Флуконазол-Тева (Fluconazole) инструкция по применению
Адаптированная инструкция
Лекарственная форма:
капсулы
Производитель:
Непосредственное производство: АО Фармацевтический завод Тева., H-4042 Дебрецен, ул. Паллаги 13, Венгрия.
Фармакотерапевтическая группа:
Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Флуконазол.
Категория отпуска:
Без рецепта.
Внимание
Приведенная научная информация является обобщающей, основана на официально утвержденной инструкции по применению и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Официальная инструкция
Состав:
Действующее вещество: флуконазол;
- 1 капсула твердая содержит 150 мг флуконазола;
Вспомогательные вещества:
- содержимое капсулы: лактоза, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, натрия лаурилсульфат, магния стеарат;
- капсульная оболочка: титана диоксид (Е 171), бриллиантовый синий FCF (Е 133), желатин.
Лекарственная форма:
капсулы
Основные физико-химические свойства:
твердые желатиновые капсулы, наполненные белым или желтовато-белым однородным порошком, с непрозрачной крышечкой и корпусом голубого цвета.
Производитель:
АО Фармацевтический завод Тева.
Местонахождение производителя:
H-4042 Дебрецен, ул. Паллаги 13, Венгрия.
Фармакотерапевтическая группа:
Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Флуконазол.
Фармакологические свойства:
Фармакодинамика.
Механизм действия. Флуконазол — противогрибковый препарат класса триазолов, первичным механизмом его действия является подавление грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом P450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Кумуляция 14-альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома P450, чем к разнообразным системам цитохрома P450 млекопитающих.
Применение флуконазола 50 мг/сут в течение 28 дней не влияло на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200—400 мг/сут не оказывал клинически значимого воздействия на уровень эндогенных стероидов или ответа на стимуляцию АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола.
Исследование взаимодействия с антипирином продемонстрировало, что применение 50 мг флуконазола однократно или многократно не влияет на метаболизм антипирина.
Чувствительность in vitro. Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковое действие в отношении большинства клинически распространенных видов Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata) демонстрирует широкий диапазон чувствительности, тогда как C. krusei является резистентной к нему.
Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и против эндемичных плесневых грибов Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.
Фармакодинамика/фармакокинетика. Во время исследований на животных была выявлена корреляция между показателями минимальной подавляющей концентрации (МПК) и эффективностью воздействия на экспериментальную модель микоза, вызванного грибками рода Candida. Во время клинических исследований выявлено почти линейное соотношение 1:1 AUC и дозы флуконазола. Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение кандидоза полости рта и, в меньшей степени, кандидемии. Также лечение менее эффективно в случае инфекций, вызванных штаммами с большей МПК флуконазола.
Механизм резистентности. Род Candida обладает рядом механизмов резистентности к азольным противогрибковым препаратам. Штаммы грибков, у которых возникли один или несколько механизмов резистентности, для которых характерны более высокие значения МПК флуконазола, что, в свою очередь, неблагоприятно влияет на эффективность in vivo и в клинических условиях. Сообщалось о случаях суперинфекции, вызванных видами грибков рода Candida, иными, чем C. albicans, часто являющиеся нечувствительными к флуконазолу (например Candida krusei). Такие случаи могут потребовать альтернативной противогрибковой терапии.
Граничные значения (в соответствии с Европейским комитетом по исследованиям чувствительности к антимикробным средствам (EUCAST)). Основываясь на исследовании фармакокинетических/фармакодинамических данных, чувствительности in vitro и клинического ответа, были определены граничные значения для флуконазола для грибков рода Candida. Они были разделены на граничные значения, не связанные с определенным видом, в большей степени определялись на основании фармакокинетических/фармакодинамических данных и не зависят от распределения на определенные виды по МПК, и на граничные значения, связанные с определенным видом, которые наиболее часто ассоциируются с инфекциями у человека. Эти граничные значения указаны ниже.
Противогрибковый препарат |
Граничные значения, связанные с определенным видом S≤/R> |
Контрольные точки, не связанные с определенным видома S≤ /R> |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|
Candida albicans |
Candida glabrata |
Candida krusei |
Candida parapsilosis |
Candida tropicals |
||
| Флуконазол | 2/4 | IE | – | 2/4 | 2/4 | 2/4 |
S — чувствительный.
R — резистентный.
α — граничные значения, не связанные с определенным видом, в большей степени определялись на основании фармакокинетических/фармакодинамических данных и не зависят от распределения на определенные виды по МПК. Они исследовались только для микроорганизмов, для которых не существует специфических граничных значений.
- — исследования чувствительности не рекомендованы, поскольку данный вид не является целью лекарственной терапии.
IE — доказательств того, что данный вид является целью лекарственной терапии, недостаточно.
Фармакокинетика.
Фармакокинетические свойства флуконазола подобны при в/в и пероральном применении.
Абсорбция. Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90% уровня флуконазола в плазме крови, что достигается при в/в введении препарата. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. Cmax в плазме крови достигается через 0,5–1,5 ч после приема препарата. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе. Возможно достижения устойчивого 90% уровня на 4–5-й день при применении суточной дозы за несколько приемов. Равновесная концентрация на уровне 90% достигается на 2-й день лечения при применении в 1-й день нагрузочной дозы, которая вдвое превышает обычную суточную дозу.
Распределение. Объем распределения примерно равен общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12%).
Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте подобен концентрации препарата в плазме крови. У больных грибковым менингитом уровень флуконазола в СМЖ достигает 80% концентрации в плазме крови.
Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие плазменные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое. При применении в дозе 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола после 12 дней лечения составила 73 мкг/г, а через 7 дней после завершения лечения концентрация все еще составляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола на 7-й день лечения составила 23,4 мкг/г; через 7 дней после применения следующей дозы концентрация все еще составляла 7,1 мкг/г.
Концентрация флуконазола в ногтях после 4 мес применения 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г при заболеваниях ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей через 6 мес после завершения терапии.
Биотрансформация. Флуконазол метаболизируется незначительно. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, только 11% флуконазола выводится с мочой в измененном виде. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP 2C9 и CYP 3A4, а также ингибитором фермента CYP 2C19.
Выведение. Т½ флуконазола из плазмы крови составляет около 30 ч. Большая часть препарата выделяется почками, причем 80% введенной дозы определяется в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не выявлено.
Длительный Т½ из плазмы крови дает возможность однократного применения препарата при вагинальном кандидозе, а также приема препарата 1 раз в неделю при других показаниях.
Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени Т½ увеличивается с 30 до 98 ч, что требует снижения дозы. Флуконазол выводится путем гемодиализа, в меньшей степени — с помощью интраперитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови на 50%.
Дети. Фармакокинетические параметры оценивали в 5 исследованиях: 2 исследования однократного применения, 2 исследования многократного применения и 1 исследование недоношенных новорожденных. После введения 2–8 мг/кг массы тела флуконазола детям в возрасте от 9 мес до 15 лет AUC составляла около 38 мкг·ч/мл на 1 мг/кг дозы. При многократном применении средний Т½ флуконазола из плазмы крови варьировал между 15 и 18 ч, объем распределения составлял 880 мл/кг. Более длительный Т½флуконазола из плазмы крови составил около 24 ч после однократного применения флуконазола. Этот показатель сопоставим с Т½ флуконазола из плазмы крови после однократного в/в введения дозы 3 мг/кг массы тела у детей в возрасте от 11 дней до 11 мес. Объем распределения у пациентов этой возрастной группы составил около 950 мл/кг.
Опыт применения флуконазола для лечения новорожденных ограничивается фармакокинетическими исследованиями 12 недоношенных детей со сроком гестации примерно 28 нед. Средний возраст ребенка при введении первой дозы составлял 24 ч (от 9 до 36 ч); средняя масса тела при рождении составляла 0,9 кг (от 0,75 до 1,1 кг). Максимум 5 инъекций флуконазола в дозе 6 мг/кг массы тела вводили каждые 72 ч. Средний Т½ составлял 74 ч (44–185) в 1-й день, затем снизился до 53 ч (30–131) на 7-й день и до 47 (27–68) — на 13-й день. AUC (мкг∙ч/мл) составляла 271 (173–385) в 1-й день, увеличилась до 490 (292–734) на 7-й день, затем уменьшилась до 360 (167–566) на 13-й день. Объем распределения (мл/кг) составил 1183 (1070–1470) в 1-й день, увеличился до 1184 (510–2130) на 7-й день и до 1328 (1040–1680) на 13-й день.
Пациенты пожилого возраста. В исследовании, которое проводили с участием 22 пациентов (в возрасте ≥65 лет) флуконазол применялся перорально в дозе 50 мг. 10 из участников одновременно с флуконалозом принимали диуретики. Cmax составляла 1,54 мкг/мл и достигалась в течение 1,3 ч после приема флуконазола. Средняя AUC составила 76,4±20,3 мкг·ч/мл. Т½=46,2 ч. Эти фармакокинетические показатели выше аналогичных у здоровых добровольцев молодого возраста. Одновременное применение диуретиков не имело существенного влияния на Cmax и AUC. Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент выделяемого с мочой флуконазола в неизмененном виде (0–24 ч, 22%) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов данной возрастной группы были ниже, чем аналогичные показатели у более молодых добровольцев. Поэтому изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста, очевидно, зависят от показателей функции почек.
Показания к применению:
Острый вагинальный кандидоз, когда местная терапия не целесообразна.
Кандидозный баланит, когда местная терапия не целесообразна.
Противопоказания:
Гиперчувствительность к флуконазолу, другим азолам или к любому из вспомогательных веществ препарата.
Одновременное применение флуконазола с терфенадином противопоказано пациентам, принимающим флуконазол в дозе ≥400 мг/сут многократно (на основании результатов исследований взаимодействия при многократном применении).
Одновременное применение флуконазола с другими лекарственными средствами, вызывающими удлинение интервала Q-T и метаболизирующимися с помощью фермента CYP 3A4 (например цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин, амиодарон и эритромицин), см. также ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.
Особенности применения:
Дерматофития. Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей по эффективности флуконазол не превышает гризеофульвин, и общий показатель эффективности составляет <20%. Поэтому флуконазол не следует применять для лечения дерматофитии.
Криптококкоз. Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций относительно режима дозирования для лечения этих заболеваний нет.
Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций относительно режима дозирования для лечения этих заболеваний нет.
Почки. У пациентов с нарушением функции почек препарат следует применять с осторожностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Недостаточность надпочечников. Как известно, кетоконазол вызывает недостаточность надпочечников, также это может касаться флуконазола, хотя и наблюдается редко. Недостаточность надпочечников, связанная с одновременным лечением преднизоном, описана в разделе ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.
Гепатобилиарная система. У пациентов с нарушением функции печени следует применять препарат с осторожностью. Применение флуконазола связано с возникновением редких случаев тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, главным образом у пациентов с основными заболеваниями тяжелой степени. В случаях, когда гепатотоксичность ассоциировалась с применением флуконазола, не наблюдалось ее явной зависимости от общей суточной дозы, продолжительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии.
Пациенты, у которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения результатов функциональных проб печени, следует тщательно наблюдать на предмет возможного развития более тяжелого поражения печени.
Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном воздействии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В этом случае применение флуконазола следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.
Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, в том числе и флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала Q—T на ЭКГ. Сообщалось о крайне редких случаях удлинения интервала Q—T и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт при применении флуконазола. Эти сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и одновременное применение других лекарственных средств, влияющих на интервал Q—T.
Флуконазол следует с осторожностью применять у пациентов с риском развития аритмий. Одновременное применение с лекарственными средствами, которые пролонгируют интервал Q–T и метаболизируются с помощью фермента CYP 3A4, противопоказано.
Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP 3A4 и пролонгирует интервал Q–Tc при применении в рекомендуемых терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется.
Дерматологические реакции. При применении флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенты со СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, которые можно связать с применением флуконазола, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляются высыпания на коже, за его состоянием необходимо тщательно наблюдать, а в случае развития буллезных высыпаний или мультиформной эритемы применение флуконазола следует прекратить.
Гиперчувствительность. В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.
Цитохром P450. Флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP 2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP 3A4. Также флуконазол является ингибитором фермента CYP 2C19. Следует наблюдать за состоянием пациентов, одновременно принимающих флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, которые метаболизируются при участии CYP 2C9, CYP 2C19 и CYP 3A4.
Терфенадин. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе < 400 мг/сут.
Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат.
Применение в период беременности или кормления грудью:
Беременность. Обсервационное исследование показало повышенный риск спонтанного аборта у женщин, получавших флуконазол во время I триместра.
Данные нескольких сотен беременных женщин, лечившихся стандартными дозами (<200 мг/сут) флуконазола, который принимали однократно или многократно в I триместр, не продемонстрировали нежелательного воздействия на плод.
Сообщалось о множественных врожденных анаомалиях (включая брахицефалию, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра и плечелучевой синостоз) у детей, чьи матери получали лечение кокцидиоза высокими дозами (400—800 мг в сут) флуконазола в течение не менее чем 3 мес. Связь между этими эффектами и флуконазолом полностью не выяснена.
Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.
Не следует применять обычные дозы флуконазола и краткосрочные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости.
Не следует применять высокие дозы флуконазола и/или длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, которые угрожают жизни.
Кормление грудью. Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает более низкой концентрации, чем в плазме крови. Кормление грудью можно продолжать после однократного применения обычной дозы флуконазола, составляющей ≤ 200 мг.
Кормить грудью не рекомендуется при многократном применении флуконазола или при применении флуконазола в высоких дозах.
Фертильность. На основании данных исследований на животных известно, что флуконазол не влиял на фертильность у самцов и самок крыс.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом:
Исследований влияния флуконазола на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводили. Пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог при применении флуконазола. При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.
Дети:
Эффективность и безопасность применения препарата генитальных кандидозов у детей не установлены, несмотря на исчерпывающие данные о применении флуконазола детям. Если существует насущная необходимость применения препарата детям (в возрасте от 12 до 17 лет), следует применять обычные дозы для взрослых.
Способ применения и дозы:
Капсулы следует глотать целиком. Прием препарата не зависит от приема пищи.
Взрослые.
Препарат применять внутрь в дозе 150 мг однократно.
Пациенты пожилого возраста.
При отсутствии признаков нарушения функции почек для лечения этой категории пациентов применять обычную дозу для взрослых.
Нарушение функции почек.
Флуконазол выводится в основном с мочой в неизмененном виде. При разовом применении препарата корректировать дозу этой категории пациентов не требуется.
Нарушение функций печени.
Флуконазол следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени, поскольку информации по применению флуконазола этой категории пациентов недостаточно (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).
Передозировка:
Получено сообщение о передозировке флуконазола; одновременно сообщалось о галлюцинациях и параноидальном поведении.
При передозировке следует провести симптоматическую поддерживающую терапию и при необходимости промыть желудок.
Флуконазол в значительной степени выводится с мочой; форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови на 50%.
Побочные действия:
Наиболее часто (>1/10) сообщали о наличии следующих побочных реакций: головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, сыпь, повышение уровня АлАТ, АсАТ, ЩФ в крови.
Для оценки частоты возникновения побочных реакций используют следующую классификацию: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).
Со стороны кровеносной и лимфатической системы: нечасто — анемия; редко — агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: редко — анафилаксия.
Со стороны метаболизма и питания: нечасто — снижение аппетита; редко — гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.
Со стороны психики: нечасто — бессонница, сонливость.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — судороги, головокружение, парестезии, нарушения вкуса; редко — тремор.
Со стороны органов слуха и равновесия: нечасто — вертиго.
Со стороны сердца: редко — пароксизмальная желудочковая тахикардия типа пируэт, удлинение интервала Q-T.
Со стороны пищеварительного тракта: часто — боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота; нечасто — запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня АлАТ, АсАТ, ЩФ в крови; нечасто — холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина; редко — печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярное поражение.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь; нечасто — зуд, медикаментозный дерматит (включая фиксированный медикаментозный дерматит), крапивница, повышенное потоотделение; редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отеки на лице, алопеция.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто — миалгия.
Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто — повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.
Дети. Частота и характер побочных реакций и отклонений лабораторных показателей у детей, регистрируемые во время клинических исследований, за исключением генитального кандидоза, являются сопоставимыми с таковыми у взрослых.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Это позволяет проводить постоянный мониторинг соотношения пользы и риска, связанных с применением препарата. Медицинским работникам следует сообщать о подозреваемых побочные реакции в соответствии с требованиями местного законодательства.
Лекарственное взаимодействие:
Противопоказано сочетанное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств.
Цизаприд. Сообщалось о развитии таких побочных реакциях со стороны сердца, как пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу пируэт, у пациентов, одновременно принимающих флуконазол и цизаприд. Во время контролируемого исследования установлено, что одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и удлинению интервала Q–T. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Терфенадин. В связи с тяжелыми сердечными аритмиями, вызванными удлинением интервала Q–Tc, у пациентов, принимающих азольные противогрибковые препараты одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих препаратов. В исследовании с приемом ежедневной дозы флуконазола 200 мг/сут не выявлено удлинения интервала Q–Tc. В другом исследовании с приемом ежедневных доз флуконазола 400 и 800 мг установлено, что применение флуконазола в дозах 400 мг/сут или выше значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Сочетанное применение флуконазола в дозах 400 мг или выше с терфенадином противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). При применении флуконазола в дозах <400 мг/сут одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.
Астемизол. Одновременное применение флуконазола и астемизола может снизить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала Q–T и в редких случаях — к пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт. Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Пимозид. Одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышение концентрации пимозида в плазме крови может вызвать удлинение интервала Q–T и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт. Одновременное применение флуконазола и пимозида противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Хинидин. Одновременное применение флуконазола и хинидина может приводить к угнетению метаболизма хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышение концентрации хинидина в плазме крови может вызвать удлинение интервала Q–T и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт. Одновременное применение флуконазола и хинидина противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Эритромицин. Одновременное применение эритромицина и флуконазола потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала Q–T, пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт) и, как следствие, к внезапной коронарной смерти. Применение комбинации данных лекарственных средств противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Амиодарон. Одновременное применение флуконазола с амиодароном может привести к угнетению метаболизма амиодарона. Наблюдали связь между применением амиодарона и удлинением интервала Q-T. Одновременное применение флуконазола и амиодарона противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Не рекомендуется одновременное применение с нижеуказанными лекарственными средствами.
Галофантрин. Флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP 3A4. Одновременное применение флуконазола и галофантрина потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала Q–T, пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу пируэт) и, как следствие, к внезапной коронарной смерти. Следует избегать применения комбинации данных лекарственных средств (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Сочетанное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы.
Влияние других лекарственных средств на флуконазол.
Рифампицин. Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25% и сокращало Т½флуконазола на 20%. Поэтому для пациентов, принимающих рифампицин, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазола.
Исследования взаимодействия показали, что одновременный прием пищи, циметидина, антацидов или дальнейшее облучение всего тела для пересадки костного мозга не оказывает клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола при его пероральном применении.
Гидрохлортиазид. В исследовании фармакокинетического взаимодействия сочетанное многократное применение гидрохлоротиазида у здоровых добровольцев, принимавших флуконазол, повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40%. Указанные параметры взаимодействия не требуют изменений в режиме дозирования флуконазола у пациентов, одновременно принимающих диуретики.
Влияние флуконазола на другие лекарственные средства. Флуконазол является мощным ингибитором фермента 2C9 цитохрома P450 (CYP) и умеренным ингибитором CYP 3A4. Флуконазол также является ингибитором фермента CYP2 C19. Кроме этих наблюдаемых/задокументированных видов взаимодействия, существует риск повышения концентрации других веществ, которые метаболизируются CYP 2C9, CYP2 C19 и CYP 3A4, при сочетанном применении с флуконазолом. Следовательно, в случае применения этих комбинаций необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за состоянием пациента. Угнетающее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4–5 сут после его применения в связи с его длительным Т½.
Альфентанил. При одновременном применении флуконазола в дозе 400 мг и альфентанила в дозе 20 мкг/кг массы тела в/в здоровым добровольцам отмечено двукратное увеличение AUC10, возможно, из-за ингибирования CYP 3A4. Может потребоваться коррекция дозы альфентанила.
Амитриптилин, нортриптилин. Флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется определять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 нед. В случае необходимости следует откорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.
Амфотерицин В. Одновременное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам со сниженным иммунитетом продемонстрировало такие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции A. fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.
Антикоагулянты. Как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематом, носового кровотечения, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина отмечено двукратное повышение протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина через CYP 2C9. Следует тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно принимающих кумариновые антикоагулянты. Может потребоваться коррекция дозы варфарина.
Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам. Назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к увеличению AUC и Т½ в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и 0,25 мг триазолама перорально приводило к увеличению AUC и Т½ в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама отмечали потенцирование и пролонгацию эффектов триазолама.
Если пациенту, который проходит курс лечения флуконазолом, необходимо одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует снизить и установить надлежащее наблюдение за состоянием больного.
Карбамазепин. Флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и приводит к повышению уровня карбамазепина в плазме крови на 30%. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.
Блокаторы кальциевых каналов. Некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP 3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуют тщательный мониторинг развития побочных реакций.
Целекоксиб. При одновременном применении флуконазола (200 мг/сут) и целекоксиба (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба повышались на 68 и 134% соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться снижение дозы целекоксиба вдвое.
Циклофосфамид. Одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в плазме крови. Эти препараты можно применять одновременно, учитывая риск повышения концентрации билирубина и креатинина в плазме крови.
Фентанил. Сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. К тому же в исследовании с участием 12 здоровых добровольцев было продемонстрировано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Сочетанное применение флуконазола и ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP 3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP 2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать пациента относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня КФК. В случае значительного повышения уровня креатинкиназы, а также при диагностике или подозрении наличия миопатии/рабдомиолиза применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.
Иммуносупрессоры (например циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус).
Циклоспорин. Флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут отмечено увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.
Эверолимус. Хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в плазме крови путем ингибирования CYP 3A4.
Сиролимус. Флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем подавления метаболизма сиролимуса ферментом CYP 3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.
Такролимус. Флуконазол может повышать концентрации такролимуса в плазме крови в 5 раз при его пероральном применении из-за угнетения метаболизма такролимуса ферментом CYP 3A4 в кишечнике. При в/в применении такролимуса не отмечено значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса.
Лозартан. Флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (E3174), что обусловливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. Рекомендовано осуществлять постоянный мониторинг АД у пациентов.
Метадон. Флуконазол может повышать концентрацию метадона в плазме крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может потребоваться коррекция дозы метадона.
НПВП. При одновременном применении с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23 и 81% соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15 и 82% соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только рацемического ибупрофена.
Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, которые метаболизируются CYP 2C9 (например напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендовано периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.
Фенитоин. Флуконазол угнетает метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина в/в приводит к увеличению AUC24 фенитоина на 75% и Cmin на 128%. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови во избежание развития его токсического действия.
Преднизон. Сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения 3-месячного курса терапии флуконазолом. Отмена флуконазола, вероятно, вызвала усиление активности CYP 3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно наблюдать пациентов, которые в течение длительного времени одновременно применяют флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после отмены флуконазола.
Рифабутин. Флуконазол повышает концентрацию рифабутина в плазме крови, что приводит к увеличению AUC рифабутина до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует учитывать симптомы токсического действия рифабутина.
Саквинавир. Флуконазол повышает AUC и Cmax саквинавира примерно на 50 и 55% соответственно из-за подавления метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP 3A4 и из-за ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовали, поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.
Производные сульфонилмочевины. При одновременном применении флуконазол пролонгирует Т½ пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) при их применении у здоровых добровольцев. Рекомендуется проводить регулярный контроль уровня глюкозы в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом.
Теофиллин. В плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия флуконазола и теофиллина установлено, что применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18%. Пациентов, которые применяют теофиллин в высоких дозах или имеют повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, следует наблюдать на предмет выявления признаков развития токсического действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности.
Алкалоиды барвинка. Хотя соответствующих исследований не проводили, флуконазол, вероятно, из-за ингибирования CYP 3A4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.
Витамин А. Сообщалось, что у пациента, который одновременно применял трансретиноевую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, развивались побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдоопухоли головного мозга, которая исчезла после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.
Вориконазол (ингибитор CYP 2C9 и CYP 3A4). Одновременное применение вориконазола перорально (по 400 мг каждые 12 ч в течение 1 дня, затем по 200 мг каждые 12 ч в течение 2,5 дня) и флуконазола внутрь (400 мг в 1-й день, затем по 200 мг каждые 24 ч в течение 4 дней) у 8 здоровых добровольцев мужского пола привело к повышению Cmax и AUC вориконазола в среднем до 57% (90% ДИ: 20%, 107%) и 79% (90% ДИ: 40%, 128%) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола следует проводить наблюдение относительно развития побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом.
Зидовудин. Флуконазол повышает Cmax и AUC зидовудина на 84 и 74% соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45% при его пероральном применении. Т½зидовудина был также продлен примерно на 128% после применения комбинации флуконазола и зидовудина. Пациентов, которые применяют такую комбинацию лекарственных средств, следует наблюдать относительно развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина.
Азитромицин. В ходе открытого рандомизированного трехстороннего перекрестного исследования, в котором приняли участие 18 здоровых добровольцев, оценивали влияние азитромицина и флуконазола на фармакокинетику друг друга при их одновременном применении в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно. Каких-либо значимых фармакокинетических взаимодействий не выявлено.
Пероральные контрацептивы. Из полученных данных двух фармакокинетических исследований многократного применения флуконазола и комбинированного перорального контрацептива стало известно, что при применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не выявлено, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг/сут наблюдалось увеличение AUC этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрела — на 24%. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может повлиять на эффективность комбинированных пероральных контрацептивов.
Ивакафтор. Сочетанное применение с ивакафтором, усилителем регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе, повышает экспозицию ивакафтора в 3 раза, а гидроксиметиливакафтора (M1) — в 1,9 раза. Для пациентов, одновременно применяющих умеренные ингибиторы CYP 3A4, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг 1 раз в сут.
Срок годности:
3 года.
Условия хранения:
Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.
Форма выпуска / упаковка:
По 1 капсуле в блистере, по 1 блистеру в коробке.
Категория отпуска:
Без рецепта.
Дополнительные данные
Внимание
Приведенная научная информация является обобщающей, основана на официально утвержденной инструкции по применению и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Редакция
Донецький національний медичний університет ім. М. Горького, педіатричниий факультет