Ибранс капсулы инструкция по применению

действующее вещество: палбоциклиб;

1 капсула содержит 75 мг, 100 мг или 125 мг палбоциклиба;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, натрия крахмала (тип А), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, желатин, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е 171), шеллака Glaze 45% раствор в этаноле, спирт изопропиловый, аммония гидроксид 28%, спирт N-бутиловый, пропиленгликоль, симетикон.

Бетрибштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия /

Офис во Фрайбурге, Mooswaldallee 1, 79090 Фрайбург, Германия.

Фармакологические

механизм действия

Палбоциклиб является высокоселективным, оборотным ингибитором циклинзависимой киназы (CDK) 4 и 6. Циклин D1 и CDK4 / 6 являются компонентами многих нисходящих сигнальных путей, которые активируют клеточную пролиферацию.

фармакодинамические эффекты

Угнетением CDK4 / 6 п албоциклиб снижает пролиферацию клеток, блокируя переход клеток от фазы G1 в фазу S клеточного цикла. Тестирование палбоциклибу на линиях клеток рака молочной железы с идентифицированным молекулярным профилем показали высокую активность против люминального рака молочной железы, особенно ER-положительного рака молочной железы . В протестированных клеточных линиях потеря ретинобластомы (Rb) была связана с потерей активности палбоциклибу. Имеющиеся клинические данные представлены в разделе о клинической эффективности и безопасности (см. «Фармакологические»). Механистический анализ показал, что комбинация палбоциклибу и антиэстрогенов приводит к повышению реактивации Rb угнетением фосфорилирования Rb, Что, в свою очередь, приводит к снижению сигналювання E2F и к увеличению задержки роста. In vivo исследования на модели ксенотрансплантата ER-положительного рака молочной железы (HBCx-34) показали, что одновременное применение палбоциклибу и летрозола дополнительно усиливает торможение фосфорилирования Rb, нисходящего сигналювання и роста опухоли в зависимости от дозы . Продолжается изучение значения экспрессии Rb для активности палбоциклибу на свежих образцах опухолей .

электрофизиология сердца

Влияние палбоциклибу на интервал QT, корректируемый в соответствии с частотой сердечных сокращений (QTc), оценивали с использованием электрокардиограммы (ЭКГ), подобранной по времени, путем оценки изменений по сравнению с начальными значениями и соответствующих фармакокинетических данных, полученных в 77 пациентов с распространенным раком молочной железы . Палбоциклиб НЕ продлевал QTc в клинически значимых пределах в случае применения рекомендуемой дозы 125 мг один раз в день (режим 3/1)

Клиническая эффективность и безопасность

Рандомизированное исследование 3 фазы PALOMA-2: Ибранс в сочетании с летрозолом

Эффективность применения палбоциклибу в сочетании с летрозолом по сравнению с применением летрозола и плацебо оценивали в международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании с параллельными группами, проведенном с участием женщин с ER-положительным, HER2-отрицательным местно распространенным раком молочной железы, который не поддается резекции или лучевой терапии с лечебной целью, либо с участием женщин с метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших системного лечения распространенного заболевания .

В целом 666 женщин в период после менопаузы были рандомизированы 2: 1 в группу лечения палбоциклибом и летрозолом или плацебо и летрозолом и стратифицировано по локализации заболевания (висцеральный по сравнению с невисцелярним), периодом без признаков заболевания с момента окончания (нео) адъювантной терапии к рецидиву заболевания (метастазы de novo ≤12 месяцев по сравнению с метастазами de novo> 12 месяцев), а также по типу предыдущей (нео) адъювантной противоопухолевой терапии (наличие предварительной гормональной терапии по сравнению с отсутствием предварительной гормональной терапии). Пациенты с прогрессирующим, симптоматическим, висцеральным заболеванием с риском опасных для жизни осложнений в краткосрочной перспективе (в том числе больные с массивным неконтролируемым выпотом [плевры, перикарда, брюшины], легочным лимфангитом и поражением печени более чем на 50%), не могли быть привлечены в исследование.

Пациенты продолжали получать назначенное лечение к объективному прогрессирования заболевания, ухудшение симптомов, неприемлемой токсичности, смерти или отзыва согласия участия в исследовании. Перекрестная изменение лечения в группах н е разрешалась.

Пациенты были тщательно распределены по начальным демографическими и прогностическими характеристиками в группу лечения палбоциклибом и летрозолом и группу лечения плацебо и летрозолом . Медиана возраста пациентов, включенных в это исследование, составляла 62 года (диапазон 28-89), 48,3% пациентов получали химиотерапию и 56,3% получали антигормональной терапию в составе (нео) адъювантной лечение в диагностирования распространенного рака молочной железы, а 37,2% пациентов не получали никакой предварительной системной терапии в составе (нео) адъювантной лечения . У большинства пациентов (97,4%) были метастазы в начальном состоянии, 23,6% пациентов имели только костное заболевание и 49,2% пациентов имели висцерального заболевания .

Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), определенная по критериям оценки ответа у пациентов с солидными опухолями (RECIST) v1.1, по оценке исследователя. Вторичные конечные точки эффективности включали объективный ответ, клинический ответ, безопасность и изменение качества жизни .

Исследование достигло своей основной цели - установления улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания . Наблюдаемое отношение рисков составило 0,576 (95% доверительный интервал [ДИ] : 0,46, 0,72) в пользу применения палбоциклибу и летрозола, р-значение <0,000001 одностороннего стратифицированного лог-рангового критерия. Медиана ВБП у пациентов группы применения палбоциклибу и летрозола составляла 24,8 месяца (95% ДИ : 22,1, НО) и 14,5 месяца (95% ДИ: 12,9, 17,1) в пациентов группы применения плацебо и летрозола .

Данные исследования PALOMA-2 по эффективности приведены в таблице 1.

Таблица 1. Результаты исследования PALOMA-2 по эффективности ( популяция пациентов с назначенным лечением, которые получили хотя бы одну дозу препарата (Intent-to-Treat) )

N - количество пациентов ; ДИ - доверительный интервал ; НО - не поддается оценке.

Вторичные конечные точки эффективности на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов в соответствии с RECIST 1.1.

Было проведено серии анализов ВБП внутри подгрупп на основании прогностических факторов и начальных характеристик для исследования внутренней стабильности эффекта лечения. Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в пользу группы применения палбоциклибу и летрозола наблюдалось во всех отдельных подгруппах пациентов, определенных по факторам стратификации и начальными характеристиками . Эффект был наглядным у пациентов с висцеральными метастазами (соотношение рисков (СР) 0,67 [95% ДИ: 0,50; 0,89], медиана выживаемости без прогрессирования [мВБП] 19,2 месяца по сравнению с 12,9 месяца) у пациентов без висцеральных метастаз (ср 0,48 [95% ДИ: 0,34; 0,67], мВБПне была достигнута [ВС] против 16,8 месяца) и у пациентов только с костной заболеванием (ср 0,36 [95% ДИ: 0,22; 0,59], мВБП ВС против 11,2 месяца) или без костного заболевания ( СР 0,65 [95% ДИ: 0,51; 0,84], мВБП 22,2 месяца против 14,5 месяца ). Кроме того, наблюдалось снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в группе применения палбоциклибу и летрозола в 512 пациентов, чьи опухоли дали положительный результат относительно экспрессии белка Rb при иммуногистохимии (ИГХ) (ср 0,531 [95% ДИ : 0,42; 0,68] , мВБП 24,2 месяца против 13,7 месяца ).Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в пользу группы применения палбоциклибу и летрозола не было статистически значимым в 51 пациента с отрицательным результатом опухоли относительно экспрессии белка Rb, определяемого с помощью ИГХ (ср 0,675 [95% ДИ: 0,31; 1,48], мВБП ВС против 18,5 месяца).

Дополнительные показатели эффективности (объективный ответ и время до первого ответа опухоли), которые оценивались в подгруппах пациентов с висцеральным заболеванием или без него, показано в таблице 2.

Таблица 2. Результаты исследования PALOMA-2 по эффективности при висцеральном и невисцеральному заболевании ( пациенты Intent-to-Treat )

N - количество пациентов ; ДИ - доверительный интервал ; ОВ - объективный ответ на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов в соответствии с RECIST 1.1. ; ЧТС - время до первого ответа опухоли.

Рандомизированное исследование 3 фазы PALOMA-3: Ибранс в сочетании с Фулвестрант

Эффективность применения палбоциклибу в сочетании с Фулвестрант по сравнению с применением Фулвестрант и плацебо оценивали в международном рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании с параллельными группами, проведенном с участием женщин с HR-положительным, HER2-отрицательным местно распространенным раком молочной железы, который не поддается резекции или лучевой терапии с лечебной целью, либо с участием женщин с метастатическим раком молочной железы независимо от статуса менопаузы, в которых прогрессировало заболевание после ранее проведенной гормональной терапии в составе (нео) адъювантной терапии или при метастазах .

В общем 521 женщину в период пре- / пери и постменопаузы с прогрессированием заболевания в течение 12 месяцев или по завершению адъювантной терапии, или в течение 1 месяца или по завершении предварительной гормональной терапии распространенного заболевания были рандомизированы в соотношении 2: 1 к группе применения палбоциклибу и фулвестрант или плацебо и фулвестрант. Пациентки были стратифицированы по задокументированной чувствительностью к предыдущей терапии, статусом менопаузы на момент включения в исследование (в период пре / пери или постменопаузы) и наличием метастазов во внутренние органы. Женщины в период пре / перименопаузы получали агонист ЛГРГ гозерелин. Пациенты с прогрессирующим / метастатическим, симптоматическим, висцеральным заболеванием с риском опасных для жизни осложнений в краткосрочной перспективе (в том числе больные с массивным неконтролируемым выпотом [плевры, перикарда, брюшины], легочным лимфангитом и поражением печени более чем на 50%) не могли быть вовлечены в исследование.

Пациенты продолжали получать назначенное лечение к объективному прогрессирования заболевания, ухудшение симптомов, неприемлемой токсичности, смерти или отзыва согласия на участие в исследовании. Перекрестная изменение лечения в группах н е разрешалась .

Пациенты были тщательно распределены по начальным демографическими и прогностическими характеристиками в группы палбоциклибу и Фулвестрант и группу плацебо и Фулвестрант. Медиана возраста включенных в исследование пациентов составила 57 лет (диапазон от 29 до 88). Большинство участников исследования принадлежали к европеоидной расе, имели зарегистрированную чувствительность к предыдущей гормональной терапии и были в периоде постменопаузы. Примерно 20% пациентов были в периоде пре / перименопаузы. Все пациенты предварительно получали системную терапию, и большинство пациентов каждой группы лечения предварительно получали химиотерапию по поводу первичного диагноза. Более половины пациентов (62%) имели функциональный статус по ECOG PS 0 ,у 60% пациентов были метастазы во внутренние органы и 60% пациентов получили более 1 предварительную гормональную терапию по поводу первичного диагноза.

Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания, определенного по критериям RECIST 1.1, по оценке исследователя. Дополнительные анализы ВБП были определены на основании оценки независимого центральной радиологической экспертизы . Вторичные конечные точки включали объективный ответ, клинический ответ, общую выживаемость, безопасность и время к ухудшению симптомов при конечной точкой интенсивности боли .

Исследование достигло своей основной конечной точки - длительной ВБП по оценкам исследователя при промежуточном анализе 82% запланированных данных ВБП; результаты были выше заранее определенного предела эффективности Хейбиттла-Пето (α = 0,00135), демонстрируя статистически значимое удлинение выживаемости без прогрессирования заболевания и клинически значимый эффект лечения .

Более подробную информацию об эффективности приведены в таблице 3.

Таблица 3. Результаты по эффективности - исследование PALOMA-3 (по оценке исследователя, пациенты Intent-to-Treat )

N - количество пациентов ; ДИ - доверительный интервал ; НО - не поддается оценке ;

Вторичные конечные точки эффективности на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов в соответствии с RECIST 1.1.

Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в пользу группы применения палбоциклибу и Фулвестрант наблюдалось во всех отдельных подгруппах пациентов, определенных по показаниям стратификации и начальными характеристиками. Эффект был показательным среди женщин в пре / перименопаузе (ср 0,46 [95% ДИ: 0,28; 0,75]) и женщин в постменопаузе (ср 0,52 [95% ДИ: 0,40; 0,66] ), а также в пациентов с метастазами во внутренние органы (ср 0,50 [95% ДИ: 0,38; 0,65]) и пациентов без метастаз во внутренние органы (ср 0,48 [95% ДИ: 0,33 ; 0,71]). Польза также наблюдалась независимо от линий предшествующей терапии при наличии метастазов, при0 (ср 0,59 [95% ДИ: 0,37; 0,93]), 1 (ср 0,46 [95% ДИ: 0,32; 0,64]), 2 (СР 0,48 [95 % ДИ: 0,30; 0,76]) или ≥3 линий (ср 0,59 [95% ДИ: 0,28; 1,22]). Дополнительные показатели эффективности (ОВ и ЧТС), которые оценивали в подгруппах пациентов с висцеральным заболеванием или без него, показано в таблице 4.

Таблица 4. Результаты исследования PALOMA-3 по эффективности при висцеральном и невисцеральному заболевании ( пациенты Intent-to-Treat )

N - количество пациентов ; ДИ - доверительный интервал ; Oв = объективный ответ на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов в соответствии с RECIST 1.1 ; ЧТС - время до первого ответа опухоли

Была собрана информация о симптомах, о которых сообщали пациенты, и проведения общую оценку качества жизни с использованием анкеты, разработанной Европейской организацией исследований и лечения рака EORTC QLQ-C30, и модуля для рака молочных желез EORTC QLQ-BR23. В общем 335 пациентов из группы применения палбоциклибу и Фулвестрант и 166 пациентов из группы монотерапии Фулвестрант ответили на анкету в начале исследования и по крайней мере во время 1-го визита после начала.

Время к ухудшению был заранее установлен как время между начальным уровнем боли и первым возникновением увеличение ≥ 10 баллов по сравнению с исходным состоянием по шкале болевого симптома . Включение палбоциклибу в схему лечения Фулвестрант значительно задерживая время к ухудшению симптомов боли по сравнению с применением плацебо и Фулвестрант (в среднем 8,0 месяца по сравнению с 2,8 месяца , СР 0,64 [95% ДИ: 0,49; 0,85 ]; p <0,001).

Европейское агентство по оценке лекарственных средств отклонило требование предоставлять результаты исследований препарата Ибранс во всех субпопуляциях педиатрических пациентов при лечении рака молочной железы (см. Информацию о применении детям в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

Фармакокинетику палбоциклибу оценивали у пациентов с солидными опухолями, в том числе с распространенным раком молочной железы, и у здоровых добровольцев.

абсорбция

Среднее значение Cmax палбоциклибу обычно достигается через 6-12 часов после приема внутрь. Средняя биодоступность палбоциклибу после перорального применения дозы 125 мг составляет 46%. При применении доз в диапазоне от 25 мг до 225 мг площадь под кривой (AUC) и Cmax росли в целом пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось в течение 8 суток после применения препарата один раз в сутки. При повторяющемся применении один раз в сутки палбоциклиб накапливался со средним коэффициентом кумуляции 2,4 (диапазон 1,5-4,2).

влияние пищи

Абсорбция и экспозиция палбоциклибу при применении натощак были очень низкими примерно у 13% пациентов. Прием пищи повышал экспозицию палбоциклибу в этой небольшой подгруппе пациентов, но не приводил к клинически значимых изменений экспозиции палбоциклибу в остальных пациентов.

По сравнению с применением палбоциклибу утром натощак, средние значения AUCinf и Cmax палбоциклибу увеличились на 21% и 38% при применении с пищей с высоким содержанием жира, на 12% и 27% при применении с пищей с низким содержанием жира и на 13% и 24% , если еду с умеренным содержанием жира принимали за 1:00 до и через 2:00 после применения дозы палбоциклибу. Кроме того, прием пищи значительно снизил межсубъектных и внутришньосубьектну вариабельность экспозиции палбоциклибу. На основании этих результатов, палбоциклиб следует применять во время еды (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

распределение

Связывание палбоциклибу с белками плазмы крови человека in vitro составляет ~ 85% независимо от концентрации препарата. Среднее значение индекса фракции неизмененном палбоциклибу (fu) в плазме крови человека in vivo повышалась Инкрементальное при ухудшении функции печени. Четкой зависимости между средним значением индекса фракции неизмененном палбоциклибу (fu) в плазме крови человека in vivo и ухудшением функции почек не установлено. In vitro поглощения палбоциклибу в гепатоцитах человека происходит главным образом с помощью пассивной диффузии . Палбоциклиб не является субстратом OATP1B1 и OATP1B3.

Метаболизм

Исследования in vivo и in vitro продемонстрировали, что у человека палбоциклиб метаболизируется в печени. После приема однократного применения [14C] палбоциклибу в дозе 125 мг у человека основными метаболическими путями палбоциклибу были окисления и сульфирования, а вспомогательными путями - ацилирование и глюкуронирования. Палбоциклиб в плазме был основной циркулирующей веществом, высвободилась из лекарственного средства.

Большая часть препарата была выведена в виде метаболитов. В кале основным метаболитом лекарственного средства был конъюгат сульфаминовой кислоты и палбоциклибу, на него приходилось 25,8% дозы. Исследования in vitro с применением гепатоцитов человека, печеночных цитозольных и S9 фракций и рекомбинантных ферментов сульфотрансферазы (SULT) показали, что в основном CYP3A и SULT2A1 участвуют в метаболизме палбоциклибу.

вывод

Среднее геометрическое воображаемого общего клиренса (CL / F) палбоциклибу составило 63 л / ч, и среднее геометрическое периода полувыведения крови составляло 28,8 часа у пациентов с распространенным раком молочной железы. В 6 здоровых добровольцев мужского пола, получили единовременную перорально дозу [14C] палбоциклибу, в среднем 92% примененной радиоактивной дозы были выведены в течение 15 суток преимущественно с калом (74% дозы), 17% дозы - с мочой. Выведение неизмененного палбоциклибу с калом и мочой составило 2% и 7% от введенной дозы соответственно .

In vitro палбоциклиб не является ингибитором CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 2D6, не является индуктором CYP1A2, 2B6, 2C8 и 3A4 в клинически значимых концентрациях.

Оценивания, проводимого in vitro , продемонстрировало, что палбоциклиб имеет низкий потенциал ингибирования активности транспортера органических анионов (OAT) 1, OAT3, транспортера органических катионов (OCT) 2, транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1B1, OATP1B3 и транспортных белков жвачных солей ( BSEP) в клинически значимых концентрациях.

особые популяции

Возраст, пол и масса тела

По результатам популяционного анализа фармакокинетики в 183 пациентов с раком (50 мужчин и 133 женщины в возрасте от 22 до 89 лет и с массой тела в диапазоне от 38 до 123 кг) пол не влияла на экспозицию палбоциклибу, возраст и масса тела не имели клинически важного влияния на экспозицию палбоциклибу.

дети

Фармакокинетика палбоциклибу у пациентов ≤ 18 лет не оценивалась.

Нарушение функции печени

Данные получены в исследовании фармакокинетики с участием субъектов с различными уровнями функции печени свидетельствуют о снижении экспозиции неизмененном палбоциклибу (неизмененный AUCinf ) на 17% у субъектов с легким нарушением функции печени (класс А по Чайлд-Пью) и повышение на 34 % и 77% у субъектов с умеренным (класс в по Чайлд-Пью) и тяжелым (класс с по Чайлд-Пью) нарушением функции печени, соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени. Максимальное значение экспозиции неизмененном палбоциклибу (неизмененный Cmax) Повышалось на 7%, 38% и 72% при легком, умеренном и тяжелом нарушении функции печени, соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени. Дополнительно, по результатам популяционного анализа фармакокинетики с участием 183 пациентов с распространенным раком, из которых у 40 пациентов был легкая степень нарушения функции печени по классификации Национального института рака ( NCI ) (общий билирубин ≤ верхней границы нормы и аспартатаминотрансфераза (АСТ)> верхней границы нормы или общий билирубин> 1,0 до 1,5 верхней границы нормы и любой АСТ), легкая степень нарушения функции печени не влияет на ф армакокинетику палбоциклибу.

Нарушение функции почек

Данные получены в исследовании фармакокинетики с участием субъектов с различными уровнями функции почек свидетельствуют о повышении общей экспозиции палбоциклибу ( AUCinf ) на 39%, 42% и 31% при легком (60 мл / мин ≤ клиренс креатинина <90 мл / мин), умеренном (30 мл / мин ≤ клиренс креатинина <60 мл / мин) и тяжелой (клиренс креатинина <30 мл / мин) нарушении функции почек, соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ˃ 90 мл / мин ). Максимальное значение экспозиции палбоциклибу ( Cmax) Повышалось на 17%, 12% и 15% при легком, умеренном и тяжелом нарушении функции почек, соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Дополнительно, по результатам популяционного анализа фармакокинетики с участием 183 пациентов с распространенным раком, из которых в 73 пациентов был легкая степень нарушения функции почек и у 29 пациентов был умеренная степень нарушения функции почек, легкий и умеренная степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику палбоциклибу. Фармакокинетика палбоциклибу не исследовались у пациентов, нуждающихся в гемодиализе.

Этническая принадлежность

В исследовании фармакокинетики с участием здоровых добровольцев значение AUCinf и Cmax палбоциклибу после применения одной дозы внутрь были на 30% и 35% выше у добровольцев из Японии по сравнению с таковыми у добровольцев неазийського происхождения. Однако данные наблюдению не воспроизводились закономерно в последующих исследованиях с участием пациентов из Японии и Азии с раком молочной железы при применении нескольких доз. Основываясь на анализе кумулятивной фармакокинетики, данных по безопасности и эффективности среди монголоидной и немонголоидних популяций, коррекции дозы для пациентов монголоидной расы НЕ считается нужным.

Ибранс показан для лечения гормон-рецептор-положительного (HR-положительного), негативного по рецептором эпидермального фактора роста человека 2 (HER2) местно распространенного или метастатического рака молочной железы

• в комбинации с ингибитором ароматазы;

• в комбинации с Фулвестрант у женщин, предварительно получали эндокринную терапию (см. Раздел «Фармакологические»).

У женщин в пременопаузе и перименопаузе эндокринную терапию следует проводить в сочетании с агонистом лютеинизирующего гормон-рилизингового гормона (ЛГРГ).

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. Применение препаратов, содержащих зверобой (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые меры безопасности

Любой неиспользованный препарат или упаковку следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Женщины в пре / перименопаузному периоде

Овариальная абляция или угнетение агонистом ЛГРГ является обязательным условием для женщин в пре- / перименопаузному периоде, которым назначено лечение препаратом Ибранс в комбинации с ингибитором ароматазы, что обусловлено механизмом действия ингибиторов ароматазы . Исследования проводились только для комбинированной терапии палбоциклибом и Фулвестрант женщин в пре- / перименопаузному периоде в сочетании с агонистом ЛГРГ .

Критическое висцеральное заболевания

Безопасность и эффективность применения палбоциклибу пациентам с критическим висцеральным заболеванием не исследовались (см. «Фармакологические»).

гематологические нарушения

В случае развития нейтропении степени 3 или 4 рекомендуется временное прекращение применения препарата, снижение дозы или отсрочка начала цикла лечения. Следует осуществлять соответствующий контроль (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

инфекции

Поскольку Ибранс оказывает миелосупрессивную действие, возможна склонность пациентов к развитию инфекций.

Сообщалось о более высокие уровни инфекций у пациентов, получавших Ибранс в рандомизированных клинических исследованиях, по сравнению с пациентами соответствующей группы сравнения . Инфекции 3 и 4 степени возникали соответственно в 4,5% и 0,7% пациентов, получавших Ибранс в любой комбинации (см. «Побочные реакции»).

Необходимо контролировать пациентов относительно возникновения симптомов инфекции и лечить в соответствии с рекомендациями (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Врачи должны информировать пациентов о необходимости немедленного сообщения о любых случаях лихорадки.

Нарушение функции печени

Поскольку данные отсутствуют, Ибранс следует применять с осторожностью пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика») .

Нарушение функции почек

Поскольку данные отсутствуют, Ибранс следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика») .

Одновременное применение с ингибиторами или индукторами CYP3A4

Мощные ингибиторы CYP3A4 могут привести к повышению токсичности препарата (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A с палбоциклибом . Одновременное применение следует рассматривать только после тщательной оценки потенциальной пользы и риска . Если невозможно избежать одновременного применения Ибранс с мощным ингибитором CYP3A, дозу Ибранс следует снизить до 75 мг один раз в сутки. После отмены мощного ингибитора дозу Ибранс следует увеличить (по окончании 3-5 периодов полураспада ингибитора) к той дозы, которую принимали до начала применения мощного ингибитора CYP3A (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение индукторов CYP3A может привести к ослаблению действия палбоциклибу, а впоследствии - к потере эффективности . Поэтому следует избегать одновременного применения палбоциклибу с мощными индукторами CYP3A4. Корректировка дозы не требуется при применении палбоциклибу с умеренными индукторами CYP3A (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Женщины репродуктивного возраста или их партнеры

Женщины репродуктивного возраста или их партнеры-мужчины должны использовать высокоэффективные методы контрацепции при применении препарата Ибранс (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью» ).

Лактоза

Это лекарственное средство содержит лактозу. Его не следует назначать пациентам с редкими наследственными нарушениями толерантности к галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом нарушения всасывания глюкозы-галактозы .

Женщины репродуктивного возраста / Контрацепция

Женщины репродуктивного возраста, получают этот препарат, или их партнеры-мужчины должны использовать надежные методы контрацепции (например двойной барьерный метод контрацепции) при терапии и в течение не менее 3 недель или 14 недель после завершения терапии для женщин и мужчин соответственно ( см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

беременность

Данные по применению палбоциклибу беременным женщинам отсутствуют или имеются в ограниченном количестве . Исследования на животных репродуктивной токсичности. Ибранс не рекомендуется применять беременным и женщинам репродуктивного возраста без использования противозачаточных средств .

кормление грудью

Не проводились исследования влияния палбоциклибу на выработку молока у людей и животных, его присутствия в грудном молоке или его влияния на младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Неизвестно, проникает палбоциклиб в грудное молоко. Кормление грудью запрещено пациентам, которые получают лечение палбоциклибом.

фертильность

В доклинических исследованиях репродуктивности не выявлено влияния на Эстральный цикл (у самок крыс) или спаривания и фертильность у крыс (мужского или женского пола). Однако клинических данных о влиянии палбоциклибу на фертильность у людей нет. Основываясь на данных о влиянии на репродуктивную систему у самцов (дегенерация семенных канальцев, епидидимальна гипоспермия, снижена концентрация и подвижность сперматозоидов, снижена секреция простаты), полученных в доклинических исследованиях безопасности, фертильность у самцов может быть нарушена при применении палбоциклибу. Поэтому мужчинам следует рассмотреть целесообразность консервации спермы до начала применения препарата Ибранс.

Препарат Ибранс имеет незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Однако из-за риска возникновения усталости в течение лечения Ибранс следует рекомендовать пациентам быть осторожными во время управления автотранспортом или работы с механизмами.

Безопасность и эффективность применения препарата Ибранс детям не установлены. Данные отсутствуют.

Лечение препаратом Ибранс имеет инициироваться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

дозы

Рекомендуемая доза составляет 125 мг палбоциклибу перорально 1 раз в сутки в течение 21 дня подряд с последующей 7-дневным перерывом (режим 3/1), чтобы создать полный цикл из 28 дней. Лечение препаратом Ибранс следует продолжать до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность терапии, или до появления его неприемлемого токсического действия.

При одновременном применении с палбоциклибом рекомендуемая доза летрозола составляет 2,5 мг перорально 1 раз в сутки непрерывно в течение цикла из 28 дней. Для получения более подробной информации см. инструкцию по применению летрозола. При лечении женщин в пре- или перименопаузному периоде комбинированную терапию палбоциклибом и летрозолом следует всегда сочетать с агонистом ЛГРГ (см. Раздел «Особенности применения»).

При одновременном применении с палбоциклибом рекомендуемая доза Фулвестрант составляет 500 мг внутримышечно, которую применяют в 1-й, 15-й и 29-й день лечения, а затем - 1 раз в месяц. Для получения более подробной информации см. инструкцию по применению Фулвестрант. Женщинам в пре- / перименопаузному периоде перед началом и во время комбинированной терапии палбоциклибом и Фулвестрант, следует применять агонисты ЛГРГ в соответствии с локальными стандартов клинической практики.

Пациентам следует рекомендовать принимать дозу Ибранс примерно в одно и то же время каждый день. Если у пациента возникла рвота или он пропустил дозу, дополнительную дозу принимать не нужно. Следующую назначенную дозу следует принять в обычное время.

изменение дозы

Рекомендуется менять дозировку препарата Ибранс учитывая индивидуальные показатели безопасности и переносимости.

Лечение некоторых побочных реакций может потребовать временного приостановления терапии / отсрочка применения дозы и / или снижения дозы или окончательного прекращения приема препарата в соответствии со схемами снижение дозы, приведенных в таблицах 5, 6 и 7 (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции » ).

Таблица 5. Рекомендуемая модификация дозы Ибранс в случае возникновения побочных реакций

* Если необходимо дальнейшее снижение дозы (ниже 75 мг / сут), следует прекратить.

До начала лечения препаратом Ибранс и в начале каждого цикла, а также на 15-й день первых 2 циклов и в случае клинической необходимости необходимо проводить общий анализ крови.

Пациентам, у которых наблюдается нейтропения максимум степени 1 или 2 в течение первых 6 циклов, следует проводить общий анализ крови для последующих циклов каждые 3 месяца, перед началом цикла или в случае клинической необходимости.

Рекомендуется применять препарат Ибранс, если абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥1000 / мм 3 и тромбоцитов ≥50000 / мм 3.

Таблица 6. Модификация дозы Ибранс и лечения. гематологическая токсичность

Определение степени в соответствии с CTCAE 4.0.

АКН - абсолютное количество нейтрофилов; CTCAE - Общие критерии терминологии для классификации побочных реакций; НМН - нижняя граница нормы.

a Касается всех гематологических побочных реакций, кроме лимфопении (если она не связана с клиническими явлениями, например оппортунистическими инфекциями).

b АКН: степень 1: АКН <НМН - 1500 / мм 3; ступень 2: АКН 1000 - <1500 / мм 3; степень 3: АКН 500 - <1000 / мм 3; степень 4: АКН <500 / мм 3 .

Таблица 7. Модификация дозы Ибранс и лечения. негематологическая токсичность

Определение степени в соответствии с CTCAE 4.0.

CTCAE = Общие критерии терминологии для классификации побочных реакций.

особые популяции

Пациенты пожилого возраста

Пожилым пациентам (в возрасте от 65 лет) коррекция дозы препарата Ибранс не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика» ).

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени ( класс А и В по Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата Ибранс не нужна . Пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) рекомендуется применять дозу 75 мг 1 раз в день по схеме 3/1 (см. Раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени (клиренс креатинина [CrCl] ≥ 15 мл / мин) коррекция дозы препарата Ибранс не нужна. Данных для предоставления рекомендаций по коррекции дозы препарата пациентам, которым требуется гемодиализ, недостаточно (см. Раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

способ применения

Ибранс предназначен для перорального применения. Препарат с лед принимать с пищей, желательно с той, которая обеспечила устойчивую экспозицию палбоциклибу (см. Раздел «Фармакокинетика»). Следует избегать приема палбоциклибу с грейпфрутом или грейпфрутовым соком (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Капсулы Ибранс следует глотать целиком (не разжевывая, не ломая и не открывая их перед проглатыванием). Не следует принимать капсулы, если они сломаны, треснувшие или имеют другие повреждения.

В случае передозировки палбоциклибом могут возникать желудочно-кишечные (например тошнота, рвота) и гематологические токсические эффекты (например нейтропения). Следует провести общую поддерживающую терапию.

Обзор профиля безопасности

Общий профиль безопасности препарата Ибранс основывается на объединенных данных, полученных от 872 пациентов, получавших палбоциклиб в сочетании с гормональной терапией (N = 527 в комбинации с летрозолом и N = 345 в комбинации с Фулвестрант) в рандомизированных клинических исследованиях при HR-положительном , HER2-негативном распространенном или метастатическом раке молочной железы .

Наиболее распространенные побочные реакции (≥20%) любой степени, что были зарегистрированы у пациентов, принимавших палбоциклиб в рандомизированных клинических исследованиях, включали нейтропению, инфекции, лейкопения, повышенную утомляемость, тошноту, стоматит, анемию, алопеции и диарею. Наиболее распространенными побочными реакциями (≥2%) 3 степени или выше при применении палбоциклибу были нейтропения, лейкопения, анемия, повышенная утомляемость и инфекции.

Снижение или модификация дозы вследствие возникновения каких-либо побочных реакций были нужны 34,4% пациентов, получавших Ибранс в рандомизированных клинических исследованиях независимо от комбинации.

Применение препарата было окончательно прекращено вследствие возникновения побочных реакций в 4,1% пациентов, получавших препарат Ибранс в рандомизированных клинических исследованиях независимо от комбинации.

Табличный обзор побочных реакций

В таблице 8 приведены побочные реакции, о которых сообщалось в ходе 3 рандомизированных исследований. Медиана продолжительности лечения палбоциклибом составила 12,7 месяца.

В таблице 9 приведены отклонения лабораторных показателей, которые наблюдались в ходе 3 рандомизированных исследований.

Побочные реакции приводятся по классу системы органов и частотой. Частота определяется как: очень часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100, <1/10) и нечасто (> 1/1000, <1/100).

Таблица 8 . Побочные реакции, о которых сообщалось в ходе 3 рандомизированных исследований (N = 872)

АЛТ - аланинаминотрансфераза; АСТ - аспартатаминотрансфераза; N (n) - количество пациентов; Н / С - не применяется.

a Указано предпочтительны сроки (ПТ) для явлений в соответствии с MedDRA 17.1.

b Все ПО, относящихся к классу системы органов: инфекции и инвазии.

c В т.ч .: н ейтропения, снижено количество нейтрофилов .

d В т.ч .: л ейкопения, снижено количество лейкоцитов.

е в т.ч .: анемия, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня гематокрита.

f В т.ч .: тромбоцитопения, с нижена количество тромбоцитов .

g В т.ч .: стоматит, хейлит, глоссит, глосодения, язвы в ротовой полости, воспаление слизистых оболочек, боль в ротовой полости, орофаренгиальний дискомфорт, орофаренгиальний боль, стоматит.

h В т.ч .: сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь с зудом, эритематозная сыпь, сыпь, дерматит, угревая дерматит, токсичные кожные высыпания.

Таблица 9. Отклонение лабораторных показателей, которые наблюдались в ходе 3 рандомизированных исследований (N = 872)

АСТ - аспартатаминотрансфераза; АЛТ - аланинаминотрансфераза; N - количество пациентов; н / с - не применимы.

Примечание: степень тяжести отклонения определены в соответствии со шкалой CTCAE 4.0. Национального института рака США (NCI)

* летрозол или фулвестрант

Описание отдельных побочных реакций

В целом о нейтропения любой степени сообщалось в 703 (80,6%) пациентов, получавших Ибранс независимо от комбинации, о нейтропения 3 степени сообщалось в 482 (55,3%) пациентов и о нейтропения 4 степени сообщалось в 88 (10 , 1%) больных (см. таблицу 8) .

В 3 рандомизированных клинических исследованиях медиана времени до первого эпизода нейтропении любой степени составляла 15 дней (13-317), медиана продолжительности нейтропении 3 степени и выше - 7 дней .

О возникновении фебрильной нейтропении сообщалось в 0,9% пациентов, получавших Ибранс в сочетании с Фулвестрант, и в 2,1% пациентов, получавших палбоциклиб в комбинации с летрозолом .

О возникновении фебрильной нейтропении сообщалось в 2% пациентов, получавших Ибранс течение всей клинической программы.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции

Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это обеспечивает постоянный мониторинг соотношения польза / риск лекарственного средства. Врачам следует отчитываться о любых подозреваемые побочные реакции в соответствии с требованиями законодательства.

Палбоциклиб метаболизируется с помощью CYP3A и фермента сульфотрансферазы SULT2A1. In vivo палбоциклиб является слабым ингибитором CYP3A, активность которого меняется во времени.

Влияние других препаратов на фармакокинетику палбоциклибу

Влияние ингибиторов CYP3A

Одновременное многократное применение дозы итраконазола 200 мг ежедневно и однократное применение 125 мг палбоциклибу повышает общую экспозицию (AUCinf) и максимальную концентрацию (Cmax) палбоциклибу примерно на 87% и 34% соответственно по сравнению с однократным применением дозы палбоциклибу 125 мг отдельно.

Следует избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A, в том числе с кларитромицином, индинавиром, итраконазол, кетоконазол, лопинавир / ритонавиром, нефазодоном, нелфинавиром, позаконазол, саквинавиром, телапревиром, телитромицином, вориконазолом и грейпфрутами или грейпфрутовым соком (см. Разделы «Способ применения и дозы »и« Особенности применения »).

При применении со слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A коррекция дозы не требуется.

Влияние индукторов CYP3A

Одновременное применение многократных доз 600 мг рифампина и разовой дозы палбоциклибу 125 мг снижало показатели AUCinf и Cmax палбоциклибу на 85% и 70% соответственно по сравнению с монотерапией палбоциклибом в дозе 125 мг.

Следует избегать одновременного применения с мощными индукторами CYP3A, в том числе с карбамазепином, ензалутамидом, фенитоином, рифампином и зверобоем продырявленным (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Совместное многократное применение умеренного индуктора CYP3A модафинила в дозе 400 мг и разовой дозы Ибранс 125 мг снижало AUCinf и Cmax палбоциклибу примерно на 32% и 11% соответственно по сравнению с однократным применением дозы Ибранс 125 мг отдельно. При одновременном применении с умеренными индукторами CYP3A коррекции дозы не требуется (см. «Особенности применения»).

Влияние лекарственных средств, которые снижают кислотность

При совместного применения после приема пищи (употребление умеренно жирной пищи) однократной дозы препарата Ибранс 125 мг и многократных доз ингибитора протонной помпы (ИПП) рабепразола снижало Cmax палбоциклибу на 41% и мало ограниченное влияние на AUCinf (снижение на 13%) по сравнению с однократным применением дозы Ибранс.

Совместное применение натощак однократной дозы препарата Ибранс и многократных доз ингибитора протонной помпы рабепразола натощак снижало AUCinf и Cmax на 62% и 80% соответственно по сравнению с однократным применением препарата Ибранс отдельно. Поэтому Ибранс следует принимать с пищевыми продуктами, лучше во время еды (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Учитывая минимальное воздействие на pH желудка антагонистов рецепторов H2 и местных антацидов, по сравнению с ингибиторами протонной помпы, ожидается, что влияние этих лекарственных средств на экспозицию палбоциклибу при условии применения после еды будет отсутствовать.

Влияние палбоциклибу на фармакокинетику других препаратов

Палбоциклиб является слабым часозалежним ингибитором CYP3A при условии приема ежедневной дозы 125 мг в равновесном состоянии. Одновременное многократное применение палбоциклибу и мидазолама повышало значение AUCinf и Cmax мидазолама на 61% и 37% соответственно, по сравнению с применением мидазолама отдельно.

Может потребоваться снижение дозы чувствительных субстратов CYP3A с узким терапевтическим индексом (например алфентанила, циклоспорина, дигидроэрготамина, эрготамина, эверолимуса, фентанила, пимозида, хинидина, сиролимуса и такролимуса), поскольку препарат Ибранс может повышать их экспозицию.

Возможны лекарственные взаимодействия между палбоциклибом и летрозолом

Данные, полученные в клиническом исследовании с участием пациентов с раком молочной железы, продемонстрировали отсутствие взаимодействия между палбоциклибом и летрозолом при их совместном применении.

Влияние тамоксифена на экспозицию палбоциклибу

Данные исследования с участием здоровых добровольцев-мужчин показали, что экспозиция палбоциклибу при одновременном применении одной дозы палбоциклибу с многократными дозами тамоксифена была сопоставимой с полученной при монотерапии палбоциклибом.

Лекарственные взаимодействия между палбоциклибом и Фулвестрант

Данные, полученные в клиническом исследовании с участием пациентов с раком молочной железы, показали, что клинически значимое взаимодействие между палбоциклибом и Фулвестрант при одновременном применении этих лекарственных средств отсутствует .

Возможны лекарственные взаимодействия между палбоциклибом и оральными контрацептивами

Исследования лекарственных взаимодействий палбоциклибу с оральными контрацептивами не проводились (см. «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Исследование применения с транспортерами in vitro

На основе данных, полученных в in vitro исследованиях, ожидается, что палбоциклиб подавляет активность транспортеров P-гликопротеина (P-gp) в кишечнике и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Поэтому применение палбоциклибу с лекарственными средствами, которые являются субстратами P-gp (например дигоксин, дабигатран, колхицином) или BCRP (например с правастатином, розувастатином, сульфасалазином), может увеличивать их терапевтический эффект и побочные реакции.

На основании данных in vitro , палбоциклиб может подавлять поглощение транспортеров органических катионов OCT1, а затем - увеличивать экспозицию лекарственных средств - субстратов этих транспортеров (например метформина).

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре ниже 30 ° С.

По 7 капсул в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.