разница была статистически значимой (p <0,001) для анализа по переменным, заранее предусмотренными в плане, на 14-й и 28-день.

Уровне ПСА снижены на 64% через две недели после введения дегареликсу, на 85% через месяц, на 95% через три месяца и остались подавленными (около 97%) в течение одного года лечения.

С 56-го по 364-й день значительных расхождений между дегареликсом и препаратом сравнения в процентному изменению относительно исходного уровня не было.

Влияние на объем предстательной железы

В результате 3-месячной терапии с применением дегареликсу (режим дозирования 240/80 мг) наблюдалось снижение объема предстательной железы на 37%, согласно измерениям, полученным с помощью трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ), у пациентов, нуждающихся в гормональной терапии перед лучевой терапией, и у пациентов-кандидатов на медикаментозную кастрацию. Снижение объема предстательной железы было аналогичным результата, полученного с применением гозерелина и антиандрогенного защиты.

Влияние на интервалы QT / QTc

В ходе подтверждающих исследований сравнения Фирмагону и лейпрорелина периодически выполняли ЭКГ. Оба варианта терапии продемонстрировали интервалы QT / QTc, превышающих 450 мс, в около 20% пациентов. По сравнению с исходным значением до конца исследования среднее изменение QTc для Фирмагону составляла 12,0 мс, а для лейпрорелина - 16,7 мс.

Антитела к дегареликсу

Развитие антител к дегареликсу наблюдался у 10% пациентов после лечения Фирмагоном в течение одного года и у 29% пациентов после лечения Фирмагоном продолжительностью до 5,5 года. Нет признаков того, что на эффективность или безопасность лечения Фирмагоном влияет образование антител после лечения продолжительностью до 5,5 года.

Фармакокинетика.

абсорбция

После подкожного введения 240 мг дегареликсу при концентрации40 мг / мл у пациентов с раком простаты AUC0-28 дней составляла 635 (602-668) день * нг / мл, максимальная концентрация (max) составляла 66 (61-71) нг / мл и наблюдалась через tmax 40 (37-42) часов. Средние минимальные значения составляли 11-12 нг / мл после первой дозы и 11-16 нг / мл после поддерживающих доз 80 мг в концентрации 20 мг / мл. С max дегареликсу в плазме крови снижается в двухфазного режиме со средним терминальным периодом полувыведения (t1 / 2) примерно 29 дней для поддерживающей дозы. Длительный период полувыведения после подкожного введения является следствием очень медленного высвобождения дегареликсу с депо, формируется в местах введения. Фармакокинетические параметры препарата зависят от его концентрации в растворе для инъекций. Таким образом, с увеличением концентрации Сmax и биодоступность имеют тенденцию к снижению, в то время как период полувыведения увеличивается. Поэтому не следует применять другие, чем положено, концентрации.

Объем распределения у здоровых добровольцев пожилого возраста составлял около 1 л / кг. Связывание с белками плазмы крови составляло примерно 90%.

Дегареликс является субъектом обычной деградации пептидов при прохождении его через гепатобилиарную систему, большая часть его выделяется в виде пептидных фрагментов с калом. После подкожного введения фармакологически активных метаболитов в плазме крови не обнаружено. Исследования in vitro показали, что дегареликс не является субстратом для системы цитохрома CYP450 человека.

У здоровых мужчин примерно 20-30% одной внутривенной дозы дегареликсу выводится почками. Предполагается, что 70-80% выводится через гепатобилиарную систему. Клиренс дегареликсу при введении однократной дозы 0,864-49,4 мкг / кг у здоровых мужчин пожилого возраста составлял 35 -50 мл / ч / кг массы тела.

Пациенты с нарушением функции почек

С участием пациентов с нарушением функции почек фармакокинетические исследования не проводились. Почками выводится в неизмененном виде всего 20-30% введенной дозы дегареликсу. Популяционный анализ фармакокинетики по данным исследования фазы ИИИ показал, что клиренс дегареликсу у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести снижается на 23%, поэтому подбор дозы пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не рекомендуется. Данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью ограничены, поэтому в отношении таких пациентов следует соблюдать особую осторожность.

Пациенты с нарушениями функции печени

Дегареликс изучали в ходе фармакокинетического исследования с участием пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести. Признаков усиленного воздействия у пациентов с нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами не наблюдалось. Подбор дозы пациентам с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется. Применение пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью не изучали, поэтому по этой группы пациентов следует соблюдать меры предосторожности.

Лечение взрослых мужчин с распространенным гормонозависимым раком предстательной железы.

Гиперчувствительность к дегареликсу или к любому другому компоненту препарата.

Фирмагон не предназначен для применения женщинам и детям.

Длительная андрогенная депривационного терапия может вызвать удлинение интервала QT.

В ходе исследований для сравнения Фирмагону и лейпрорелина ЭКГ выполняли ежемесячно. При обоих режимах терапии обнаружили интервал QT / QTc, превышающий 450 мс у 20% пациентов и 500 мс - у 1 и 2% пациентов, получавших дегареликс и лейпрорелин соответственно.

Детальное исследование QT продемонстрировало, что собственное влияние дегареликсу на интервал QT / QTc отсутствует.

поражение печени

Пациенты с известными или подозреваемыми заболеваниями печени не принимали участия в долгосрочных клинических исследованиях дегареликсу. Отмечалось транзиторное повышение уровня АСТ и АЛТ легкой степени, что не сопровождалось повышением уровня билирубина или клиническими симптомами. Мониторинг функции печени в течение терапии рекомендуется у пациентов с известными или допустимыми нарушениями со стороны печени. Фармакокинетика дегареликсу исследовалась после однократного введения у пациентов с поражением печени легкой и средней степени.

поражение почек

Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек.

гиперчувствительность

Фирмагон не изучали у пациентов с тяжелой нелеченной астмой в анамнезе, анафилактическими реакциями, тяжелой крапивницей, ангионевротический отек.

Изменение плотности костей

В медицинской литературе отмечалось снижение плотности костей у пациентов, перенесших орхиэктомия или получали лечение агонистами ГнРГ, что свидетельствует о влиянии супрессии тестостерона у мужчин на плотность костной ткани. Плотность костной ткани во время лечения Фирмагоном НЕ измеряли.

Толерантность к глюкозе

У пациентов, которым была выполнена орхиэктомия, а также у тех, кто получал лечение агонистами ГнРГ, наблюдали снижение толерантности к глюкозе. Возможно развитие или осложнения течения диабета. Таким образом, необходим более частый мониторинг уровня глюкозы крови у пациентов-диабетиков при приеме депривационного терапии. Эффекта Фирмагону на уровне инсулина и глюкозы не изучались.

Сердечно-сосудистые заболевания

В медицинской литературе сообщалось о таких сердечно-сосудистые заболевания, как инсульт и инфаркт миокарда у пациентов с андрогенной депривационного терапией. Поэтому все сердечно-сосудистые факторы риска должны быть учтены.

фертильность

Фирмагон может подавлять мужскую фертильность, пока является подавление секреции тестостерона.

Препарат применяют женщинам.

Фирмагон не имеет или имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Утомляемость и головокружение являются наиболее частыми побочными реакциями, которые могли бы повлиять на управление транспортными средствами и другими механизмами.

Препарат применяют детям.

Первую поддерживающую дозу нужно ввести через 1 месяц после введения начальной дозы.

Терапевтический эффект Фирмагону следует контролировать по клиническим параметрам и путем измерения уровня ПСА в сыворотке крови. Клинические исследования показали, что угнетение тестостерона (Т) происходит сразу же после введения начальной дозы: в 96% пациентов уровень тестостерона в сыворотке крови соответствует уровню после медицинской кастрации (T ≤ 0,5 нг / мл) через три дня и в 100% - через месяц. Долгосрочное лечение на срок до 1 года с применением поддерживающей дозы показывает, что 97% пациентов имеют стабильный подавлен уровень тестостерона (T ≤ 0,5 нг / мл).

Если клинический эффект недостаточен, следует убедиться, что уровень сывороточного тестостерона снижен достаточно.

Поскольку Фирмагон НЕ индуцирует повышение уровня тестостерона, нет необходимости в назначении антиандрогенных препаратов как защиты от выброса тестостерона в начале терапии.

Фирмагон предназначен только для подкожного введения , и его нельзя вводить внутривенно. Внутримышечное введение не изучалось, поэтому не рекомендуется.

Препарат назначают в виде подкожных инъекций в область живота. Место инъекции следует периодически менять. Инъекции следует выполнять в участки, не сжимаются одеждой (в частности не вводить в область пояса на талии или ремня), и не слишком близко к ребрам.

Пациенты пожилого возраста, с печеночной и почечной недостаточностью

Нет необходимости подбора дозы пациентам пожилого возраста или при наличии легкой и умеренной нарушение функции печени или почек. Применение препарата в случае тяжелой почечной или печеночной недостаточности не изучалась, поэтому в таких случаях следует соблюдать особую осторожность.

Правила введения препарата

Введение других, чем положено, концентраций не рекомендуется, поскольку концентрация влияет на образование депо.

Разбавленный раствор должен быть прозрачным, без нерастворенных частиц.

предостережение

Не следует встряхивать флаконы.

Фирмагон 120 мг

Поскольку упаковка содержит 2 флакона с порошком и 2 предварительно наполненные растворителем шприцы, процедуру восстановления нужно повторить дважды.

Фирмагон 80 мг

Упаковка содержит 1 флакон с порошком и 1 предварительно наполненный шприц с растворителем для приготовления раствора для подкожной инъекции.

После растворения препарат следует немедленно ввести. Химическая и физическая стабильность разбавленного раствора сохраняется в течение 2:00 после разведения.

Клинический опыт последствий острой передозировки Фирмагону отсутствует.

В каждом случае передозировки за пациентом следует установить наблюдение, а при необходимости - проводить поддерживающую терапию.

Побочные реакции, наиболее часто наблюдались во время терапии дегареликсом в ходе подтверждающего исследования фазы III (N = 409), были или связанные с ожидаемыми физиологическими эффектами подавления секреции тестостерона, в том числе с приливами и увеличением массы тела (выявлено соответственно в 25 % и 7% пациентов, получавших лечение в течение одного года), либо были побочными эффектами в месте инъекции. Преходящий озноб, лихорадка или гриппоподобный состояние были зарегистрированы в течение нескольких часов после приема препарата (в 3%, 2% и 1% пациентов соответственно).

Побочные реакции в месте инъекции, которые в основном проявлялись болью и эритемой, обнаружены у 28% и 17% пациентов соответственно, менее частыми были отеки (6%), отверждения (4%) и образования узелков (3%). Эти явления наблюдались чаще всего на фоне стартовой дозы, тогда как при проведении поддерживающей терапии доза 80 мг частота этих событий на 100 инъекций составляла 3 для боли и <1 для эритемы, отека, затвердевания и образования узелков. Указанные явления были в основном преходящими, легкой и средней степени выраженности и очень редко приводили к прерыванию лечения (<1%). Серьезные реакции в месте инъекции, такие как инфекции в месте инъекции, абсцесс или некроз в месте инъекции, требующие хирургического лечения или дренирования, возникали очень редко.

Побочные реакции распределены по системам органов и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); редкие (≥ 1/10000 до <1/1000). В каждой группе по частоте побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности.

Частота побочных реакций, о которых сообщалось в 1259 пациентов, проходивших лечение в течение всего 1781 пациенто-года в исследованиях фаз II и III, и в послерегистрационный период.

Со стороны крови и лимфатической системы. Распространены анемия *. Редкие: нейтропеническая лихорадка.

Со стороны иммунной системы. Редко: гиперчувствительность. Редкие: анафилактические реакции.

Расстройства метаболизма. Часто: увеличение массы тела *. Редко: гипергликемия / сахарный диабет, повышение уровня холестерина, снижение массы тела, снижение аппетита, изменение уровня кальция в крови.

Со стороны психики. Часто: бессонница. Редко: депрессия, снижение либидо *.

Со стороны нервной системы. Часто: головокружение, головная боль. Редко: снижение умственной деятельности, гипестезия.

Со стороны органов зрения. Редко: затмение зрения .

Со стороны сердца. Редко: аритмия (в том числе фибрилляция предсердий), сердцебиение, удлинение интервала QT *. Редкие: инфаркт миокарда, сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов. Очень распространены: приливы *. Редко: артериальная гипертензия, вазовагальный реакция (включая гипотензию).

Со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки. Редко: одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто: диарея, тошнота. Редко: запор, рвота, боль в животе, дискомфорт в животе, сухость во рту.

Со стороны пищеварительной системы. : Повышение активности печеночных трансаминаз. Редко: повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто: гипергидроз (в том числе ночная потливость) * высыпания. Редко: крапивница, узелковое высыпания, алопеция, зуд, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто: костно-мышечная боль и дискомфорт. Редко: остеопороз / остеопения, артралгия, мышечная слабость, мышечные спазмы, отек / скованность суставов.

Со стороны мочевыделительной системы. Редко: поллакиурия, неотложный позыв к мочеиспусканию, дизурия, никтурия, почечная недостаточность, недержание мочи.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Распространены гинекомастия *, атрофия яичек * эректильная дисфункция *. Редко: тестикулярный боль, боль в груди, тазовая боль, раздражение в области половых органов, нарушение эякуляции.

Общие нарушения и реакции в месте введения. Очень распространены: реакции в месте инъекции. Часто: озноб, лихорадка, повышенная утомляемость *, гриппоподобный состояние. Редко: недомогание, периферический отек.

* Физиологические последствия подавления секреции тестостерона.

Описание отдельных побочных реакций

Изменения лабораторных показателей.

Изменения лабораторных показателей рассматривались в течение одного года лечения в подтверждающем исследовании III фазы (N = 409) и были в том же диапазоне как для дегареликсу так и ГнРГ-агониста лейпрорелина, который был использован в качестве препарата сравнения. Существенный рост (в 3 раза выше верхней границы нормы) печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ и ГГТ) на фоне лечения обоими препаратами было замечено в 2-6% пациентов с нормальными значениями таких показателей к лечению. Существенное уменьшение значения гематологических показателей - гематокрита (≤ 0,37) и гемоглобина (≤ 115 г / л) - было отмечено соответственно в 40% и 13-15% пациентов с исходно нормальными показателями. Пока неизвестно, в какой мере это уменьшение значения гематологических показателей было обусловлено наличием рака простаты и в какой мере это было следствием андрогенной блокады.

Изменения ЭКГ.

Изменения ЭКГ, которые наблюдали в течение одного года лечения в подтверждающем исследовании III фазы (N = 409), были в том же диапазоне как для дегареликсу, так и для ГнРГ-агониста лейпрорелина, который использовали в качестве препарата сравнения. В трех (<1%) из 409 пациентов, получавших дегареликс, и четырех (2%) с 201 пациента, которые получали лейпрорелин 7,5 мг, было выявлено удлинение QTcF ≥ 500 мс. По сравнению с исходным значением до конца исследования среднее увеличение длины QTcF для дегареликсу составило 12 мс, а для лейпрорелина - 16,7 мс.

Отсутствие влияния собственно дегареликсу сердечной реполяризацию (QTcF), частоту сердечных сокращений, АВ-проводимость, сердечную деполяризацию или морфологию T- или U-волн было подтверждено в ходе тщательного QT-исследования у здоровых добровольцев (N = 80), получавших внутривенную инфузию дегареликсу в течение 60 мин, с достижением среднего значения Cmax 222 нг / мл, что примерно в 3-4 раза больше значения Cmax, полученное при лечении рака предстательной железы.

Дегареликс не является субстратом для системы цитохрома CYP450 у человека и не активирует но не ингибирует CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4 / 5 в каких-либо значимых количествах in vitro .

Таким образом, клинически значимые фармакокинетические взаимодействия с другими лекарственными средствами в метаболизме, связанный с этими изоферментами, маловероятны.

3 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Из-за отсутствия исследований совместимости этот препарат не следует смешивать с другими препаратами.

1 флакон с порошком по 80 мг в комплекте с 1 предварительно наполненным шприцем с растворителем (вода для инъекций) по 5 мл (с маркировкой 4,0 мл и объемом наполнения 4,2 мл), 1 адаптер для флакона, 1 иглой для ввода и 1 стержнем поршня в картонной упаковке.

2 флакона с порошком по 120 мг в комплекте с 2 предварительно наполненными шприцами с растворителем (вода для инъекций) по 5 мл (с маркировкой 3,0 мл и объемом наполнения 3,0 мл), 2 адаптерами для флакона, 2 иглами для ввода и 2 стержнями поршня в картонной упаковке.

По рецепту.