Кансидаз лиофилизат инструкция по применению

действующее вещество : caspofungin;

1 флакон содержит каспофунгином ацетата 60,6 мг, что эквивалентно безводной основы 50 мг.

Вспомогательные вещества: сахароза, маннит (Е 421), кислота уксусная ледяная и натрия гидроксид.

Ру где Марса Риоме 63963 Клермон-Ферран Седекс 9, Франция /

Route de Marsat RIOM 63963 Clermont Ferrand Cedex 9, Франция.

Vaarderveg 39, 2031 BN Харлем, Нидерланды /

Waarderweg 39, 2031 BN, Харлем, Нидерланды.

механизм действия

Каспофунгином ацетат представляет собой полусинтетическое липопептидну соединение (ехинокандин), синтезированную из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Каспофунгином ацетат подавляет синтез β - (1,3) -D-глюкана - важного компонента клеточной стенки многих гифомицетив и дрожжей. В клетках млекопитающих β- (1,3) -D-глюкан не присутствует.

Фунгицидная активность каспофунгина была продемонстрирована против дрожжей Candida . Исследования in vitro и in vivo показывают, что экспозиция Aspergillus к каспофунгином приводит к лизису и смерти верхних концов и точек ветвления гифов, где происходит рост и деление клеток.

фармакодинамические эффекты

Каспофунгин in vitro демонстрирует активность против штаммов Aspergillus ( Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus и Aspergillus candidus ). Каспофунгин in vitro также является активным против штаммов Candida ( Candida albicans, Canida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa и Candida tropicalis ), включая изоляты с множественными транспортными мутациями и изоляты с приобретенной внутренней резистентностью к флуконазолу, амфотерицина B и 5-флуцитозина.

Частота появления резистентности к каспофунгином в различных клинических изолятов Candida и Aspergillus является жидкой.

распределение

Каспофунгин активно связывается с белками крови. Несвязанная фракция каспофунгином в плазме крови варьирует от 3,5% у здоровых добровольцев до 7,6% у пациентов с инвазивным кандидозом. Распределение играет основную роль в фармакокинетике каспофунгина в плазме крови и является этапом, который контролирует скорость фаз альфа- и бета-диспозиции. Максимальное распределение в тканях наблюдается через 1,5-2 дня после применения препарата, когда 92% принятой дозы распределены в тканях. Вероятно, лишь малая фракция каспофунгином, проникший в ткани, позже снова проникает в плазму крови в виде исходного вещества. Поэтому вывод происходит при отсутствии равновесия распределения, и правильное определение объема распределения каспофунгином в настоящее время получить невозможно.

Метаболизм

Каспофунгин испытывает спонтанного распада в соединения с открытым кольцом. Дальнейшее метаболизм происходит путем гидролиза белка и N-ацетилирования. Каспофунгин также подвергается спонтанному химическому распаду до пептидной соединения с открытым кольцом. Два промежуточные продукты, образующиеся при распаде каспофунгином к соединения с открытым кольцом, формируют ковалентные продукты присоединения к белкам плазмы крови, приводя к невысокого уровня и необратимого связывания с белками крови. Позже (≥ 5 дней после введения разовой дозы меченого [3H] каспофунгина ацетата) в плазме отмечается низкий уровень (≤ 7 пикомоль / мг белка или ≤ 1,3% введенной дозы) ковалентного связывания радиоактивной метки, что может быть обусловлено образованием двух реактивных промежуточных продуктов химического распада каспофунгина. Дополнительный метаболизм включает гидролиз до конститутивных аминокислот и их производных, включая дигидроксигомотирозин и N-ацетил-дигидроксигомотирозин. Эти две производные тирозина обнаруживаются только в моче, что указывает на их быстрый почечный клиренс. исследованиеиn vitro показывают, что каспофунгин не является ингибитором ферментов 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 или 3A4 системы цитохрома P450. В клинических исследованиях каспофунгин НЕ индуцировал или ингибировал CYP3A4-метаболизм других препаратов. Каспофунгин не является субстратом Р-гликопротеина и является слабым субстратом ферментов цитохрома Р450.

вывод

Каспофунгин медленно выводится из плазмы крови клиренс составляет 10-12 мл / мин. После разовой инфузии (продолжительностью 1:00) концентрации каспофунгина в плазме крови снижаются полифазный. Короткая α-фаза наступает сразу после проведения инфузии, после чего начинается β-фаза с периодом полувыведения от 9 до 11:00. Также наблюдается дополнительная γ-фаза с периодом полувыведения 45 часов. Распределение по сравнению с выводом или биотрансформацией, является основным механизмом, влияющим на клиренс плазмы. В исследовании фармакокинетики с применением разовой дозы с изотопной меткой в ​​течение 27 дней собирали плазму крови, мочу и фекалии. Примерно 75% от введенной дозы дозы определялось в течение 27 дней: 41% - в моче и 34% - в кале. Наблюдается незначительное вывода или биотрансформация каспофунгина в течение первых 30 часов после применения препарата. Концентрации в плазме крови метки и каспофунгина были одинаковыми в течение первых 24-48 часов после введения дозы, после чего уровень препарата снижался быстрее. Радиоактивная метка количественно определялась до 22,3 недели, тогда как концентрация каспофунгина падала ниже уровня количественного определения через 6-8 дней после введения препарата. Выводится медленно, с конечным периодом полувыведения радиоактивной дозы от 12 до 15 дней. Незначительное количество каспофунгина выводится с мочой в неизмененном виде (примерно 1,4% дозы). Почечный клиренс исходного препарата был низким (приблизительно 0,15 мл / мин). Каспофунгин оказывает умеренное нелинейную фармакокинетику с ростом кумуляции при увеличении дозы,

Отдельные группы пациентов

Рост экспозиции каспофунгином наблюдались у взрослых пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести и нарушениями функции почек, у женщин и у пациентов пожилого возраста. Как правило, рост был умеренным и не таким выраженным, чтобы возникала необходимость в коррекции дозы препарата.

Для взрослых пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести или для пациентов с большей массой тела может потребоваться корректировка дозы препарата.

Масса тела . При анализе фармакокинетики взрослых пациентов с кандидозом было установлено, что фармакокинетика каспофунгина зависит от массы тела. Концентрации препарата в плазме крови уменьшаются при увеличении массы тела. Рассчитано, что средняя экспозиция у взрослых пациентов с массой тела 80 кг на 23% ниже, чем у пациентов с массой тела 60 кг.

Нарушение функции печени . У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести значение AUC увеличивается примерно на 20 и 75% соответственно. Имеет клинического опыта применения препарата взрослым пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени и детям с любыми нарушениями функции печени. В исследовании применения многократных доз отмечено, что при снижении суточной дозы до 35 мг у взрослых пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести значение AUC такое же, как и у взрослых с нормальной функцией печени при стандартном режиме дозирования.

Нарушение функции почек. В клиническом исследовании при применении разовой дозы 70 мг фармакокинетика каспофунгина была подобной у взрослых добровольцев с легкой формой нарушения функции почек (клиренс креатинина от 50 до 80 мл / мин) и у участников контрольной группы. При нарушении функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина от 31 до 49 мл / мин), прогрессирующем нарушении (клиренс креатинина от 5 до 30 мл / мин) и в терминальной стадии (клиренс креатинина <10 мл / мин и проведения диализа) концентрации каспофунгином в плазме крови умеренно росли после приема разовой дозы (AUC - в диапазоне от 30 до 49%). Однако у пациентов с инвазивным кандидозом, кандидозом пищевода или инвазивным аспергиллезом, которым вводили многократно Кансидаз® в дозах 50 мг в сутки, не наблюдали значимого влияния на концентрации каспофунгина при легких и прогрессирующих нарушениях функции почек. Нет необходимости в коррекции дозы пациентам с нарушениями функции почек. Каспофунгин не выводится при проведении диализа, поэтому нет необходимости во введении дополнительных доз после гемодиализа.

Пол . Концентрация каспофунгина в плазме крови у женщин была в среднем на 17-38% выше, чем у мужчин.

Пожилой возраст . Наблюдалось умеренный рост значений AUC (на 28%) и C24h (на 32%) у мужчин пожилого возраста по сравнению с молодыми мужчинами. У пациентов при эмпирическом лечении и у больных инвазивный кандидоз наблюдали подобный умеренно выраженное влияние, что зависел от возраста пациентов.

Раса . Данные фармакокинетики у пациентов указывают на отсутствие клинически значимых различий фармакокинетических показателей у европейцев, афроамериканцев, испанцев и метисов.

Дети . У подростков (12-17 лет), получавших каспофунгин в дозе 50 мг / м2 в сутки (максимальная доза - 70 мг в сутки), значение AUC0-24 в плазме крови были, как правило, сопоставимы со значениями, которые наблюдаются у взрослых при применении каспофунгина в дозе 50 мг в сутки. Все подростки получали препарат в дозе 50 мг в сутки, а 6 из 8 пациентов получали максимальную дозу - 70 мг в сутки. Концентрации каспофунгина в плазме крови подростков были меньше по сравнению с взрослыми, которым вводили препарат в дозе 70 мг в сутки (доза, которую чаще всего назначают подросткам).

У детей (2-11 лет), получавших каспофунгин в дозе 50 мг / м2 в сутки (максимальная доза - 70 мг в сутки), значение AUC0-24 в плазме крови после многократного применения препарата были сопоставимы со значениями, которые наблюдаются у взрослых при применении каспофунгина в дозе 50 мг в сутки. После первого дня применения препарата значение AUC0-24 было несколько выше у детей, чем у взрослых (увеличение на 37% при сравнении дозирования 50 мг / м2 в сутки и 50 мг в сутки). Однако следует отметить, что значение AUC у этих детей в первый день были ниже, чем значение у взрослых при достижении равновесного состояния.

У детей младшего возраста (в возрасте 12-23 месяца), которые получали каспофунгин в дозе 50 мг / м2 в сутки (максимальная доза - 70 мг в сутки), значение AUC0-24 в плазме крови после многократного применения препарата были сопоставимы со значениями, наблюдаются у взрослых при применении каспофунгина в дозе 50 мг в сутки и в старших детей (2-11 лет), получавших препарат в дозе 50 мг / м2 в сутки.

У новорожденных и младенцев (в возрасте <3 месяцев), которым назначали каспофунгин в дозе 25 мг / м2 в сутки (средняя суточная доза - 2,1 мг / кг), максимальная (C1 ч) и минимальная (C24 ч) концентрации каспофунгина после применения многократных доз были сопоставимыми с концентрациями, которые определялись у взрослых при применении каспофунгина в дозе 50 мг в сутки. У таких детей в первый день применения препарата значение C1 ч было подобным таковому у взрослых, а значение C24 ч - умеренно выше (36%). Однако наблюдалась изменчивость значений как C1 ч (на 4-й день геометрическое значение - 11,73 мкг / мл, диапазон - от 2,63 до 22,05 мкг / мл), так и C24 ч (на 4-й день геометрическое значение - 3,55 мкг / мл, диапазон - от 0,13 до 7,17 мкг / мл). Показатель AUC0-24 в этом исследовании не определяли по причине редкого забора образцов.

• Лечение инвазивного кандидоза у взрослых и детей.
• Лечение инвазивного аспергиллеза у взрослых и детей при рефрактерности или непереносимости к амфотерицина В, липидных форм амфотерицина В и / или итраконазола. Рефрактерность определена как прогрессирование инфекции или недостаточное улучшение состояния после как минимум 7 дней проведения эффективной противогрибковой терапии в терапевтических дозах.
• Эмпирическая терапия при подозрении на грибковые инфекции ( Candida или Aspergillus ) у взрослых и детей с фебрильной нейтропенией.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата (см. Раздел «Состав»).

При вводе каспофунгином сообщалось о случаях анафилаксии. При ее появлении введение каспофунгином следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Сообщалось о побочных реакциях, медиатором которых, возможно, является гистамин, такие как сыпь, отек лица, ангионевротический отек, зуд, ощущение тепла или бронхоспазм, такие реакции могут потребовать прекращения лечения и / или назначения соответствующей терапии.

Ограниченные данные указывают на то, что каспофунгин неэффективен против дрожжевых грибов, не относящихся к роду Candida, и плесневых грибов, которые не принадлежат к роду Aspergillus . Эффективность каспофунгина против этих грибковых патогенов не доказана.

Одновременное применение каспофунгином и циклоспорина оценивали с участием здоровых взрослых добровольцев и взрослых пациентов. В некоторых взрослых здоровых добровольцев, получавших по 2 дозы по 3 мг / кг циклоспорина и каспофунгином, наблюдали преходящее повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) до уровня, который превышал верхнюю границу нормы (ВГН) в 3 или меньше раз. Такое повышение исчезало после прекращения приема лекарств. В ретроспективном исследовании 40 пациентов получали каспофунгин и циклоспорин в послерегистрационный период в течение 1-290 дней (средняя продолжительность - 17,5 дней) серьезных побочных реакций со стороны печени не наблюдали. Эти данные указывают на то, что каспофунгин можно вводить пациентам, которые принимают циклоспорин, если потенциальная польза преобладает над потенциальным риском.

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести показатель AUC увеличивался примерно на 20% и 75% соответственно. Рекомендуется уменьшать суточную дозу до 35 мг при назначении препарата взрослым пациентам с умеренными нарушениями функции печени. Имеет клинического опыта применения лекарственного средства Кансидаз® пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени и детям с любыми нарушениями функции печени. Ожидается, что в таких пациентов экспозиция препарата будет выше, чем при умеренной степени тяжести нарушения функции печени, поэтому Кансидаз® следует назначать с осторожностью этим пациентам.

У здоровых добровольцев, а также у взрослых пациентов и детей, принимавших Кансидаз®, наблюдались отклонения в лабораторных показателях функции печени. В некоторых взрослых пациентов и детей с тяжелым основным заболеванием, параллельно с препаратом Кансидаз® получали несколько сопутствующих препаратов, было зафиксировано отдельные случаи клинически значимого дисфункции печени, гепатит и печеночную недостаточность. Однако взаимосвязи с приемом препарата Кансидаз® обнаружено не было. С целью своевременного выявления признаков ухудшения функции печени и оценки соотношения риск - польза удлинения терапии лекарственным средством Кансидаз® необходимо наблюдать за пациентами, у которых во время лечения Кансидаз® возникают отклонения в лабораторных показателях функции печени.

В состав препарата входит сахароза. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость фруктозы или недостаточность сахараз-изомальтазы, не следует применять этот препарат.

Случаи синдрома Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз наблюдались в постмаркетинговый период.

Каспофунгин следует назначать с осторожностью пациентам с аллергическими реакциями со стороны кожи в анамнезе (см. Раздел «Побочные реакции»).

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) / дозу натрия, то есть практически свободный от натрия.

Беременность.

Клинические данные о применении препарата в период беременности отсутствуют или ограничены. Каспофунгин не следует назначать в период беременности, если нет безусловной необходимости. Нет соответствующих данных о применении каспофунгина беременным женщинам.

У беременных крыс, которым вводили токсическую дозу 5 мг / кг, каспофунгин вызывал уменьшение массы плода и увеличение частоты неполной оссификации костей позвоночника, грудины и черепа, сопровождалось такими побочными реакциями у беременных самок, как выброс гистамина. Также отмечено увеличение частоты развития шейных ребер. В исследованиях на животных показано, что каспофунгин проникает через плацентарный барьер.

Кормления грудью.

Каспофунгин проникает в молоко лактирующих крыс.

Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко у женщин. Поэтому женщинам, которые применяют Кансидаз®, нельзя кормить грудью.

Исследование влияния препарата на способность управлять автотранспортом и другими механизмами не проводились.

Препарат применяют детям (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Кансидаз® детям до 12 месяцев изучены недостаточно.

Каспофунгин назначает врач, имеющий опыт лечения инвазивных грибковых инфекций.

дозировка

взрослые пациенты

В первый день следует ввести разовую нагрузочную дозу 70 мг с последующим ежедневным введением по 50 мг.

Для пациентов с массой тела более 80 кг после введения начальной нагрузочной дозы 70 мг рекомендуется применять каспофунгин в дозе 70 мг в сутки.

Нет нужды в коррекции дозы в зависимости от пола или расы пациента.

дети

Для детей от 12 месяцев до 17 лет дозировка зависит от площади поверхности тела пациента. Для всех показаний: в первый день разовая нагрузочная доза составляет 70 мг / м2 (превышать фактическую дозу 70 мг) с последующим введением препарата в дозе 50 мг / м2 в сутки (превышать фактическую дозу 70 мг). Если доза 50 мг / м2 в сутки переносится хорошо, но не наблюдается достаточного клинического ответа, то суточную дозу можно увеличить до 70 мг / м2 (превышать фактическую дозу 70 мг).

Эффективность и безопасность применения каспофунгина в клинических исследованиях с участием новорожденных и младенцев до 12 месяцев изучены недостаточно. С осторожностью назначают этой группе пациентов. Ограниченные данные указывают на возможность применения каспофунгина у новорожденных и младенцев в возрасте до 3 месяцев в дозе 25 мг / м2 в сутки и у детей в возрасте от 3 до 11 месяцев в дозе 50 мг / м2 в сутки.

продолжительность лечения

Продолжительность эмпирической терапии зависит от клинического ответа пациента. Лечение следует продолжать в течение периода до 72 часов после исчезновения нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов ≥ 500). Пациентов с выявленной грибковой инфекцией следует лечить минимум 14 дней, после исчезновения нейтропении и клинических симптомов лечение следует продолжать не менее 7 дней.

Продолжительность лечения инвазивного кандидоза определяется клинической и микробиологической ответом пациента. После того как исчезли симптомы инвазивного кандидоза и получен отрицательный результат анализа культуры, можно рассмотреть возможность применения пероральной противогрибковой терапии. В общем противогрибковое лечение следует продолжать не менее 14 дней после последнего положительного результата анализа культуры.

Продолжительность лечения инвазивного аспергиллеза определяется в каждом отдельном случае и должна базироваться на оценке тяжести основного заболевания пациента, восстановление после иммуносупрессии и клинической ответа. В общем терапию следует продолжать не менее 7 дней после исчезновения симптомов.

Информация о безопасности применения в период более 4 недели ограничено. Однако имеющиеся данные указывают на то, что каспофунгин переносится хорошо при длительных курсах терапии (продолжительностью до 162 дней у взрослых пациентов и до 87 дней у детей).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте от 65 лет наблюдается увеличение показателя площади под кривой концентрация - время (AUC) приблизительно на 30%. Однако нет необходимости в корректировке систематического дозирования. Опыт применения препарата пациентам в возрасте от 65 лет ограничен.

Пациенты с нарушениями функции почек

Нет необходимости в коррекции дозы препарата.

Пациенты с нарушениями функции печени

Для взрослых пациентов с легкими нарушениями функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд - Пью) нет необходимости в коррекции дозы препарата. Взрослым пациентам с умеренными нарушениями функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд - Пью) рекомендуется назначать препарат в дозе 35 мг в сутки, учитывая данные фармакокинетики. В первый день следует применять начальную нагрузочную дозу 70 мг. Имеет клинического опыта применения препарата взрослым пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд - Пью) и у детей с любыми нарушениями функции печени (см. Раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение с индукторами ферментов метаболизма

При одновременном назначении взрослым лекарственного средства Кансидаз® и определенных индукторов ферментов метаболизма (эфавиренз, невирапин, рифампицин, дексаметазон, фенитоин или карбамазепин) суточную дозу лекарственного средства Кансидаз® следует увеличить до 70 мг (после введения нагрузочной дозы 70 мг).

При одновременном назначении детям 12 месяцев - 17 лет лекарственного средства Кансидаз® и вышеуказанных индукторов ферментов метаболизма следует рассмотреть вопрос об увеличении суточной дозы лекарственного средства Кансидаз® до 70 мг / м2 (превышать фактическую дозу 70 мг).

способ введения

После восстановления и разведения раствор следует вводить путем медленной инфузии в течение приблизительно 1:00.

Восстановление лекарственного средства Кансидаз ®

Этап 1-й. Восстановление стандартных флаконов.

Для восстановления препарата охлажденный флакон достать из холодильника и оставить до достижения комнатной температуры, затем асептически добавить 10,5 мл воды для инъекций. Концентрация восстановленного раствора составит 5,2 мг / мл (во флаконах по 50 мг).

Белый или почти белого цвета лиофилизированный порошок растворится полностью. Осторожно перемешать до получения прозрачного раствора. Осмотреть восстановленный раствор, чтобы удостовериться в отсутствии механических частиц или изменения цвета. Этот восстановленный раствор можно хранить до 24 часов при температуре ниже 25 ° C.

Этап 2-й. Добавление восстановленного лекарственного средства Кансидаз ® к раствора для инфузий.

Растворители для получения конечного раствора для инфузий 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций или раствор Рингера с лактатом. Стандартный инфузионный раствор для введения больному готовится в асептических условиях путем добавления соответствующего количества восстановленного концентрата (как показано в таблице 1) в мешок или бутылку с растворителем для инфузий емкостью 250 мл. Для суточных доз 50 мг или 35 мг, если есть терапевтическая потребность, объем инфузии уменьшают до 100 мл.

Не применять раствор, если он мутный или содержит осадок.

Раствор для инфузий необходимо применять в течение 24 часов, если он хранится при температуре 25 ° C ниже, или в течение 48 часов, если он хранится в холодильнике при 2-8 ° C.

Раствор препарата, разведенный в стерильном растворе Рингера с лактатом или в 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций в концентрациях 9 мг / мл (0,9%), 4,5 мг / мл (0,45%) и 2,25 мг / мл (0,225%), химически и физически стабильным в течение 24 часов при температуре 25 ° C ниже и в течение 48 часов при температуре от 2 до 8 ° C.

С точки зрения микробиологии, препарат следует применить непосредственно после приготовления. Если препарат не применяется непосредственно после приготовления, продолжительность и условия хранения, которые не должны превышать 24 ч при температуре 2-8 ° C, следует контролировать.

Таблица 1

Приготовление раствора для инфузий для применения взрослым

Примечание: лекарственное средство Кансидаз® не представлен во флаконах по 70 мг.

* Содержание всех флаконов следует восстанавливать в 10,5 мл.

** дозу 70 мг можно приготовить из двух флаконов по 50 мг.

Приготовление раствора для инфузий для применения детям

Определение площади поверхности тела.

Приготовление раствора для инфузий для ввода в дозах 70 мг / м2 и 50 мг / м2 детям в возрасте от 3 месяцев (используя флаконы по 50 мг).

1. Вычислить фактическую нагрузочную дозу / дневную поддерживающую дозу для ребенка, используя показатель площади поверхности тела:

Для дозы 70 мг / м2:

площадь поверхности тела (м2) × 70 мг / м2 = нагрузочная доза.

Для дозы 50 мг / м2:

площадь поверхности тела (м2) × 50 мг / м2 = дневная поддерживающая доза.

Максимальная нагрузочная доза в первый день не должна превышать 70 мг независимо от того, какова рассчитана доза.

Дневная поддерживающая доза не должна превышать 70 мг независимо от того, какова рассчитана доза.

2. Охлажденный флакон лекарственного средства Кансидаз® достать из холодильника и оставить до достижения комнатной температуры.

3. В асептических условиях добавить 10,5 мл воды для инъекций. Лиофилизированная масса белого или почти белого цвета растворится полностью. Осторожно перемешать до получения прозрачного раствора. Этот восстановленный раствор можно хранить в течение до 24 часов при температуре ≤ 25 ° С. Осмотреть восстановленный раствор, чтобы удостовериться в отсутствии механических частиц или изменения цвета. Не применять раствор, если он мутный или содержит осадок. Окончательная концентрация восстановленного раствора составит 5,2 мг / мл (во флаконах по 50 мг).

4. С флакона с восстановленным раствором набрать объем, соответствующий вычисленному погрузочной дозе / дневной поддерживающей дозе (см. Пункт 1 выше). В асептических условиях перенести этот объем * в мешок или бутылку для инфузий, содержащий 250 мл 0,9%, 0,45% или 0,225% раствора натрия хлорида для инъекций или раствора Рингера с лактатом для инъекций. Также этот объем * восстановленного лекарственного средства Кансидаз® может быть добавлен к уменьшенному объему 0,9%, 0,45% или 0,225% раствора натрия хлорида для инъекций или раствора Рингера с лактатом для инъекций. Превышать окончательную концентрацию раствора - 0,5 мг / мл. Этот раствор для инфузий следует применить в течение 24 часов при условии хранения при температуре ≤ 25 ° C в течение 48 часов при условии хранения в холодильнике при температуре 2-8 ° C.

* При заборе из флакона 10 мл восстановленного раствора обеспечивается полная заявленная доза каспофунгина (50 мг).

Сообщалось о случайном назначения каспофунгином в дозе 400 мг за 1 сутки, не привело к возникновению клинически значимых побочных реакций.

Каспофунгин не выводится при диализе.

Сообщалось о реакции повышенной чувствительности (анафилаксии и побочные реакции, медиатором которых, возможно, выступает гистамин).

У пациентов с инвазивным аспергиллезом также сообщалось о отек легких, респираторный дистресс-синдром у взрослых и инфильтраты при рентгенографическом обследовании.

взрослые

В клинических исследованиях 1865 взрослых получали Кансидаз® в разовых и многократных дозах: 564 пациентов с фебрильной нейтропенией (исследования эмпирической терапии), 382 пациентов с инвазивным кандидозом, 228 пациентов с инвазивным аспергиллезом, 297 пациентов с локализованной инфекцией, вызванной Candida , и еще 394 человека были зарегистрированы в исследованиях фазы I. в исследовании эмпирической терапии пациенты получали химиотерапию по причине злокачественного новообразования или им было проведено трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (включая 39 аллогенных трансплантатов). В исследованиях с участием пациентов с подтвержденной инфекцией, вызванной Candida, У большинства пациентов с инвазивным кандидозом было серьезное основное заболевание (например гематологические или другие формы злокачественных процессов, недавно проведенное оперативное вмешательство, ВИЧ), требовали применения нескольких сопутствующих препаратов. В несравнительном исследовании Aspergillus пациенты часто имели серьезные медицинские состояния (такие как трансплантация костного мозга или периферических стволовых клеток, гематологические онкологические заболевания, солидные опухоли или трансплантированный орган), требовали применения комбинированного лечения.

Чаще всего сообщалось о флебит как побочную реакцию, связанную с образом введения препарата, во всех группах пациентов. Другие местные реакции включали: эритема, боль / чувствительность, зуд, выделения секрета и чувство жжения.

Клинические и лабораторные изменения во всех взрослых пациентов (всего 1780), которые применяли Кансидаз®, были, как правило, легкой формы и редко приводили к отмене препарата.

Побочные реакции представлены в таблице 2

Таблица 2

Побочные реакции, которые были определены в ходе клинических исследований и / или пост-маркетингового применения

Применение лекарственного средства Кансидаз® в дозе 150 мг в сутки (в течение периода до 51 дня) оценивали в 100 взрослых пациентов. В этом исследовании сравнивали применение лекарственного средства Кансидаз® в дозе 50 мг в сутки (после введения нагрузочной дозы 70 мг в первый день) и 150 мг в сутки при лечении инвазивного кандидоза. В этой группе пациентов безопасность применения лекарственного средства Кансидаз® в высшей дозе была в целом подобной безопасности при применении препарата в дозе 50 мг в сутки. В двух группах лечения количество пациентов с серьезными побочными реакциями, связанными с применением препарата, или реакциями, которые приводили к отмене препарата, была сходной.

дети

Данные 5 завершенных клинических исследований, в которых принимала участие 171 ребенок, свидетельствуют, что общая частота появления клинических побочных реакций (26,3%; 95% интервал доверия - 19,9, 33,6) не является большей, чем таковая у взрослых пациентов , которые принимали каспофунгин (43,1%; 95% интервал доверия - 40,0, 46,2). Однако дети, вероятно, имеют другой профиль побочных реакций, чем взрослые пациенты. Частыми связанными с приемом препарата клиническими побочными реакциями, о которых сообщалось в детей, лечившихся каспофунгином, были: повышенная температура тела (11,7%), сыпь (4,7%) и головная боль (2,9%).

Побочные реакции представлены в таблице 3

Таблица 3

Отчет о подозреваемых побочные реакции

Важно отчитываться о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства. Это позволяет и в дальнейшем контролировать соотношение польза / риск при применении лекарственного средства. Квалифицированных работников в области здравоохранения просят сообщать обо всех подозреваемых побочные реакции.

Исследования in vitro свидетельствуют, что каспофунгин не является ингибитором какого-либо фермента системы цитохрома P450 (CYP). В клинических исследованиях каспофунгин НЕ индуцировал CYP3A4-метаболизм других веществ. Каспофунгин не является субстратом для ферментов P-гликопротеина и является плохим субстратом для ферментов цитохрома P450.

В двух клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев циклоспорин (1 доза 4 мг / кг или 2 дозы 3 мг / кг через 12:00) повышал показатель площади под кривой концентрация - время (AUC) каспофунгином примерно на 35%, что, возможно, эт "связано со снижением поглощения каспофунгином печенью. Кансидаз® не повышал уровни циклоспорина в плазме крови. Наблюдалось временное повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ) (в 3 или меньше раз по сравнению с верхней границей нормы) при одновременном применении каспофунгина и циклоспорина, что исчезало после отмены препаратов.

В ретроспективном исследовании 40 пациентов получали каспофунгин и циклоспорин в послерегистрационный период в течение 1-290 дней (средняя продолжительность - 17,5 дня); серьезных побочных реакций со стороны печени не наблюдалось (см. раздел «Особенности применения»). Следует контролировать показатели активности ферментов печени, если каспофунгин и циклоспорин применяют одновременно.

Кансидаз® уменьшал на 26% минимальную концентрацию такролимуса в крови у здоровых добровольцев. Пациентам, получающим эти два препарата, обязательно проводят стандартный мониторинг концентраций в крови и соответствующую коррекцию дозы такролимуса.

В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев фармакокинетика лекарственного средства Кансидаз® существенно не менялась при применении итраконазола, амфотерицина В, микофенолата, нелфинавира или такролимуса. Каспофунгин не влиял на фармакокинетику амфотерицина В, итраконазола, рифампицина или микофенолата мофетила. Хотя данных о безопасности недостаточно, нет специальных оговорок относительно одновременного применения каспофунгина и амфотерицина В, итраконазола, нелфинавира или микофенолата мофетила.

Рифампицин вызывал увеличение AUC на 60% и увеличение минимальной концентрации каспофунгином на 170% в первый день сопутствующего введения, когда оба препарата применяли здоровым взрослым добровольцам. Минимальные уровни каспофунгином постепенно уменьшались после повторного введения. После 2 недель введения рифампицин имел ограниченное влияние на AUC, но минимальные концентрации были ниже на 30%, чем у взрослых пациентов, принимавших только каспофунгин. Механизм взаимодействия связан, возможно, с начальной ингибицией и последующей индукцией транспортировки белков. Подобный эффект может наблюдаться с другими препаратами, которые индуцируют метаболизм ферментов.

Ограниченные данные исследований фармакокинетики указывают на то, что одновременное применение лекарственного средства Кансидаз® и индукторов эфавиренза, невирапина, рифампицина, дексаметазона, фенитоина или карбамазепина может приводить к уменьшению AUC каспофунгина. При одновременном назначении индукторов метаболизма ферментов следует рассмотреть вопрос об увеличении суточной дозы лекарственного средства Кансидаз® до 70 мг после назначения нагрузочной дозы 70 мг для взрослых пациентов (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Во всех упомянутых выше исследованиях взаимодействий с другими препаратами, проведенных с участием взрослых пациентов, каспофунгин применяли в дозах 50 или 70 мг в сутки. Взаимодействия каспофунгином в больших дозах и с другими препаратами не изучались.

У детей результаты регрессионного анализа данных фармакокинетики указывают на то, что одновременное назначение дексаметазона и лекарственного средства Кансидаз® может приводить к клинически значимого уменьшения минимальных концентраций каспофунгина. Эти данные могут свидетельствовать о том, что при применении индукторов у детей наблюдаться такие же уменьшение минимальных концентраций, как и у взрослых. При одновременном назначении детям (в возрасте от 12 месяцев до 17 лет) лекарственного средства Кансидаз® и таких индукторов клиренса препарата, как рифампицин, эфавиренз, невирапин, фенитоин, дексаметазон или карбамазепин, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы лекарственного средства Кансидаз® до 70 мг / м2 в день (не превышая суточную дозу 70 мг).

2 года.

Ресуспендированный Кансидаз ® во флаконах

Ресуспендированный Кансидаз® можно хранить при температуре 25 ° C ниже в течение 24 часов до приготовления раствора для внутримышечного введения.

Растворенный для инфузии Кансидаз ®

Готов для ввода раствор в мешке или бутылке для внутривенных введений можно хранить при температуре 25 ° C ниже в течение 24 часов или при температуре от 2 до 8 ° C в течение 48 часов.

Нельзя применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2 до 8 ° C.

Несовместимость.

Не следует применять растворители, содержащие глюкозу, поскольку Кансидаз® нестабильной в таких растворах.

Поскольку отсутствуют исследования совместимости, не следует смешивать Кансидаз® с другими лекарственными средствами.

Порошок во флаконе объемом 10 мл по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Не слід застосовувати розчинники, що містять глюкозу, оскільки Кансидаз® нестабільний у таких розчинах. Оскільки відсутні дослідження сумісності, не слід змішувати Кансидаз® з іншими лікарськими засобами.