Фрагмин раствор инструкция по применению

действующее вещество: далтепарин натрия.

0,2 мл (1 шприц) раствора для инъекций содержат дальтепарина натрия 2500 МЕ (анти-Ха) или 5000 МЕ (анти-Ха).

1 мл (1 ампула) раствора для инъекций содержит дальтепарина натрия 10000 МЕ (анти-Ха).

Вспомогательные вещества: для дозировки 2500 МЕ (анти-Ха) / 0,2 мл и 10000 МЕ (анти-Ха) / мл: натрия хлорид, вода для инъекций для дозирования 5000 МЕ (анти-Ха) / 0,2 мл вода для инъекций.

прозорий, безбарвний або солом’яного кольору розчин.

Рейксвег 12 Пуурс, 2870, Бельгия.

Фармакологические.

Дальтепарин натрия - это низкомолекулярная фракция гепарина (средняя молекулярная масса 6000 Да (диапазон от 5600 до 6400 Дальтон)), полученная из гепарина натрия, выделенного из слизистых оболочек свиньи.

механизм действия

Дальтепарин натрия - это антитромботический препарат, механизм действия которого заключается главным образом в способности усиливать ингибирование Ха-фактора и тромбина в результате связывания антитромбина. Он имеет относительно более высокую способность усиливать ингибирование Ха-фактора, чем удлинять время свертывания плазмы.

фармакодинамическая действие

По сравнению со стандартом, нефракционированным гепарином, далтепарин натрия оказывает незначительное негативное влияние на функцию и адгезию тромбоцитов и, таким образом, минимально влияет на первичный гемостаз. Считается, что некоторые из антитромботических свойств дальтепарина натрия опосредованные его действием на стенки сосудов или фибринолитическую систему.

Клиническая эффективность и безопасность (при применении в дозах 2500 МЕ / 0,2 мл и 5000 МЕ / 0,2 мл)

В ходе рандомизированного, контролируемого активным препаратом, двойного слепого исследования с участием 1500 пациентов, перенесших операцию по эндопротезированию тазобедренного сустава (Североамериканское исследования препарата Фрагмин®), применение препарата Фрагмин® как до, так и после хирургического вмешательства характеризовалось более высокой эффективностью, чем применение варфарина (см. таблицу 1). Показатели эффективности при применении препарата Фрагмин® к хирургическому вмешательству имели численное превосходство над показателями эффективности препарата Фрагмин® при применении после хирургического вмешательства. Таким образом, пациентам, которым применение препарата Фрагмин® к хирургическому вмешательству невозможно из-за слишком высокий риск кровотечения, следует прибегнуть к другим средствам снижения риска тромбоэмболии,

Таблица 1

Частота развития подтвержденной тромбоэмболии в популяции ITT течение 6 ± 2 дней после хирургического вмешательства

* P <0,001 по сравнению с варфарином (критерий Кохрана-Мантеля-Хензель, двусторонний).

Сокращения: n / N - количество пациентов с явлением / количество пациентов, пригодных для оценки эффективности; после хирургического вмешательства - введение препарата по крайней мере через 4:00 после хирургического вмешательства к хирургическому вмешательству - введение препарата не более чем за 2:00 до хирургического вмешательства.

В ходе рандомизированного, плацебо-контролируемого, двойного слепого исследования (PREVENT) с участием 3700 пациентов с острым терапевтическим заболеванием, прогнозируемо требует пребывания в стационаре в течение> 4 дней, и недавним (<3 дня) ограничением подвижности (определяются как пациенты, прикованные к постели большую часть периода бодрствования) частота возникновения клинически значимых тромбоэмболических явлений у пациентов, рандомизированных в группу получения препарата Фрагмин®, была на 45% ниже, чем у пациентов, получавших плацебо. Частота возникновения явлений, которые определялись как первичная конечная точка, составила 2,77% по сравнению с 4,96% у пациентов, получавших плацебо (разница: - 2,19; 95% ДИ: от - 3,57 до - 0,81 ; p = 0,0015). Таким образом, в ходе этого исследования было отмечено клинически значимое снижение риска венозной тромбоэмболии.

В ходе рандомизированного, открытого, контролируемого, многоцентрового исследования CLOT (Randomized C omparison of L ow-Molecular Weight Heparin Versus O ral Anticoagulant Therapy for Long Term Anticoagulation in Cancer patients with Venous T homboembolism) далтепарин сравнивался со стандартным пероральным антикоагулянтом при длительном применении по поводу венозной тромбоэмболии (ВТЭ) в 676 пациентов с активным онкологическим заболеванием и острой симптоматической ВТЭ (тромбоз глубоких вен и / или легочная эмболия) в анамнезе.

Пациенты были рандомизированы в две группы:

- группа получения дальтепарина в дозе 200 МЕ / кг / сут в виде подкожных инъекций (максимум 18 000 МЕ / сут) в течение 1 месяца и в дозе около 150 МЕ / кг / сутки со 2-го по 6-й месяц;

- группа получения антагониста витамина К в течение 6 месяцев (целевой показатель МНО 2-3) с предварительным подкожным введением дальтепарина в дозе 200 МЕ / кг / сут один раз в сутки (максимум 18 000 МЕ / сут) в течение 5-7 дней.

Наиболее распространенными диагнозами были опухоли желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы (23,7%), опухоли мочеполовой системы (предстательной железы, яички, шейки матки, матки, яичников и мочевого пузыря) (21,5%), молочной железы (16 0%), легких (13,3%). 10,4% пациентов имели гематологические злокачественные опухоли; в 75,1% пациентов было выявлено метастатической формой рака.

Показатели частоты возникновения ВТЭ распределились следующим образом: ТГВ развился в около 70%, а легочная эмболия с или без ТГВ - у 30% пациентов.

Как первичная конечная точка использовался время до первого рецидива симптоматической ВТЭ (ТГВ и / или легочная эмболия) в течение 6 месяцев.

Всего в 27 из 338 пациентов (8%) из группы получения дальтепарина и в 53 из 338 пациентов (15,7%) из группы получения антагониста витамина К возникло по крайней мере одно явление, которое входило в состав композитной конечной точки. Через 6 месяцев применения дальтепарина отмечалось значительное (на 52%) снижение риска рецидива ВТЭ (RR = 0,48, 95% ДИ [0,30-0,77], p = 0,0016).

По крайней мере один эпизод массивного кровотечения наблюдался у 19 пациентов (5,6%) из группы получения дальтепарина и у 12 пациентов (3,6%) из группы получения антагониста витамина К. Суммарная вероятность развития массивного кровотечения через 6 месяцев лечения составила 6,5% и 4,9% соответственно. Частота возникновения любых кровотечений была более высокой в ​​группе получения антагониста витамина К (18,5% при применении антагониста витамина К и 13,6% при применении дальтепарина). Сравнение суммарной вероятности возникновения первого эпизода кровотечения при применении 2 препаратов было статистически значимым в пользу дальтепарина (р = 0,0487).

Показатели смертности через 6 и 12 месяцев после начала лечения в обеих группах не имели существенных различий (131 и 137 и 190 и 194 в группе применения дальтепарина и антагониста витамина К соответственно).

Результаты оценки качества жизни пациентов из двух групп лечения не имели существенных отличий.

Клиническая эффективность и безопасность (при применении в дозах 10000 МЕ / мл)

В ходе проспективное рандомизированное исследование с участием 3489 пациентов (FRISC II) с острым коронарным синдромом было установлено, что ранняя инвазивная стратегия значительно эффективнее, чем неинвазивная стратегия.

Результаты ретроспективного анализа свидетельствуют о том, что длительное применение препарата Фрагмин® (в течение периода до 45 дней) приводило к снижению частоты случаев смерти и / или ИМ по сравнению с плацебо в группе соблюдения неинвазивной стратегии (реваскуляризации выполняли только в случае необходимости).

Применение препарата Фрагмин® течение более 8 дней не приводил к существенному снижению частоты случаев смерти и / или ИМ по сравнению с плацебо у пациентов, которым проведения ранней ангиографии и реваскуляризации было противопоказано.

дети

Данные о безопасности и эффективности применения дальтепарина детям ограничены. При применении дальтепарина этой категории пациентов следует контролировать уровень анти-Ха.

В рамках самого масштабного проспективного открытого одноцентровое исследования оценивали эффективность, безопасность и связь дозы дальтепарина с активностью анти-Ха в плазме при применении препарата с целью профилактики и лечения артериального и венозного тромбоза, ЛВОХ, ПЛГ у 48 пациентов детского возраста (от 31 недели до 18 лет; 32 - мужского пола, 16 - женского пола) / ссылка на источник: Ноэ и др., в 1999 год /.

Таблица 2

В ходе этого исследования у 10 пациентов, получавших далтепарин с целью профилактики, не возникло ни одного тромбоэмболических явлений. С 23 пациентов, получавших далтепарин как первичную антитромботической терапии по поводу артериального или венозного тромбоза, полная реканализация отмечалась у 7 (30%), частичная реканализация - у 7 (30%) и отсутствие реканализации - у 9 (40%) пациентов. У 8 пациентов, которым далтепарин вводился как вторичная антитромботическая терапия после успешного тромболизиса, реканализация сохранялась или улучшилась. У 5 пациентов, получавших далтепарин как вторичную терапию после неудачного тромболизиса, реканализации не отмечалось. Незначительное кровотечение, наблюдавшаяся в 2 из 48 детей (4%), прекратилась после снижения дозы. Количество тромбоцитов колебались от 37 000 / мкл до 574 000 / мкл. вероятно, причиной снижения количества тромбоцитов ниже уровня нормы (150000 / мкл) было применение иммуносупрессивной терапии. Ни у одного пациента не наблюдалось снижение количества тромбоцитов на ≥50% первоначального показателя - признаки вызванной гепарином тромбоцитопении 2-го типа (ОГТ 2). И в группе применения препарата в качестве профилактики, и в группе применения препарата с целью лечения дозы дальтепарина (анти-Ха МЕ / кг), необходимые для достижения целевого уровня анти-Ха (МЕ / мл), характеризовались оборотной зависимости от возраста (r2 = 0 64, P = 0,017;
r2 = 0,13, P = 0,013). Предсказуемость антикоагулянтного эффекта при применении препарата в дозах, скорректированных на основании массы тела, у детей более низкая, чем у взрослых, вероятно, из-за изменения показателей связывания в плазме (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Фармакокинетика .

вывод

Период полувыведения после внутривенного и подкожного введения составляет 2:00 и 3,5-4 часа соответственно - вдвое больше, чем период полувыведения нефракционированного гепарина.

биодоступность

Биодоступность после подкожного введения составляет примерно 87%, а фармакокинетические показатели препарата не зависят от дозы. У пациентов с уремией период полувыведения более длительный, поскольку далтепарин натрия выводится почками.

Особые популяции пациентов

гемодиализ

У пациентов с хронической почечной недостаточностью, нуждающихся в гемодиализе, средний конечный период полувыведения анти-Ха после однократного введения 5000 МЕ дальтепарина составил 5,7 ± 2,0 часа, то есть был значительно длиннее, чем период полувыведения, который наблюдался у здоровых добровольцев ; таким образом, в этой категории пациентов можно ожидать более выраженное накопление дальтепарина.

дети

Младенцы в возрасте до 2-3 месяцев или младенцы, масса тела которых <5 кг, нуждаются в более высокой дозы низкомолекулярного гепарина на килограмм массы тела, вероятно, из-за более высокий объем распределения. Необходимость введения более высокой дозы низкомолекулярного гепарина на килограмм массы тела у детей младшего возраста можно объяснить измененной фармакокинетикой гепарина и / или снижением антикоагулянтной активности гепарина у детей вследствие снижения концентрации антитромбина в плазме.

• Профилактика тромбообразования в пред- и послеоперационный период.
• Профилактика проксимального тромбоза глубоких вен у пациентов с заболеваниями, требующими постельного режима, включая среди прочих застойную сердечную недостаточность (III или IV класса по классификации NYHA), острую дыхательную недостаточность или острые инфекции, при наличии провоцирующего фактора риска венозной тромбоэмболии (такого как возраст от 75 лет, ожирение, рак или венозная тромбоэмболия (ВТЭ) в анамнезе).
• Лечение тромбоза глубоких вен, а также длительная профилактика рецидивирующих венозных тромбоэмболических процессов у больных раком.
• Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации у пациентов с хронической или острой почечной недостаточностью.
• Лечение венозной тромбоэмболии с клиническими проявлениями тромбоза глубоких вен (ТГВ), легочной эмболии или обоих этих заболеваний.
• Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без зубца Q (нестабильный течение ишемической болезни сердца), препарат применяют одновременно с аспирином.

Гиперчувствительность к препарату Фрагмин® или других низкомолекулярных гепаринов и / или гепарин, например вызванная гепарином иммунная тромбоцитопения (II типа) в анамнезе (подтвержденная или подозреваемая) аллергия на свинину; острая гастродуоденальная язва; кровоизлияние в мозг; кровоизлияние в стекловидное тело; установлен геморрагический диатез или другая активное кровотечение; тяжелые нарушения свертываемости крови, тяжелые заболевания печени, почек, поджелудочной железы; тяжелая тромбоцитопения, гиперменорея; язва кишечника; острый или подострый септический эндокардит; геморрагический перикардит и геморрагический плеврит; травмы или оперативные вмешательства на органах центральной нервной системы, органах зрения и слуха; аневризма сосудов мозга неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия; ретинопатия; угроза выкидыша; легочное кровотечение или туберкулез в активной стадии.

Пациентам, получающим Фрагмин® с целью лечения, а не профилактики, противопоказана местная и / или региональная анестезия при проведении плановых хирургических процедур (это касается высоких доз дальтепарина, необходимых для лечения острого тромбоза глубоких вен, легочной эмболии и нестабильного течения ишемической болезни сердца ).

Применение эпидуральной анестезии во время родов строго противопоказано беременным, которым проводят лечение антикоагулянтами.

Пациентам с онкологическими заболеваниями и массой тела <40 кг на момент развития венозной тромбоэмболии не следует применять Фрагмин® для длительного лечения симптоматической ВТЭ и профилактики ее рецидива из-за отсутствия соответствующих данных.

Дальтепарин не следует применять пациентам, которые недавно (менее 3 месяцев назад) перенесли инсульт, кроме случаев, когда инсульт развился вследствие системной эмболии.

Не следует применять препарат пациентам с уретро- и нефролитиазом, хроническим алкоголизмом из-за риска кровотечений.

С осторожностью следует применять пациентам со злокачественными новообразованиями с тенденцией к кровотечениям; с печеночной или почечной недостаточностью или язвенной болезнью в анамнезе пациентам с повышенным риском развития кровотечения, например, после операции или травмы, геморрагического инсульта, тромбоцитопении или нарушении функции тромбоцитов, неконтролируемой артериальной гипертензии, гипертонической или диабетической ретинопатии, пациентам, которые получают сопутствующие антикоагулянты / антиагреганты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »). Кроме того, следует с осторожностью применять далтепарин в высоких дозах (например, в дозах, необходимых для лечения острого тромбоза глубоких вен, легочной эмболии и нестабильного течения ишемической болезни сердца).

Если у пациентов с нестабильными коронарными заболеваниями, такими как нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q, развивается трансмуральный инфаркт миокарда, нужно назначить Тромболитической лечения. Нет необходимости в прекращении приема препарата Фрагмин®, но усиливается риск кровотечений.

Существуют лишь ограниченные данные о безопасности и эффективности антитромботической терапии для пациентов с первичными или метастатическими опухолями головного мозга и тромбоэмболиями. При применении антикоагулянтов у этой категории больных существует риск внутричерепных кровоизлияний с летальным исходом. Таким образом, при применении препарата Фрагмин® необходимо тщательно контролировать состояние таких пациентов и регулярно оценивать статус опухолевого процесса в головном мозге и другие индивидуальные риски. Тромбоцитопения, как правило, развивается в течение трех недель после начала терапии. Учитывая это количество тромбоцитов рекомендуется определить перед началом применения препарата Фрагмин®, тщательно контролировать в течение первых трех недель и регулярно проверять в течение всего периода лечения.

Применение препарата Фрагмин® приводит к умеренному удлинение АЧТВ и протромбинового времени. Соответственно, повышение дозы препарата с целью продления АЧТВ может привести к передозировке и кровотечения. Таким образом, удлинение АЧТВ следует рассматривать только как показатель передозировки.

Мониторинг уровня анти-Ха

Мониторинг уровня анти-Ха для пациентов, получающих Фрагмин®, обычно не нужен, однако возможен для отдельных популяций пациентов, например, для детей, для пациентов с почечной недостаточностью, пациентов с массой тела ниже нормы или пациентов с ожирением, для беременных или пациентов с повышенным риском кровотечения или повторного тромбоза

В случае необходимости мониторинга методом выбора для определения активности анти-Ха являются лабораторные анализы, в которых используется хромогенный субстрат. Не следует проводить анализы для определения АЧТВ и протромбинового времени, поскольку эти анализы относительно нечувствительны к активности дальтепарина натрия. Повышение дозы дальтепарина с целью продления АЧТВ может привести к кровотечению (см. Раздел «Передозировка»).

Пациенты, находящиеся на хроническом гемодиализе и получают далтепарин, как правило, нуждаются в менее частой коррекции дозы и, как результат, не столь частых проверок уровней анти-Ха. Состояние пациентов, нуждающихся кратковременного гемодиализа, может характеризоваться меньшей стабильностью, поэтому мониторинг уровней анти-Ха у таких пациентов должен быть более тщательным (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени, в значительной почечной недостаточностью или тромбоцитопенией на фоне химиотерапии могут потребовать снижения дозы состояние таких пациентов необходимо контролировать соответствующим образом.

Трансмуральный инфаркт миокарда у пациентов, нуждающихся тромболитической терапии, не является основанием для отмены препарата Фрагмин®, но может повысить риск кровотечения.

Поскольку низкомолекулярные гепарины имеют различные индивидуальные характеристики, нужно избегать перехода к применению альтернативного низкомолекулярного гепарина. Следует соблюдать инструкции по применению каждого отдельного препарата, поскольку не исключена необходимость изменения дозировки.

Взаимозаменяемость с другими антикоагулянтами

Дальтепарин не может взаимозаменяться (единица за единицу) с нефракционированным гепарином, то низкомолекулярных гепаринов или синтетическими полисахаридами. Каждый из этих препаратов отличается от других в плане исходного сырья, производственного процесса, физико-химических, биологических и клинических свойств, что приводит к различиям их биохимических характеристик, особенностей дозирования и, возможно, клинической эффективности и безопасности. Каждый из этих препаратов является уникальным и имеет свою собственную инструкцию по применению.

Гепарин может подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, что может привести к гиперкалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, имеющимся ранее метаболическим ацидозом, а также у пациентов с повышенным уровнем калия в плазме или у тех, кто принимает калийсберегающие препараты. Риск развития гиперкалиемии повышается пропорционально продолжительности терапии, однако это состояние обычно носит обратимый характер. У пациентов с риском развития гиперкалиемии уровень калия в плазме нужно определять до начала терапии гепарином, а затем регулярно контролировать, особенно если лечение продолжается более 7 дней.

При применении нейроаксиальных анестезии (эпидуральной / спинальной анестезии) или при выполнении спинномозговой пункции существует риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к длительному или постоянному параличу. Риск возникновения таких явлений повышается при применении постоянных эпидуральных катетеров или при одновременном применении препаратов, влияющих на гемостаз, например нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), ингибиторов тромбоцитов или других антикоагулянтов. Кроме того, риск повышается при травмах или повторных эпидуральных или спинномозговой пункции. Если антикоагулянтную терапию применяют вместе с эпидуральной / спинальной анестезией, необходимо регулярно обследовать пациентов с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений.

Введение или удаление эпидурального или спинального катетера следует отложить на 10-12 часов после введения дальтепарина с целью профилактики; у пациентов, в терапевтических целях получают более высокие дозы дальтепарина (например, 100-120 МЕ / кг каждые 12:00 или 200 МЕ / кг один раз в сутки), этот интервал должен составлять не менее 24 часов.

Если врач в результате клинической оценки принимает решение о применении антикоагулянтов в контексте эпидуральной или спинальной анестезии, следует уделять особое внимание и осуществлять постоянный контроль с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений, таких как боль в спине, сенсорные или моторные дефекты (онемение и слабость в нижних конечностях) и дисфункция кишечника или мочевого пузыря. Медицинские сестры должны быть способны выявлять такие признаки и симптомы. Пациентам следует предоставить указания немедленно сообщать врачу или медицинской сестре о любом из этих признаков и симптомов.

При появлении признаков или симптомов спинальной или эпидуральной гематомы неотложная диагностика и лечение могут включать декомпрессию спинного мозга. Исследования по безопасности и эффективности препарата Фрагмин® для предотвращения тромбоза клапанов у пациентов с искусственными клапанами сердца не проводились. Профилактических дозах Фрагмин® недостаточно для предотвращения тромбоза клапанов у пациентов с искусственными клапанами сердца. Применение препарата Фрагмин® с этой целью не может быть рекомендовано.

В случае длительного применения препарата при нестабильном течении ишемической болезни сердца, например, перед реваскуляризацией пациентам с нарушением функции почек (уровень S-картонные> 150 мкмоль / л) следует рассмотреть необходимость снижения дозы.

дети

Клинический опыт применения препарата у детей ограничен. При применении дальтепарина у детей следует контролировать уровень анти-Ха.

Применение препаратов, содержащих бензиловый спирт в качестве консерванта, у недоношенных новорожденных сопровождалось развитием синдрома летальной асфиксии новорожденных (см. Раздел «Применение в период беременности и кормления грудью»).

У пациентов пожилого возраста (особенно у пациентов в возрасте восьмидесяти лет и более) может быть повышен риск кровотечения при применении препарата в дозах, находящихся в пределах терапевтического диапазона. Рекомендуется клинический мониторинг.

Беременность.

Дальтепарин не пересекает плацентарный барьер. Значительное количество данных по применению препарата беременным (результаты применения более 1000 пациенткам) подтверждает отсутствие мальформативного эффекта или фето- / неонатальной токсичности. При наличии клинических показаний Фрагмин® можно применять во время беременности.

При применении дальтепарина во время беременности возможность нежелательной эмбриональной действия маловероятна. Однако поскольку возможность нежелательного воздействия на плод нельзя полностью исключить, применять далтепарин во время беременности следует только при наличии четких показаний к применению.

Опубликованы данные о применении дальтепарина более 2000 беременных женщин (исследование, серии случаев и отдельные случаи). При применении этого препарата наблюдалась более низкая склонность к кровотечениям и более низкий риск остеопоротических переломов, чем при применении нефракционированного гепарина. В ходе масштабного проспективного исследования «Эффективность профилактики тромбозов в виде вмешательства во время беременности» (Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity, EThIG) с участием 810 беременных женщин исследовалась специально разработана для беременных схема стратификации риска (низкий, высокий, очень высокий риск развития венозной тромбоэмболии) при ежедневном применении дальтепарина в дозе 50-150 МЕ / кг массы тела (в редких случаях до максимальной - 200 МЕ / кг массы тела).

Результаты исследований на животных свидетельствуют об отсутствии в дальтепарина тератогенных или фетотоксического свойств.

Применение эпидуральной анестезии во время родов категорически противопоказано женщинам, которые получают высокие дозы антикоагулянтов (см. Раздел «Противопоказания»). Препарат следует с осторожностью применять при лечении больных с повышенным риском кровотечения, например женщин в предродовом, родовом и послеродовом периодах (см. Раздел «Особенности применения»). Установлено, что у беременных в последнем триместре период полувыведения анти-Ха дальтепарина составляет от 4 до 5:00.

Сообщалось об отсутствии реакции на лечение у беременных женщин с искусственными клапанами сердца при получении полных доз низкомолекулярных гепаринов. Учитывая отсутствие четкой информации о дозировке, эффективность и безопасность применения препарата у этой категории больных не рекомендуется применять Фрагмин® беременным с искусственными клапанами сердца.

Кормления грудью.

Существуют ограниченные данные о проникновении дальтепарина в грудное молоко женщины. В ходе одного исследования в 15 женщин (в период с 3-го по 5-й день лактации и через 2-3 часа после получения дальтепарина с профилактической целью) в грудном молоке были обнаружены незначительные уровни анти-Ха, составляли от 2 до 8 % уровня в плазме и были эквивалентны соотношению концентраций в молоке / плазме <0,025-0,224. Антикоагулянтное действие на организм младенцев маловероятно.

Наличие риска для грудного ребенка не исключается. Решение о продлении / прекращении кормления грудью или продолжение / прекращение терапии препаратом Фрагмин® нужно принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии препаратом Фрагмин® для женщины.

Фертильность.

Несмотря на имеющиеся клинические данные, нет доказательств того, что далтепарин натрия влияет на фертильность. В ходе исследований дальтепарина натрия на животных не было выявлено влияния препарата на фертильность, спаривания и постнатальное развитие.

Фрагмин® не влияет на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.

Безопасность и эффективность применения дальтепарина натрия для детей не установлены. Имеющиеся на сегодня данные приведены в разделе «Фармакологические свойства», однако рекомендации относительно дозирования отсутствуют.

Применять взрослым.

Нельзя вводить препарат внутримышечно. Из-за риска возникновения гематомы следует избегать введения других лекарственных препаратов, если суточная доза дальтепарина превышает 5000 МЕ.

Путь введения.

Фрагмин® в предварительно наполненных шприцах - для подкожного введения;

Фрагмин® в ампулах - для подкожного и внутривенного введения.

В случае введения препарата Фрагмин® подкожно, преимущественно в подкожную ткань переднебоковой или заднебоковой зоны брюшной стенки или боковой части бедра, пациент должен находиться в положении лежа на спине иглу вводят на полную длину вертикально (не под углом) в объемную кожную складку, образованную путем защемления кожи между большим и указательным пальцами; складку кожи следует удерживать до конца инъекции.

Фрагмин®, раствор для инъекций в ампулах, совместим с 0,9% раствором натрия хлорида (9 мг / мл) или 5% раствором глюкозы (50 мг / мл) для инфузий, выпускаемых в стеклянных бутылках и пластиковых контейнерах, в течение 24 часов после приготовления. Совместимость препарата Фрагмин® с другими растворами не исследовались.

• Профилактика тромбообразования в пред- и послеоперационный период.

Профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах у пациентов с умеренным риском тромбоза. Вводят 2500 МЕ за 1-2 часа до хирургического вмешательства, а затем по 2500 МЕ каждое утро в течение всего периода, пока пациент соблюдает постельный режим, обычно 5-7 дней или более.

Профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах у пациентов с высоким риском тромбоза. Вводят 2500 МЕ за 1-2 часа до хирургического вмешательства и еще 2500 МЕ через 8-12 часов. В дальнейшем вводят по 5000 МЕ каждое утро.

В качестве альтернативы вводят 5000 МЕ вечером накануне хирургического вмешательства и по 5000 МЕ каждый вечер после хирургического вмешательства.

Препарат применяют в течение всего периода, пока пациент соблюдает постельный режим, обычно 5-7 дней или более.

Длительная профилактика тромбообразования при эндопротезировании тазобедренного сустава.

Вводят 5000 МЕ вечером накануне операции и по 5000 МЕ каждый вечер после операции. Препарат применяют в течение пяти недель после операции.

Если введение препарата Фрагмин® перед проведением хирургического вмешательства считается нецелесообразным из-за высокого риска кровотечения во время операции, возможно послеоперационное введение препарата Фрагмин® (см. Раздел «Фармакологические»).

• Профилактика проксимального тромбоза глубоких вен у пациентов с заболеваниями, требующими постельный режим.

Рекомендуемая доза дальтепарина натрия - 5000 МЕ один раз в сутки. Применение дальтепарина натрия продолжается до 14 дней.

• Лечение тромбоза глубоких вен, а также длительная профилактика рецидивирующих венозных тромбоэмболических процессов у больных раком.

Венозные тромбоэмболические процессы.

Рекомендуемые дозы:

200 МЕ / кг массы тела подкожно один раз в сутки.

Доза не должна превышать 18 000 МЕ.

Дозы можно корректировать в соответствии с данными, приведенными в таблице 3.

Таблица 3

Для пациентов с повышенным риском возникновения кровотечения или тех, кто находится в тяжелом состоянии (например, в связи с эмболией легочной артерии), рекомендуемая доза составляет 100 МЕ / кг массы тела подкожно два раза в сутки. Мониторинг противосвертывающей действия обычно не требуется, однако можно проводить анализ уровня анти-Ха в плазме крови. Забор образцов крови нужно проводить через 3-4 часа после введения препарата, когда достигается максимальный уровень концентрации препарата в плазме крови. Уровень анти-Ха в плазме крови должен быть в пределах от 0,5 до 1,0 МЕ / мл.

Продолжительность лечения.

Обычно продолжительность лечения составляет от 5 до 10 дней. При переходе на лечение пероральными антикоагулянтами введения препарата Фрагмин® следует осуществлять и дальше к достижению терапевтических значений МНО (международного нормализованного отношения) и ПВ (проба Квика).

Длительная профилактика рецидивирующих тромбоэмболических процессов у пациентов с онкопатологией.

Первый месяц:

В течение первых 30 дней лечения - по 200 МЕ / кг массы тела подкожно один раз в сутки. Максимальная суточная доза не должна превышать 18 000 МЕ.

Второй - шестой месяца:

Рекомендуемая доза составляет примерно 150 МЕ / кг массы тела подкожно один раз в сутки, которую вводят, используя предварительно наполненные шприцы. Рекомендуемые суточные дозы приведены в таблице 4.

Таблица 4

Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 6 месяцев (с учетом первого месяца лечения). Решение о целесообразности более длительной терапии базируется на оценке соотношения риск / польза, учитывая прогрессирования онкологического заболевания. В исследовании CLOT данные о продолжительности терапии Дальтепарин более 6 месяцев отсутствуют.

Рекомендовано снижение дозы при тромбоцитопении, обусловленной химиотерапией.

Если количество тромбоцитов ниже 50000 / мм, лечения Фрагмин® следует приостановить до восстановления показателей до уровня выше 50 000 / мм.

Если количество тромбоцитов составляет 50 000-100 000 / мм, начальную дозу следует уменьшить на 17-33% (таблица 5) в соответствии с массой тела пациента. После восстановления показателей, то есть когда количество тромбоцитов превышать 100 000 / мм, лечение можно возобновить по предыдущей схеме.

Таблица 5

Снижение дозы препарата Фрагмин® при количестве тромбоцитов 50 000-100 000 / мм

• Профилактика свертывания крови во время гемодиализа или гемофильтрации.

Пациенты с хронической почечной недостаточностью без известного дополнительного риска кровотечения.

Долгое гемодиализ или гемофильтрация - гемодиализ / гемофильтрация продолжительностью более 4:00: применяют болюсно 30-40 МЕ / кг массы тела с последующим внутривенным инфузионных введением по 10-15 МЕ / кг / час.

Краткое гемодиализ или гемофильтрация - гемодиализ / гемофильтрация продолжительностью менее 4:00: применяют, как указано выше или в виде единовременной болюсной инъекции Фрагмину® в дозе 5000 МЕ (анти-Xa).

В случае как длительного, так и короткого гемодиализа и гемофильтрации уровне анти-Ха в плазме должны находиться в пределах 0,5-1,0 МЕ (анти-Ха) / мл.

Пациенты с острой или хронической почечной недостаточностью с высоким риском кровотечения.

Применяют внутривенно болюсно 5-10 МЕ / кг массы тела с последующим внутривенным инфузионных введением из расчета 4-5 МЕ / кг / час.

Уровни анти-Ха в плазме должны находиться в пределах 0,2-0,4 МЕ (анти-Ха) / мл.

При необходимости рекомендуется контролировать антитромботическое действие препарата Фрагмин® путем определения активности анти-Ха, используя определение количественного содержания соответствующего хромогенного субстрата. Проведение этих анализов необходимо ввиду того, что Фрагмин® оказывает лишь умеренное воздействие на такие показатели свертывания крови, как АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) или протромбиновое время.

• Лечение венозной тромбоэмболии с клиническими проявлениями тромбоза глубоких вен (ТГВ), легочной эмболии или обоих этих заболеваний.

Фрагмин® можно вводить в виде подкожной инъекции один раз или два раза в сутки.

Введение один раз в сутки.

Вводят 200 МЕ / кг массы тела подкожно один раз в сутки. Мониторинг антикоагулянтной активности не является необходимым. Одноразовая суточная доза не должна превышать 18 000 МЕ.

Введение два раза в сутки.

Доза 100 МЕ / кг массы тела подкожно два раза в сутки может быть применена для пациентов с повышенным риском кровотечения. Такое лечение обычно не требует мониторинга, однако можно провести функциональный анализ активности анти-Ха. Отбор образцов для анализа следует осуществлять через 3-4 часа после введения препарата, когда достигается максимальный уровень препарата в плазме. Рекомендуемые уровни анти-Ха в плазме крови составляют 0,5-1,0 МЕ (анти-Ха) / мл.

Одновременно можно немедленно начинать антикоагулянтную терапию с применением пероральных антагонистов витамина К. Применение препарата Фрагмин® продолжают, пока уровни факторов протромбинового комплекса (фактор II, VII, IX и X) не снизятся до терапевтических. Обычно продолжительность комбинированной терапии должна составлять не менее пяти дней.

• Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без зубца Q (нестабильный течение ишемической болезни сердца).

120 МЕ / кг массы тела вводят подкожно каждые 12:00 в течение 8 дней, если, по мнению врача, такой режим применения оказывает благоприятное терапевтическое действие. Максимальная доза составляет 10 000 МЕ / 12:00.

Пациенты, требующие применения препарата в течение более 8 дней в ожидании ангиографии / реваскуляризации, должны получать фиксированную дозу 5000 МЕ (женщины с массой тела <80 кг и мужчины с массой тела <70 кг) или 7500 МЕ (женщины с массой тела ≥ 80 кг и мужчины с массой тела ≥ 70 кг) каждые 12:00. Препарат рекомендуется применять до дня проведения процедуры реваскуляризации (чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) или аорто-коронарного шунтирования (АКШ)), но не более чем в течение 45 дней.

Почечная недостаточность.

В случае тяжелой почечной недостаточности, определяется как клиренс креатинина <30 мл / мин дозу препарата Фрагмин® нужно скорректировать на основе активности анти-Ха. Если уровень анти-Ха находится за пределами желаемого диапазона, дозу Фрагмин® следует соответствующим образом повысить или понизить, а определение уровня анти-Ха повторить после введения 3-4 откорректированных доз. Такую коррекцию дозы следует проводить до достижения желаемого уровня анти-Ха.

По данным, полученным в ходе исследования CLOT, наблюдаемые средние уровни (минимум, максимум) через 4 и 6:00 после введения препарата пациентам без тяжелой почечной недостаточности составляли 1,11 МЕ / мл (0,6; 1,88) и 1,03 анти-Ха / мл (0,54; 1,70) соответственно на 1-м и на 4-й неделе применения дальтепарина в дозе 200 МЕ / кг один раз в сутки. Определение активности анти-Ха осуществляли с применением хромогенного метода.

Пациентам с повышенным риском кровотечения Фрагмин® рекомендуется вводить два раза в сутки согласно режиму, описанным выше в этом разделе (абзац «Введение два раза в сутки»).

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Нет нужды в коррекции дозы.

Пациенты пожилого возраста.

Применение препарата Фрагмин® пациентам пожилого возраста не требует коррекции дозы.

Дети.

Безопасность и эффективность применения дальтепарина натрия для детей не установлены. Имеющиеся на сегодня данные приведены в разделе «Фармакологические свойства», однако рекомендации относительно дозирования отсутствуют.

Мониторинг уровня анти-Ха у детей.

Определение максимальных уровней анти-Ха примерно через 4:00 после введения препарата должно быть рассмотрено в определенных особых популяциях пациентов, получающих Фрагмин®, например у детей. При терапевтическом применении с введением препарата один раз в сутки максимальные уровни анти-Ха, как правило, должны находиться в диапазоне от 0,5 до 1,0 МЕ / мл через 4:00 после введения препарата. У пациентов со сниженной и измененной физиологической функцией почек, например у новорожденных, рекомендуется тщательный мониторинг уровня анти-Ха. При применении препарата с целью профилактики уровне анти-Ха, как правило, должны находиться в диапазоне 0,2-0,4 МЕ / мл.

Антикоагулянтное действие (то есть удлинение АЧТВ) препарата Фрагмин® ингибируется протамином. Поскольку протамин ингибирует первичный гемостаз, его следует применять только в экстренных случаях. Продление времени свертывания крови под действием препарата Фрагмин® можно полностью нейтрализовать протамином, однако активность анти-Ха нейтрализуется только до 25-50%. 1 мг протамина ингибирует действие 100 МЕ (анти-Xa) препарата Фрагмин®.

Около 3% пациентов, получавших препарат с профилактической целью, сообщали о возникновении побочных эффектов.

Побочные реакции, о которых сообщалось и которые расценены как быть связано с применением дальтепарина натрия, указано в соответствии с классом систем органов и частоте возникновения: часто (≥1 / 100, <1/10), нечастые (≥1 / 1000, <1/100), редкие (≥1 / 10000).

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто - легкая форма тромбоцитопении (I типа), которая в случае получения лечения обычно носит обратимый характер; неизвестно * - тяжелая иммуноопосредованных тромбоцитопения (II типа), что может быть ассоциирована с тромбозом, тромбоэмболией или ДВС и уменьшением антикоагулянтного эффекта. В этих случаях терапию препаратом Фрагмин® следует прекратить немедленно и пациентов проинформировать, что им больше никогда не следует применять препараты, содержащие гепарин.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность; редкие - анафилактический шок неизвестно * - анафилактические реакции; аллергические реакции с такими проявлениями, как тошнота, головная боль, повышение температуры, боль в конечностях, рвота, ринит, слезотечение, одышка, бронхоспазм, гипотензия.

Со стороны нервной системы: неизвестно * - сообщалось о внутричерепные кровотечения, некоторые с летальным исходом.

Со стороны сердца: неизвестно * - тромбоз искусственного клапана сердца.

Со стороны сосудистой системы; часто - кровотечение неизвестно * - брадикардия, единичные случаи приапизма и вазоспазма.

Со стороны органов желудочно-кишечного тракта: редко - метаболический ацидоз, неизвестно * - сообщалось о ретроперитонеальные кровотечения, некоторые с летальным исходом.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - преходящее повышение активности трансаминаз; неизвестно * - молотый.

Со стороны кожи и подкожной ткани: нечасто - крапивница, зуд редкие - некроз кожи, преходящая алопеция неизвестно * - сыпь, петехии, пурпура.

Со стороны мочевыделительной системы: неизвестно * - кровотечение урогенитального тракта.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто - остеопороз (связан с длительным лечением).

Нарушение общего и реакции в месте введения: часто - подкожная гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции; нечасто - локальные реакции в месте инъекции, такие как склероз, покраснение, изменение цвета кожи; редкие - кровотечение в месте введения неизвестно * - возможно повышение уровня тироксина, оборотная задержка калия, ложные показатели уровней холестерина, глюкозы крови и результатов бромсульфалеинового теста.

Травмы, отравления и осложнения процедур: неизвестно * - спинальная или эпидуральная гематома.

* Невозможно установить на основании имеющихся данных.

Риск кровотечения зависит от дозы. Большинство кровотечений были легкой интенсивности. Сообщалось о тяжелых кровотечения, некоторые с летальным исходом.

Препараты гепарина могут вызвать гипоальдостеронизм, что может привести к повышению уровня калия в плазме. В редких случаях возможно развитие клинически значимой гиперкалиемии, особенно у пациентов с хронической почечной недостаточностью и сахарным диабетом (см. Раздел «Особенности применения»).

Длительное применение гепарина сопровождалось риском развития остеопороза. Несмотря на то, что при применении дальтепарина это явление не наблюдалось, риск развития остеопороза не исключается.

Дети.

Ожидается, что частота возникновения, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых. Безопасность длительного применения дальтепарина не установлена.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции.

Отчет о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением лекарственного средства. Медицинских работников просят отчитываться о любых подозреваемые побочные реакции в соответствии с локальной системы отчетности.

Следует принять во внимание возможность таких взаимодействий с препаратом Фрагмин®:

• усиление антикоагулянтного эффекта при применении антикоагулянтов / антиагрегантов, например аспирина / дипиридамола, антагонистов рецепторов IIb / IIIa, антагонистов витамина К, НПВП, например индометацин, цитостатиков, декстрана, тромболитиков, сульфинпиразона, пробенецида и этакриновой кислоты
• снижение антикоагулянтного эффекта возможно при одновременном применении антигистаминных, сердечных гликозидов, тетрациклина и аскорбиновой кислоты
• замещения из соединений с белками плазмы таких веществ, как фенитоин, хинидин, пропранолол, бензодиазепин и билирубин;
• связывания с лекарственными средствами, содержащими щелочные соединения, и подавление их действия (хинин и трициклические антидепрессанты).

Поскольку нестероидные противовоспалительные препараты и ацетилсалициловая кислота, принимаются как обезболивающие / противовоспалительные средства, снижающие выработку сосудорасширяющих простагландинов, что, в свою очередь, приводит к снижению почечного кровотока и почечной экскреции, применять далтепарин одновременно с нестероидными противовоспалительными препаратами или высокими дозами ацетилсалициловой кислоты пациентам с почечной недостаточностью следует с особой осторожностью.

Однако при отсутствии особых противопоказаний пациенты с нестабильным течением ишемической болезни сердца (нестабильная стенокардия и инфаркт без Q-зубца) могут получать низкие дозы ацетилсалициловой кислоты.

Поскольку известно, что гепарин взаимодействует с внутривенным нитроглицерином, не исключается возможность взаимодействия с Дальтепарин при применении высоких доз пенициллина, хинина и при курении табака.

дети

Исследование взаимодействия проводили только с участием взрослых.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 ° С.

Несовместимость. Для дозировок 2500 МЕ (анти-Ха) / 0,2 мл и 5000 МЕ (анти-Ха) / 0,2 мл: данные отсутствуют. Для дозирования 10000 МЕ (анти-Ха) / мл: совместимость препарата Фрагмин® с препаратами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы» не была изучена.

раствор для инъекций 2500 МЕ (анти-Ха) / 0,2 мл в одноразовых шприцах, по 5 шприцев в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

раствор для инъекций 5000 МЕ (анти-Ха) / 0,2 мл в одноразовых шприцах, по 5 шприцев в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

раствор для инъекций 10000 МЕ (анти-Ха) / мл по 1 мл в ампулах, по 10 ампул в картонной коробке.

По рецепту.