Ириносиндан концентрат инструкция по применению

действующее вещество: иринотекан;

1 мл концентрата содержит 20 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата;

вспомогательные вещества: сорбит (Е 420), кислота молочная, натрия гидроксид, кислота соляная разведенная, вода для инъекций.

бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.

Виа Пастеур, 10 20014 Нервиано (Милан), Италия.

Фармакологические.

Иринотекан является полусинтетическим производным камптотецина. Это противоопухолевый препарат, выступает специфическим ингибитором ДНК-топоизомеразы И. Под действием карбоксилированный эстеразы в большинстве тканей препарат метаболизируется до соединения SN-38, более активной по очищенной топоизомеразы I и более цитотоксической сравнению с иринотеканом в отношении ряда линий опухолевых клеток человека и мышей. Угнетение ДНК-топоизомеразы I под действием иринотекана или SN-38 приводит к повреждению одной цепи ДНК, блокирует Репликационный вилку и приводит к цитотоксического действия. Было установлено, что такой цитотоксический эффект является зависимым от времени и является специфическим для S-фазы клеточного цикла.

Было установлено, что иринотекан и SN-38 in vitro не распознаваемые в значительной степени
Р-гликопротеином мультирезистентным белком и оказывают цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к воздействию доксорубицина и винбластина. Более того, иринотекан имеет широкий спектр противоопухолевой активности in vivoпротив моделей опухолей у мышей (аденокарцинома протока поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16 / С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатов опухолей человека (аденокарцинома толстой кишки Со-4, аденокарцинома молочной железы Мх-1, аденокарциномы желудка ST-15 и ST-16). Иринотекан также эффективен против опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин мультирезистентный белок (винкристин- и доксорубицинрезистентни лейкемии Р388). Кроме противоопухолевой активности препарата Ириносиндан наиболее значимой фармакологическим действием иринотекана является подавление активности ацетилхолинэстеразы.

Фармакокинетика.

Выраженность основных проявлений токсичности, имевших место при применении препарата Ириносиндан (например лейкопения и диарея), связанные с уровнем экспозиции (AUC) действующего вещества и метаболита SN-38. Была установлена ​​значимая корреляция между выраженностью гематологической токсичности (минимальные значения, к которым снижались уровни лейкоцитов и нейтрофилов) или диареи и значениями AUC для иринотекана и метаболита SN-38 при монотерапии.

Пациенты со сниженной активностью UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы 1А1 (UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN-38, активного метаболита иринотекана с образованием неактивного SN-38-глюкуронида (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, что обеспечивает наличие различных вариантов интенсивности метаболизма в группе. 1 особый вариант гена UGT1A1 содержит полиморфное участок в области промотора; этот вариант носит название UGT1A1 * 28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (такие, как синдром Жильбера или синдром Криглера-Найяра) связывают с пониженной активностью этого фермента. Результаты исследований свидетельствуют, что пациенты с синдромом Криглера-Найяра (тип 1 и 2) или гомозиготы по аллелю UGT1A1 * 28 (синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности (3 и 4 степеней) после введения средних или высоких доз иринотекана (> 150 мг / 2). Взаимосвязь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи вследствие действия иринотекана не установлено.

Пациентам, известны гомозигот по аллелю UGT1A1 * 28 следует применять обычную начальную дозу иринотекана. В то же время за такими пациентами следует наблюдать относительно проявлений гематологической токсичности. Для пациентов, у которых во время предыдущих курсов лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана. Точный объем снижения начальной дозы в этой группе пациентов не устанавливали. Любые дальнейшие изменения дозировки следует проводить, исходя из того, как пациент переносит лечение (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

В настоящее время недостаточно клинических данных для вывода о целесообразности генотипирование пациентов с аллелями UGT1A1.

Фармакокинетика.

В исследованиях с участием пациентов, получавших иринотекан в дозе от 100 до 750 мг / м2 в виде 30-минутной инфузии, было продемонстрировано, что профиль вывода иринотекана имеет двухфазный характер. Средний клиренс из плазмы крови составлял 15 л / ч / м2, а объем распределения в равновесном состоянии равен 157 л / м2. Период полувыведения из плазмы в первой фазе составлял 12 минут, во второй фазе - 2,5 часа, а период полувыведения равен 14,2 часам. Вывод SN-38 носит двухфазный характер, а средняя продолжительность периода полувыведения этого соединения составляет 13,8 часа. В конце инфузии при введении рекомендованной дозы 350 мг / м2 средние значения максимальной концентрации в плазме крови составляли 7,7 мкг / мл для иринотекана и 56 нг / мл для SN-38, а средние значения площади под фармакокинетической кривой (AUC) составляли 34 мкг × ч / мл и 451 нг × ч / мл соответственно. Для SN-38 обычно характерны выраженные индивидуальные изменения фармакокинетических характеристик.

Результаты существующих исследований свидетельствуют, что экспозиция иринотекана (СРТ-11) и SN-38 растет пропорционально дозе СРТ-11. Фармакокинетика этих соединений не зависит от количества предыдущих циклов лечения и схемы дозирования.

Связывание с белками плазмы крови in vitro составляло примерно 65% для иринотекана и примерно 95% для SN-38.

Исследование баланса массы и метаболизма с применением препарата, меченого изотопом 14С, показали, что более 50% введенной внутривенно дозы иринотекана выводится в неизмененном виде, причем 33% дозы выводится с калом (преимущественно с помощью желчи) и 22% - с мочой.

Каждый из двух следующих путей метаболизма обеспечивает преобразование минимум 12% дозы:

- гидролиз под действием карбоксилэстеразы с образованием активного метаболита SN-38, выводится из организма преимущественно за счет глюкуронизации с последующим выводом глюкуроновых конъюгату с помощью печени и почек (менее 0,5% дозы иринотекана). Считается, что
SN-38-глюкуронид в дальнейшем подвергается гидролизу в кишечном тракте;

- окисление с помощью цитохрома P450 3A приводит к разрыву внешнего пиперидинового кольца с образованием производного аминопепнатоевои кислоты и производного первичного амина.

Неизмененный иринотекан составляет основную фракцию препарата в плазме крови. Далее в порядке убывания количества идут производное аминопепнатоевои кислоты, SN-38-глюкуронид и SN-38. Только SN-38 проявляет значимую цитотоксическое действие.

У пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5-3 раза, клиренс иринотекана снижается на 40%. У пациентов этой группы введения 200 мг / м2 иринотекана приводит к такой же экспозиции препарата в плазме крови, как и при введении 350 мг / м2 иринотекана пациентам с нормальными показателями функции печени.

Фармакокинетика в отдельных популяциях.

Лица пожилого возраста . Исследования не выявили разницы фармакокинетики иринотекана, SN-38 и
SN-38-глюкуронида у лиц пожилого возраста и моложе 65 лет. Конечный срок полураспада иринотекана у лиц в возрасте до 65 лет составил 5,5 часа, а у лиц старше 65 лет - 6:00. AUC0-24 для SN-38 у пациентов в возрасте от 65 лет была на 11% выше, чем у пациентов более молодого возраста. Эта разница не была статистически достоверной.

Пол. Фармакокинетика иринотекана не зависит от пола.

Раса. Особенности фармакокинетики иринотекана у пациентов разных рас не исследовали.

Печеночная недостаточность . Клиренс иринотекана снижается у пациентов с нарушениями функции печени, при этом концентрации SN-38 растут. Выраженность этого эффекта зависит от степени нарушений функций печени, определенного путем оценки концентраций общего билирубина и трансаминаз в плазме крови.

Почечная недостаточность . Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику иринотекана не исследовалась.

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

• в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и Фолиевая кислотой (ФК) у пациентов, ранее не получавших химиотерапию;
• при монотерапии у больных, у которых лечение с применением 5-фторурацила было неэффективным.

Ириноcиндан в комбинации с цетуксимабом показан для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком, сопровождается усиленной экспрессией рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР), ранее не получавших химиотерапию, или после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала иринотекан.

Ириноcиндан в комбинации с 5-фторурацилом, Фолиевая кислотой и бевацизумабом показан для лечения метастатического рака толстой и прямой кишки в качестве терапии первой линии.

В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) иринотекан применять как первую линию терапии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

- хронические воспалительные заболевания кишечника и / или кишечная непроходимость;

- повышенная чувствительность к иринотекана гидрохлорида или другим компонентам препарата

- период беременности и кормления грудью

- гипербилирубинемия (уровень билирубина в крови, в 3 раза превышает верхнюю границу нормы);

- выраженное угнетение костно-мозгового кроветворения;

- состояние здоровья> 2 (по классификации ВОЗ)

- тяжелая нейтропения (менее 1,5 × 109 / л);

- одновременное применение с препаратами зверобоя.

В случае комбинированного лечения с цетуксимабом, бевацизумабом, или капецитабином - дополнительные противопоказания к применению, приведены в инструкциях по применению соответствующих лекарственных средств.

Особые меры безопасности.

приготовление

Как и со всеми противоопухолевыми средствами, нужно быть осторожным при обращении с препаратом. Разведение следует проводить в асептических условиях квалифицированным персоналом в специально отведенном месте. Следует принимать меры безопасности, чтобы избежать контакта с кожей и слизистыми оболочками.

Инструкция по безопасному приготовления раствора для инфузий

1. При приготовлении и введении препарата Ириносиндан следует быть осторожными и использовать защитную камеру и защитные перчатки, а также надевать защитную одежду. В случае отсутствия защитной камеры нужно использовать маску на лицо и защитные очки.

2. Открытые контейнеры, такие как флаконы для инъекций и инфузионные бутылки и использованные канюли, шприцы, катетеры, трубки и остатки цитостатиков следует рассматривать как опасные отходы и утилизировать в соответствии с местными правилами по обращению с опасными отходами.

3. В случае повреждения целостности флакона следует придерживаться следующих инструкций:

- нужно надевать защитную одежду

- разбитое стекло надо собрать и поместить в контейнер для ОПАСНЫХ ОТХОДОВ

- загрязненные поверхности нужно тщательно промыть большим количеством холодной воды

- после промывки надо тщательно высушить поверхности, а материалы, используемые для сушки, нужно выбросить как ОПАСНЫЕ ОТХОДЫ.

4. Если концентрат или приготовленный раствор попал на кожу, его следует немедленно и полностью смыть проточной водой и промыть участок водой с мылом. В случае попадания на слизистые оболочки загрязненные участки следует немедленно промыть большим количеством воды. При наличии дискомфорта следует обратиться к врачу.

5. В случае попадания концентрата или приготовленного раствора в глаза их следует тщательно промыть большим количеством воды и сразу обратиться к офтальмологу.

Согласно химических и физических показателей после вскрытия упаковки срок годности лекарственного средства после разведения в рекомендуемых растворах для инъекций составляет 24 часа при температуре 30 ° C и 48 часов при температуре 2-8 ° C.

С микробиологической точки зрения, если способ открывания и разведения не исключают риска микробного загрязнения, лекарственное средство следует использовать немедленно.

Если лекарственное средство не использовали немедленно, срок и условия хранения после вскрытия упаковки является ответственностью пользователя.

Утилизация

Все материалы, которые использовались для разведения и введения препарата, следует уничтожить соответствии со стандартными процедурами, которые применяются для цитотоксических препаратов.

ПриготуванняЯк і з усіма протипухлинними засобами, потрібно бути обережним при поводженні з препаратом. Розведення слід проводити в асептичних умовах кваліфікованим персоналом у спеціально відведеному місці. Слід вживати заходи безпеки, щоб уникнути контакту зі шкірою та слизовими оболонками.Інструкція з безпечного приготування розчину для інфузій1. При приготуванні та введенні препарату Іриносиндану слід бути обережними та використовувати захисну камеру і захисні рукавички, а також вдягати захисний одяг. У разі відсутності захисної камери потрібно використовувати маску на обличчя та захисні окуляри.2. Відкриті контейнери, такі як флакони для ін’єкцій та інфузійні пляшки і використані канюлі, шприци, катетери, трубки та залишки цитостатиків слід розглядати як небезпечні відходи і утилізувати відповідно до місцевих правил щодо поводження з НЕБЕЗПЕЧНИМИ ВІДХОДАМИ.3. У випадку пошкодження цілісності флакону слід дотримуватися наступних інструкцій:потрібно вдягати захисний одягрозбите скло треба зібрати та помістити в контейнер для НЕБЕЗПЕЧНИХ ВІДХОДІВзабруднені поверхні потрібно ретельно промити великою кількістю холодної водипісля промивання треба ретельно висушити поверхні, а матеріали, що використовувалися для висушування, потрібно викинути як НЕБЕЗПЕЧНІ ВІДХОДИ.4. Якщо концентрат або приготовлений розчин потрапив на шкіру, його слід негайно і повністю змити проточною водою та промити ділянку водою з милом. У випадку потрапляння на слизові оболонки забруднені ділянки слід негайно промити великою кількістю води. У разі наявності дискомфорту слід звернутися до лікаря.5. У разі потрапляння концентрату або приготовленого розчину в очі їх слід ретельно промити великою кількістю води та одразу звернутися до офтальмолога.Відповідно до хімічних та фізичних показників після відкриття упаковки термін придатності лікарського засобу після розведення в рекомендованих розчинах для інфузій становить 24 години при температурі 30 °C та 48 годин при температурі 2-8 °C.З мікробіологічної точки зору, якщо спосіб відкривання і розведення не виключають ризику мікробного забруднення, лікарський засіб слід використовувати негайно.Якщо лікарський засіб не використали негайно, термін та умови зберігання після відкриття упаковки є відповідальністю користувача.Утилізація.Усі матеріали, що використовувалися для розведення і введення препарату, слід знищити відповідно до стандартних процедур, що застосовуються для цитотоксичних препаратів.

Инфузию иринотекана гидрохлорида следует осуществлять только в специализированных учреждениях, где проводят цитотоксическую химиотерапию, и только под контролем врача, имеющего опыт применения химиотерапии в онкологии.

Учитывая характер и частоту побочных эффектов, иринотекана гидрохлорид следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза будет преобладать возможный риск:

- лечение пациентов с наличием фактора риска, в частности пациентов с показателем общего состояния 2 (по шкале ВОЗ)

- в отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут следовать рекомендациям по лечению побочных реакций (необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи). Таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение в условиях стационара.

При применении иринотекана в качестве монотерапии, его обычно назначают по графику с введением каждые 3 недели. Однако, график с еженедельным введением может быть рассмотрен у пациентов, которым может потребоваться более тщательное наблюдение или которые имеют особый риск развития серьезной нейтропении.

Отсроченная диарея.

Пациентам следует сообщить о риске появления поздней диареи, которая может возникать более чем через
24 часа после введения Ириносиндану и в любое время перед следующим циклом. При лечении в режиме монотерапии медианный время развития первого эпизода жидкого стула составлял 5 дней с момента введения препарата. Пациентам необходимо немедленно сообщить врачу о частоте таких эпизодов и начать соответствующее лечение.

В группу повышенного риска развития диареи относятся пациенты, которые ранее получали лучевую терапию на область брюшной полости и таза пациенты, у которых ранее отмечался гиперлейкоцитоз, а также больные с общим тяжелым состоянием (общее состояние ≥2 по классификации ВОЗ) пациенты женского пола. Если диарею не лечить должным образом, она может стать угрожающей для жизни, особенно в тех случаях, когда диарея сопровождается нейтропенией.

При появлении первого эпизода жидкого стула пациенту необходимо назначить прием большого количества жидкости, содержащей электролиты, и немедленно провести соответствующую противодиарейной терапии в отделении, где проводилась инфузия препарата Ириносиндан. После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациенты должны сообщить о возникновении диареи своего врача из отделения, в котором пациенту вводили Ириносиндан.

Рекомендуемая противодиарейными терапия включает лоперамид в высоких дозах (4 мг на первый прием, затем по 2 мг каждые 2:00). Эту терапию следует продолжать еще в течение 12:00 после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 часов из-за риска паралитической кишечной непроходимости, при этом лечение не должно продолжаться меньше 12:00.

При диарее, сопровождающаяся нейтропенией (количество нейтрофилов менее 500 клеток на мм3), кроме антидиарейных препаратов, с профилактической целью следует назначать антибиотики широкого спектра действия.

Кроме случаев применения антибиотикотерапии, необходима госпитализация для лечения диареи в следующих ситуациях: диарея, сопровождающаяся лихорадкой; тяжелая диарея (требующая гидратации) диарея, продолжающаяся более 48 часов, несмотря на высокодозовую терапию лоперамидом.

Лоперамид не следует назначать с профилактической целью даже тем пациентам, у которых поздняя диарея уже имела место в предыдущих циклах лечения. Пациентам, у которых отмечалась тяжелая диарея, в следующих циклах лечения рекомендуется уменьшить дозу Ириносиндану. Рекомендуемая доза - 125 мг / м2, которую вводить путем инфузии в течение 90 минут 1 раз в неделю в течение 4 недель, после чего следует сделать перерыв на 2 недели.

У пациентов с тяжелой диареей существует повышенный риск развития инфекционных заболеваний и токсического воздействия на систему крови. Таким пациентам рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ крови.

Со стороны системы крови.

Во время лечения Ириносинданом рекомендуется еженедельно проводить развернутый анализ крови.

Пациентов следует предупреждать о риске развития нейтропении и о значимости горячки.

Нейтропения, сопровождающееся лихорадкой (температура> 38 ° C и количество нейтрофилов ≤ 1000 клеток / мм 3), необходимо срочно лечить в медицинском учреждении с помощью введения антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам, имели тяжелые побочные реакции со стороны системы крови, при последующем введении Ириносиндану рекомендуется снизить дозы.

Печеночная недостаточность.

Исследование функции печени следует осуществлять до начала терапии и перед каждым последующим циклом. Пациентам с концентрацией общего билирубина в плазме крови в 1,5-3 раза выше верхней границы нормы необходимо еженедельно проводить развернутый анализ крови из-за снижения клиренса иринотекана и, таким образом, повышение риска гематотоксичности в этой группе пациентов. Препарат нельзя назначать пациентам, у которых уровень билирубина превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза.

Тошнота и рвота.

Перед каждым введением Ириносиндану рекомендуется профилактическое лечение противорвотное средствами. Пациентов с рвотой в сочетании с поздней диареей следует срочно госпитализировать.

Острый холинергический синдром.

В случае отсутствия клинических противопоказаний при появлении острого холинергического синдрома (ранняя диарея в сочетании с различными другими признаками и симптомами, такими как повышенная потливость, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) необходимо ввести атропина сульфат 0,25 мг подкожно.

Следует быть осторожными в отношении больных бронхиальной астмой. Больным, перенесшим острый и тяжелый холинергический синдром, рекомендуется профилактически применять атропина сульфат с последующим введением Ириносиндану.

Со стороны дыхательной системы.

Во время лечения иринотеканом возможные редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляется в виде образования инфильтратов в легких. Интерстициальная болезнь легких может привести к летальному исходу. К факторам риска, возможно связанных с развитием интерстициальной болезни легких, относят применение препаратов, токсических по легких, лучевую терапию и колониестимулирующие факторы. Пациентов с имеющимися факторами риска до начала и во время лечения иринотеканом следует тщательно наблюдать относительно возникновения симптомов со стороны дыхательной системы.

Лица пожилого возраста.

Из-за снижения биологических функций, в частности функции печени, у лиц пожилого возраста следует быть осторожными при выборе дозы Ириносиндану для этой группы пациентов.

Кишечная непроходимость.

Не следует назначать Ириносиндан пациентам, у которых имеется кишечной непроходимости.

Хронические воспалительные заболевания кишечника и / или обструкция кишечника.

Не следует применять препарат Ириносиндан у пациентов до исчезновения обструкции кишечника (см. Раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции почек.

Исследования в этой группе пациентов не проводили.

Расстройства в работе сердца.

После лечения иринотеканом наблюдалось развитие ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска возникновения заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию (см. Раздел «Побочные реакции»).

Соответственно, пациенты с известными факторами риска нуждаются в тщательном наблюдении. Следует принять меры для сведения к минимуму всех факторов риска, подвергаются регулированию (например курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Влияние иммунодепрессантов / повышенная склонность к инфекциям.

Введение пациентам с иммунитетом, ослабленным вследствие влияния препаратов для химиотерапии (в том числе иринотекана), живых или живых аттенуированных вакцин может привести к серьезным инфекциям и даже к инфекциям с летальным исходом. Следует избегать проведения вакцинации у пациентов, принимающих иринотекан, живыми вакцинами. Разрешается использование убитых или инактивированных вакцин, однако ответ на такие вакцины может быть ослабленной.

Экстравазация .

Хотя иринотекан не относится к препаратам, которые приводят к образованию кожных пузырьков, препарат следует вводить с осторожностью и контролировать состояние места инфузии по признаков воспаления. В случае попадания препарата за пределы сосуда рекомендуется промыть место инфузии и приложить лед.

Лучевая терапия.

Пациенты, которые ранее получали облучение тазовой области или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии на фоне лечения иринотеканом. Лечить пациентов, ранее подвергались масштабного облучения, следует с осторожностью. В зависимости от выбранной схемы лечения для этой группы пациентов могут быть применены особые рекомендации по дозировке.

Другие.

Поскольку препарат содержит сорбит, его не следует применять у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.

У пациентов с обезвоживанием вследствие диареи и / или рвота, а также у пациентов с сепсисом имели место редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.

Во время лечения и в течение не менее 3-х месяцев после окончания лечения пациентам следует применять методы контрацепции.

Следует избегать применения иринотекана в сочетании с мощным ингибитором (например кетоконазол) или индуктором (например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекана (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

период беременности

Данных по применению иринотекана у беременных женщин нет. В исследованиях на животных было показано, что иринотекан имеет эмбриотоксическое и тератогенное действие. Таким образом, принимая во внимание результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, не следует применять Ириносиндан в период беременности, особенно в I триместр, за исключением крайней необходимости. Польза от лечения должна быть взвешенная с возможным риском для плода в каждом отдельном случае.

Женщины, которые могут забеременеть

Женщинам, которые могут забеременеть, следует принимать эффективные меры для предотвращения беременности во время лечения и 1-го месяца после лечения, а мужчинам - в течение лечения и 3-х месяцев после окончания курса лечения.

Влияние на репродуктивную функцию

Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зарегистрированы побочные реакции иринотекана на репродуктивную функцию потомства животных.

Период кормления грудью

Меченый 14С иринотекан был обнаружен в молоке самок крыс. Неизвестно, проникает иринотекан в грудное молоко. Соответственно, из-за возможности возникновения побочных реакций у детей, которых кормят грудью, на время лечения Ириносиндан кормления грудью следует приостановить (см. Раздел «Противопоказания»).

Пациентов следует предупреждать о возможности появления головокружения и зрительных расстройств при лечении иринотеканом, развивающиеся в течение 24 часов и рекомендовать отказаться от управления автомобилем и работы с потенциально опасными механизмами, если есть необходимость в применении.

Препарат предназначен для лечения исключительно взрослых пациентов.

Предназначен для лечения взрослых пациентов.

Раствор препарата Ириноcиндан для инфузий вводить в периферическую или центральную вену.

Подготовка к введения раствора.

Подобно другим препаратам для ввода путем инъекции, раствор препарата Ириносиндан следует готовить с соблюдением требований асептики. Если во флаконе или после растворения является заметный преципитат, препарат нельзя применять его следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.

Соблюдая нормы асептики, отбирать калиброванным шприцем необходимое количество концентрированного раствора препарата Ириносиндан из флакона и вводить дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, содержащий 0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор глюкозы. Вращая контейнер вручную, тщательно перемешать раствор.

Рекомендуемые дозы

Монотерапия (для пациентов, которые предварительно лечились): рекомендуемая доза составляет 350 мг / м2, которую следует вводить путем инфузии в течение
30-90 минут. При применении иринотекана гидрохлорида как средства монотерапии схема дозирования его составляет 1 раз в 3 недели. Однако можно применять схему дозирования - 1 раз в неделю - пациентам, которые имеют риск возникновения тяжелой нейтропении и требуют дальнейшего тщательного наблюдения.

Комбинированная терапия (для пациентов, которые предварительно не лечившихся).

Иринотекана гидрохлорид + 5-ФУ / ФК через каждые 2 недели рекомендуемая доза иринотекана составляет 180 мг / м2, введенных путем инфузии за период продолжительностью 30-90 минут 1 раз в 2 недели с последующим введением путем инфузии фолиниевой кислоты или 5 фторурацила.

Обычно иринотекан применяют в тех же дозах, что и в последних циклах предыдущей схемы с его применением. Иринотекан не следует вводить раньше, чем через 1:00 после завершения инфузии цетуксимаба.

Дозы и способ применения цетуксимаба при одновременном применении с иринотеканом следует определять по утвержденным схемам лечения.

Дозы и способ применения бевацизумаба при одновременном применении с иринотеканом / 5 ФУ / ФК следует определять по утвержденным схемам лечения.

Коррекция дозы: Ириноcиндан следует вводить после соответствующего исчезновения всех побочных эффектов до уровня токсичности 0 или 1 в соответствии с общим критериям токсичности Национального института рака (NCI-CTC) и только после того, как диарея, обусловленная лечением, будет полностью устранена. В начале следующей инфузии дозы иринотекана гидрохлорида и 5-ФУ необходимо уменьшить в зависимости от проявлений побочных реакций тяжелого степени, которые наблюдались во время предыдущей инфузии. В случае необходимости лечение следует отложить на 1-2 недели до полного исчезновения побочных эффектов, возникших во время лечения.

Дозу иринотекана гидрохлорида и 5-ФУ необходимо уменьшить на 15-20% при появлении следующих побочных эффектов:

• гематологические симптомы токсичности (нейтропения IV степени, фебрильная нейтропения (нейтропения III-IV степени, сопровождающееся лихорадкой II-IV степени), тромбоцитопения и лейкопения (IV уровень токсичности))
• негематологические симптомы токсичности (III-IV уровень).

Продолжительность лечения лечения Ириноcинданом необходимо продолжать, пока существует объективное прогрессирования заболевания или до развития признаков недопустимой токсичности.

Пациенты с нарушением функции печени.

В качестве монотерапии:

Пациентам с индексом общего состояния ≤2 (по классификации ВОЗ) начальную дозу препарата Ириносиндан необходимо определять по уровню билирубина в крови (при повышении уровня билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 3 раза).

У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновое время более 50% клиренс иринотекана уменьшается, и поэтому риск гематотоксичности увеличивается. Поэтому в этой популяции необходимо еженедельно контролировать гематологические показатели крови.

- Пациентам при концентрации общего билирубина в плазмии крови в 1,5 раза выше верхней границы нормы рекомендуемая доза иринотекана составляет 350 мг / м2.

- Пациентам при концентрации общего билирубина в плазме крови в 1,5-3 раза выше верхней границы нормы рекомендуемая доза иринотекана составляет 200 мг / м2.

- Пациентам при концентрации общего билирубина в плазме крови в 3 раза выше верхней границы нормы иринотекан не применять.

Данные о пациентах с нарушением функции печени, которые лечились иринотекана в составе комбинированной терапии отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек.

Ириноcиндан не рекомендуется для применения у пациентов с нарушением функции почек, поскольку исследования в этой популяции не проводились.

Пациенты пожилого возраста.

Специальных исследований фармакокинетики у пациентов пожилого возраста не проводили. Однако следует с осторожностью подбирать дозу в каждом конкретном случае из-за снижения биологических функций. Эта группа пациентов требует тщательного надзора.

При применении иринотекана гидрохлорида как средства монотерапии схема дозирования его составляет 1 раз в 3 недели. Однако схему дозирования - 1 раз в неделю - можно применять пациентам, которые нуждаются в дальнейшем тщательном наблюдении или имеющих риск возникновения тяжелой нейтропении.

При передозировке отмечалось усиление побочных эффектов. Передозировка, что вдвое превышает рекомендованную терапевтическую дозу, может иметь летальный исход. Наиболее значимыми побочными эффектами при передозировке были нейтропения и диарея тяжелой степени. Специфического антидота к иринотекану не существует. Следует немедленно применить интенсивную поддерживающую терапию для того, чтобы предупредить дегидратации вследствие диареи, а также провести лечение инфекционных осложнений.

Описанные в этом разделе побочные реакции относятся к иринотекану. Сведения о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствуют. Дополнительные побочные реакции, которые были зарегистрированы при одновременном применении иринотекана с цетуксимабом, отвечали побочным реакциям, ожидаемым при применении цетуксимаба (например угревая сыпь). Информацию о побочных реакций на иринотекан при одновременном применении с цетуксимабом можно найти в инструкции для медицинского применения соответствующих препаратов. Артериальная гипертензия III степени была основным значимым фактором риска при добавлении бевацизумаба в комплекс иринотекан / 5-фторурацил / Фолиевая кислота. Кроме того,

При лечении пациентов комбинацией капецитабина и иринотекана побочные реакции на лекарственный препарат, описанные в таких пациентов дополнительно к реакциям, характерных для применения капецитабина в монотерапии или с большей частотой, чем характерно для лечения капецитабином в монотерапии, включали:

побочные реакции всех степеней тяжести: тромбоз / эмболия реакции гиперчувствительности, ишемия / инфаркт миокарда

побочные реакции III - IV степеней тяжести: фебрильная нейтропения.

При лечении капецитабином в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом побочные реакции III и IV степени тяжести, о которых сообщалось дополнительно к реакциям, характерных для монотерапии капецитабином, или с большей частотой, чем характерно для монотерапии капецитабином, включали:

побочные реакции III и IV степеней тяжести: нейтропения, тромбоз / эмболия, артериальная гипертензия и ишемия / инфаркт миокарда.

При применении иринотекана наблюдалась совокупность таких факторов как миелосупрессия, нейтропенический сепсис без лихорадки, тонкокишечная непроходимость, задержка жидкости, стоматит, тошнота, рвота, диарея, дегидратация. Лихорадка, сопровождавшаяся нейтропенией, определенная по НИР как 4 стадия нейтропении и 2 стадия лихорадки. Основными причинами госпитализации, связанной с препаратом, были: диарея с / без тошноты и рвота нейтропения / лейкопения с / без диареи и / или лихорадки; тошнота и / или рвота. Частыми причинами снижения дозы были поздняя диарея, нейтропения и лейкопения.

пищеварительный тракт

П изня диарея . Диарея (возникает более чем через 24 часа после инфузии) - дозообмежувальна токсичность иринотекана гидрохлорида.

При монотерапии: часто тяжелая диарея. Среднее время возникновения первых жидких испражнений - 5-й день после инфузии иринотекана гидрохлорида.

В составе комбинированной терапии: часто тяжелая диарея отдельные случаи псевдомембранозного колита, в редких случаях обусловленного Clostridium difficile.

Тошнота и рвота

При монотерапии: часто тяжелые случаи тошноты и рвоты у пациентов, которые лечились противорвотное средствами.

В составе комбинированной терапии: наблюдается более низкая частота случаев тяжелой тошноты и рвоты.

обезвоживание

Были описаны случаи обезвоживания, обычно было связано с диареей и / или рвотой. У пациентов с обезвоживанием, что ассоциировалось с диареей и / или рвотой, имели место случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.

Другие желудочно-кишечные нарушения

Случаи развития запора, связанного с применением препарата Ириносиндан и / или лоперамида, наблюдались чаще у пациентов при проведении монотерапии чем при проведении комбинированной терапии.

Наблюдались отдельные случаи обструкции кишечника, кишечной непроходимости или желудочно-кишечных кровотечений; случаи колита, включая тифлит, ишемический и язвенный колит, перфорация кишечника. К другим побочным эффектам легкой степени относятся анорексия, боль в животе и мукозит. Заболевания прямой кишки. Кандидоз пищеварительного тракта. С применением иринотекана связывают редкие случаи симптоматического и бессимптомного панкреатита.

Нарушение со стороны системы крови

Нейтропения - дозообмежувальний токсический эффект. Нейтропения является обратимой и некумулятивной, в среднем она возникает через 8 дней после применения препарата в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии.

Во время монотерапии: нейтропения тяжелой степени (количество нейтрофилов <500-1000 клеток / мм 3); лихорадка с тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов <500 клеток / мм 3); инфекционные заболевания, связанные с тяжелой нейтропенией, в некоторых случаях приводили к летальному исходу; анемия (с гемоглобином <8 г / дл) тромбоцитопения (<100 000 клеток / мм 3).

Почти у всех пациентов эти показатели восстанавливаются на 22-й день.

В составе комбинированной терапии: наблюдается нейтропения (количество нейтрофилов
<500-1000 клеток / мм 3) (восстановление показателей обычно наблюдается на 7-8-й день) лихорадка с тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов <500 клеток / мм 3); инфекционные заболевания, связанные с тяжелой нейтропенией, в некоторых случаях приводили к летальному исходу; анемия (с гемоглобином <8 г / дл) тромбоцитопения (<100 000 клеток / мм 3). Сообщалось об 1 случае развития периферической тромбоцитопении с образованием антител к тромбоцитов.

Инфекции и инвазии

Инфекции мочевыводящих путей. Сепсис. Отдельные случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности возникают у пациентов, перенесших сепсис.

Системные нарушения и реакции в месте введения

Острый холинергический синдром

Чаще развивается у пациентов, получающих лечение в виде монотерапии.

Основными признаками являются ранняя диарея, боль в животе, конъюнктивит, ринит, артериальная гипотензия, вазодилатация, брадикардия, потливость, озноб, недомогание, головокружение, нарушение зрения, миоз, слезотечение и усиленное слюнотечение, которые наблюдаются во время инфузии или в пределах первых 24 часов после инфузии. Эти симптомы исчезают после назначения атропина. Иногда встречается астения как тяжелая побочная реакция или лихорадка при отсутствии инфекции и без сопутствующей тяжелой нейтропении.

Реакции в месте инфузии возникали нечасто и были легкой степени.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Тромбоэмболические состояния (включают стенокардию, артериальный тромбоз, геморрагический и ишемический инсульт, тромбофлебит глубоких вен, эмболия сосудов нижних конечностей, остановку сердца, инфаркт миокарда, ишемии миокарда, нарушения периферического кровообращения, эмболию легочных сосудов, внезапный летальный исход, тромбофлебит, тромбоз). В отдельных случаях наблюдается артериальная гипертензия во время или после инфузии.

Со стороны дыхательной системы

Интерстициальная пневмония и пневмонит, которые проявлялись инфильтратами в легких, является редким эффектом при терапии иринотеканом; ранним эффектом является одышка.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Высыпания на коже. Алопеция, которая имеет обратимый характер; умеренные кожные реакции.

Нарушение со стороны иммунной системы

Наблюдаются реакции гиперчувствительности; отдельные случаи анафилактических или анафилактоидных реакций.

Костно-мышечная система

Сообщалось о таких ранние эффекты как мышечные сокращения или судороги, парестезии.

лабораторные исследования

При монотерапии иринотеканом наблюдается преходящее и от слабого до умеренного степени повышение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина в плазме крови при отсутствии прогрессирующих метастазов печени преходящее и от слабого до умеренного степени повышение уровня креатинина в плазме крови. Сообщалось о повышении уровней амилазы и / или липазы; единичные случаи гипокалиемии и гипонатриемии, которые главным образом были обусловлены диареей и рвотой. Гипомагниемия.

При терапии иринотеканом в составе комбинированной терапии наблюдаются преходящие повышенные уровни (I и II степени тяжести) аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы или билирубина в плазме крови соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов печени. Также наблюдается преходящий III степень, случаев повышения IV степени для любого показателя не наблюдалось.

Расстройства со стороны нервной системы

Нарушение походки, спутанность сознания, головная боль, обмороки.

Отмечались преходящие расстройства речи, связанные с инфузиями иринотекана гидрохлорида.

Расстройства со стороны репродуктивной системы : боль в молочных железах.

Общие расстройства: уменьшение массы тела, синдром лизиса опухоли, изменения в месте введения.

Постмаркетинговый надзор

Частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: грибковые инфекции (например, пневмоцистная пневмония, бронхолегочной аспергиллез, системный кандидоз), вирусные инфекции (например, опоясывающий герпес, грипп, реактивация вируса гепатита В, ЦМВ колит).

Гепатобилиарной системы: стеатоз печени, стеатогепатит.

Нельзя исключить взаимодействие между Ириносинданом и блокаторами нервно-мышечной передачи. Поскольку иринотекан имеет антихолинэстеразной активность, возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады при применении суксаметония, также возможно антагонистическое взаимодействие по нервно-мышечной передачи при одновременном применении с недеполяризующими миорелаксантами.

Такие побочные эффекты иринотекана как миелосупрессия и диарея могут усиливаться другими противоопухолевыми средствами, имеющими подобный профиль токсичности.

Применение дексаметазона как антиэметическими средства может повышать вероятность развития лимфоцитопении, однако значительных оппортунистических инфекций и специфических осложнений, характерных для лимфоцитопении, не возникало.

При применении иринотекана у больных сахарным диабетом или при снижении толерантности к глюкозе определяли гипергликемию. Возможно развитие гипергликемии у некоторых пациентов вследствие применения дексаметазона как антиеметиченого средства.

Слабительные средства, которые применяют на протяжении терапии иринотеканом, могут ухудшить переносимость препарата или увеличить степень тяжести диареи.

Иринотекан может привести к развитию вторичной дегидратации вследствие рвоты или диареи, в связи с чем может возникнуть необходимость в отмене мочегонных средств во время лечения иринотеканом или при выраженном рвоте или диарее.

Одновременное применение противосудорожных препаратов , которые индуцируют СYР3А (например карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) снижает уровень экспозиции иринотекана, приводит к снижению концентрации активного метаболита SN-38 и SN-38-глюкуронида и приводит к уменьшению фармакодинамического эффекта. Действие таких противосудорожных препаратов заключается в снижении AUC для SN-38 и SN-38-глюкуронида на 50% или даже больше. Кроме индукции цитохрома P450 3A, снижение уровня экспозиции иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено также усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выводом с желчью.

Необходимо с осторожностью назначать лечение антиконвульсантами, неиндукуючимы ферментами, по крайней мере в течение 1 недели до начала применения иринотекана.

Клиренс иринотекана значительно снижен у пациентов, применяющих комбинированную терапию кетоконазолом, обусловливая повышение концентрации SN-38. Применение кетоконазола следует прекратить за 1 неделю до начала терапии иринотеканом и не назначать его во время терапии иринотеканом.

Препараты зверобоя. Концентрация активного метаболита SN-38 снижается у пациентов, принимающих иринотекан одновременно с препаратами зверобоя (Hypericum perforatum). Применение этих препаратов следует прекратить по крайней мере за 1 неделю до первого цикла терапии иринотеканом и не назначать их во время терапии иринотеканом.

Одновременное применение 5-ФУ / ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Атазанавира сульфат . Одновременное применение иринотекана с атазанавира сульфатом (мощный ингибитор CYP3A4 и UGT1A1) может повышать системную экспозицию активного метаболита иринотекана SN-38. Врачам следует учитывать эту возможность при одновременном назначении этих препаратов.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении препаратов, известных как ингибиторы (кетоконазол) или индукторы (рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин), препаратов, которые метаболизируются системой цитохрома P450 3A4. Одновременное применение иринотекана с ингибиторами или индукторами этого метаболического процесса может нарушать метаболизм иринотекана, поэтому такого сочетания препаратов следует избегать.

Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов.

В связи с повышением риска возникновения тромбозов у пациентов с опухолевыми заболеваниями часто используют антикоагулянты. При наличии показаний к назначению антикоагулянтов антагонистов витамина К необходимо чаще, чем обычно, контролировать показатель МНО (международного нормализованного отношения). Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих препаратов, высокой индивидуальной вариабельностью показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия антикоагулянтов для приема внутрь и противораковых химиотерапевтических препаратов.

Противопоказано одновременное применение следующих лекарственных средств с препаратом Ириносиндан

- Вакцина против желтой лихорадки - из-за риска развития генерализованной реакции на вакцину с летальным исходом.

Не рекомендуется одновременно применять следующие лекарственные средства с препаратом Ириносиндан

- Живые атенуйованих вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки) - из-за риска возникновения системных заболеваний с возможным летальным исходом (например инфекции). Этот риск увеличивается, если у пациентов уже имеет место угнетение иммунной системы, вызванное основным заболеванием. Следует использовать инактивированные вакцины, если они существуют (полиомиелит).

- Фенитоин - из-за риска обострения судом вследствие снижения интенсивности поглощения фенитоина в пищеварительном тракте под влиянием цитотоксического препарата или из-за риска усиления токсичности вследствие роста интенсивности метаболического преобразования под влиянием фенитоина.

Следующие лекарственные средства применять вместе с препаратом Ириносиндан следует с осторожностью

Циклоспорин, такролимус - из-за риска чрезмерного угнетения иммунной системы с риском развития пролиферации лимфоцитов.

Сведения о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствуют.

У пациентов, у которых развилась тяжелая диарея, лейкопения или нейтропения при применении бевацизумаба и иринотекана, нужно модифицировать дозу иринотекана.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 ° С в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте.

Несовместимость. Не смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением средств, приведены в разделе «Способ применения и дозы».

По 2 мл или 5 мл или 15 мл, или 25 мл во флаконе, по 1 флакону в пачке картонной.

По рецепту.

Не змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком засобів, що наведені в розділі Спосіб застосування та дози.