Ксалкори капсулы инструкция по применению

действующее вещество: кризотиниб;

1 капсула содержит 200 мг или 250 мг кризотиниба;

Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный, целлюлоза микрокристаллическая, кальция фосфат двухосновной безводный, натрия крахмала (тип А), магния стеарат, желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е172), шеллак, пропиленгликоль, аммиака раствор концентрированный , калия гидроксид, железа оксид черный (Е172).

Бетрибштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия /

Офис во Фрайбурге, Mooswaldallee 1, 79090 Фрайбург, Германия.

Фармакологические

механизм действия

Кризотиниб является селективным низкомолекулярным ингибитором рецепторов тирозинкиназы (RTK) киназы анапластической лимфомы (ALK) и ее онкогенных форм (например продуктов слияния ALK и отдельных ее мутаций). Кризотиниб также ингибитором рецепторов фактора роста гепатоцитов (HGFR, c-Met) RTK, ROS1 (c-ros) и рецептора RON (Recepteur d'Origine Nantais) RTK. Кризотиниб, в зависимости от концентрации, ингибирует активность ALK, ROS1 и c-Met в биохимических тестах, а также ингибирует фосфорилирование и модулирует киназозалежни фенотипа в клеточных анализах. Кризотиниб имеет мощную селективную ингибирующее активность и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток, экспрессирующих продукты слияния ALK (в том числе белок иглокожих, ассоциированный с микротрубочками, тип 4 (EML4) -ALK, и нуклеофозмин (NPM) -ALK), продукты слияния ROS1 или проявляют амплификации генных локусов ALK или MET. Кризотиниб продемонстрировал противоопухолевую эффективность, в том числе заметную циторедуктивная противоопухолевую активность у мышей-носителей ксенотрансплантатов опухолей, экспрессирующих слитые белки ALK. Противоопухолевый эффект кризотинибу зависит от дозы и коррелирует с фармакодинамическим ингибированием фосфорилирования продуктов слияния ALK (в том числе EML4-ALK и NPM-ALK) в опухоляхin vivo . Кризотиниб также продемонстрировал заметную противоопухолевую активность в исследованиях ксенотрансплантатов мышей, опухоли которых были сгенерированы с использованием клеточных линий NIH-3T3, сконструированных для экспрессии ключевых продуктов слияния ROS1, выявленных в опухолях человека. Противоопухолевый эффект кризотинибу дозозависимый и демонстрирует корреляцию с ингибированием фосфорилирования ROS1 in vivo .

Клинические исследования

Предварительно не леченных ALK-положительный метастатическим НМКРЛ (немелкоклеточным раком легких) - рандомизированное исследование 3 фазы 1014

Эффективность и безопасность применения Ксалкори при лечении пациентов с ALK-позитивным метастатическим НМКРЛ, которые ранее не получали системного лечения прогрессирующей болезни, были продемонстрированы в международном рандомизированном открытом исследовании 1014.

Анализ полной выборки включал 343 пациентов с ALK-позитивным НМКРЛ, подтвержденным с использованием флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) до рандомизации: 172 пациенты были рандомизированы для получения кризотинибу и 171 пациент - для получения химиотерапии (пеметрексед + карбоплатин или цисплатин, до 6 циклов лечения ).

Кризотиниб значительно увеличивал выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), основной критерий исследования, по сравнению с химиотерапией по оценке IRR. Улучшение ВБП кризотинибом наблюдалось одинаково в подгруппах, определенных по таким начальными характеристиками пациента, как возраст, пол, раса, опыт курения, время с момента установления диагноза, функциональное состояние согласно ECOG и наличие метастазов в головной мозг. Отмечено числовое улучшение общей выживаемости (ОВ) у пациентов, которым применяли кризотиниб одновременно данное улучшение не было статистически значимым. Данные по эффективности в рандомизированном исследовании 3 фазы 1014 приведены в таблице 1.

Таблица 1. Результаты оценки эффективности в рандомизированном исследовании 3 фазы 1014 (анализ всей выборки) у пациентов, ранее не получавших лечения ALK-положительного распространенного НМКРЛ *

Сокращения: ДИ - доверительный интервал; IRR - независимая радиологическая оценка; N / n - число больных, ВС - не достигнуто; ВБП - выживаемость без прогрессирования; ОС - общая выживаемость.

* ВБП, частота объективного ответа и продолжительность ответа базируются на дате прекращения сбора данных 30 ноября 2013; ЗВ базируется на дате последнего визита последнего пациента 30 ноября 2016 и отражает медиану наблюдения около 46 месяцев

a Медиана времени ВБП была 6,9 месяца (95% ДИ: 6,6; 8,3) для пеметрекседа / цисплатина (коэффициент риска = 0,49, р-значение <0,0001 для кризотинибу по сравнению с пеметрекседом / цисплатином) и 7 месяцев (95% CI: 5,9; 8,3) для пеметрекседа / карбоплатина (коэффициент риска = 0,45, р-значение <0,0001 для кризотинибу по сравнению с пеметрекседом / карбоплатин).

b На основании стратифицированного анализа пропорциональных рисков Кокса.

c На основании стратифицированного логарифмического рангового критерия (1-сторонний критерий).

d Обновлено на основании последнего анализа ЗВ. Анализ ЗВ ни был скорректирован с учетом потенциально искажающих эффектов перекрестного дизайна (144 (84%) пациенты в группе химиотерапии получали дальнейшее лечение кризотинибом).

e Частота объективного ответа составила 47% (95% ДИ: 37; 58) для пеметрекседа / цисплатина (p-значение <0,0001 по сравнению с кризотинибом) и 44% (95% ДИ: 32; 55) для пеметрекседа / карбоплатина (p-значение <0,0001 по сравнению с кризотинибом).

f На основании стратифицированного критерия Кохрана - Мантеля - Хензель (2-сторонний критерий).

g Оценка с помощью метода Каплана - Мейера.

Для пациентов с ранее леченных метастазами в головной мозг в начальном состоянии медиана времени до прогрессирования внутричерепного заболевания (IC-TTP) составила 15,7 месяца в группе кризотинибу (N = 39) и 12,5 месяца в группе химиотерапии (N = 40) ( HR = 0,45 [95% ДИ: 0,19; 1,07], 1-сторонний, p-значение = 0,0315). Для пациентов без метастазов в головной мозг в начальном состоянии медиана IC-TTP не была достигнута ни в группе кризотинибу (N = 132), ни в группе химиотерапии (N = 131) (HR = 0,69 [95% ДИ: 0,33 ; 1,45], 1-сторонний, p-значение = 0,1617).

Была собрана информация о симптомах, сообщались пациентами, и общую оценку качества жизни с использованием анкеты, разработанной Европейской организацией исследований и лечения рака EORTC QLQ-C30, и ее модуля для рака легких QLQ-LC13.

Показатель «время к ухудшению» определялся по первому усилением боли в груди, кашля или одышки на ≥10 пунктов в баллах по сравнению с исходным уровнем по оценке на основании анкеты EORTC QLQ-LC13.

Кризотиниб продемонстрировал большую эффективность, значительно удлиняя время к ухудшению состояния, по сравнению с химиотерапией (медиана 2,1 месяца по сравнению с 0,5 месяца, коэффициент риска = 0,59, 95% ДИ: 0,45; 0,77; скорректированный ранговый критерий Хохберг 2-сторонний, p-значение = 0,0005).

Предварительно леченая ALK-положительный метастатическим НМКРЛ - рандомизированное исследование 3 фазы 1007

В международном рандомизированном открытом исследовании 1007 были продемонстрированы эффективность и безопасность кризотинибу для лечения пациентов с ALK-позитивным метастатическим НМКРЛ, которые ранее получали системное лечение распространенного заболевания.

Анализ полной выборки включал 347 пациентов с ALK-позитивным распространенным НМКРЛ, определенным с использованием FISH до рандомизации. 173 пациентов были рандомизированы для получения кризотинибу и 174 пациента - для получения химиотерапии (пеметрексед или доцетаксел). Кризотиниб значительно увеличивал выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), основной критерий исследования, по сравнению с химиотерапией по оценке IRR. Преимущество кризотинибу по ВБП была стабильной в подгруппах пациентов с такими начальными характеристиками как возраст, пол, раса, курение, время с момента установления диагноза, функциональное состояние согласно ECOG, наличие метастазов в головной мозг и терапия EGFR TKI в прошлом.

Данные по эффективности в рандомизированном исследовании 1007 приведены в таблице 2.

Таблица 2. Результаты оценки эффективности в рандомизированном исследовании 3 фазы 1007 (анализ всей выборки) у пациентов, ранее получавших лечение ALK-положительного распространенного НМКРЛ *

Сокращения: ДИ - доверительный интервал; IRR - независимая радиологическая оценка; N / n - число больных, ВБП - выживаемость без прогрессирования; ОС - общая выживаемость.

* ВБП, частота объективного ответа и продолжительность ответа базируются на дате прекращения сбора данных 30 марта 2012; ЗВ базируется на дате прекращения сбора данных 31 августа 2015.

a Медиана времени ВБП была 4,2 месяца (95% ДИ: 2,8; 5,7) для пеметрекседа (коэффициент риска = 0,59, р-значение = 0,0004 для кризотинибу по сравнению с пеметрекседом) и 2,6 месяца (95% ДИ: 1,6, 4,0) для доцетаксела (коэффициент риска = 0,30; p-значение <0,0001 для кризотинибу по сравнению с доцетакселом).

b На основании стратифицированного анализа пропорциональных рисков Кокса.

c На основании стратифицированного логарифмического рангового критерия (1-сторонний критерий).

d Обновлено на основании конечного анализа ЗВ. Конечный анализ ЗВ ни был скорректирован с учетом потенциально искажающих эффектов перекрестного дизайна (154 [89%] пациенты получили впоследствии лечения кризотинибом).

e Оценка с помощью метода Каплана - Мейера.

f Частота объективного ответа составила 29% (95% ДИ: 21, 39) для пеметрекседа (p-значение <0,0001 по сравнению с кризотинибом) и 7% (95% ДИ: 2, 16) для доцетаксела (p- значение <0,0001 по сравнению с кризотинибом).

g На основании стратифицированного критерия Кохрана - Мантеля - Хензель (2-сторонний критерий).

52 пациента в группе кризотинибу и 57 пациентов, получавших химиотерапию, с ранее леченных или не леченных бессимптомными метастазами в головном мозге были привлечены к рандомизированного исследования 3 фазы 1007. Показатель частоты контроля внутричерепного заболевания (IC-DCR) через 12 недель составил 65% и 46% пациентов в группе кризотинибу и химиотерапии соответственно.

Была собрана информация о симптомах, сообщались пациентами, и об общей оценке качества жизни с использованием анкеты EORTC QLQ-C30 и ее модуля для рака легких QLQ-LC13 на начальном этапе (1 день 1 цикла) и в 1 день каждого следующего цикла лечения. В общем 162 пациентов в группе кризотинибу и 151 пациент в группе химиотерапии ответили на анкеты EORTC QLQ-C30 и LC13 в начале и по крайней мере во время 1-го визита после первоначального опроса.

Кризотиниб продемонстрировал большую эффективность, значительно удлиняя время к ухудшению состояния, по сравнению с химиотерапией (медиана 4,5 месяца по сравнению с 1,4 месяца) у пациентов, сообщали о боли в груди, одышку или кашель (HR 0,50; 95 % ДИ: 0,37; 0,66; скорректированный ранговый критерий Хохберг p <0,0001).

Гораздо больше улучшение общей оценки качества жизни от начального уровня наблюдалось в группе кризотинибу по сравнению с группой химиотерапии (2-20 циклы, р-значение <0,05).

Несравнимых исследования ALK-положительного распространенного НМКРЛ

В 2-х международных несравнимых исследованиях (исследования 1001 и 1005) изучали применение кризотинибу качестве монотерапии при лечении ALK-положительного распространенного НМКРЛ. Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях была частота объективного ответа (ЧОО) в соответствии с критериями RECIST.

В общем 149 пациентов с ALK-позитивным НМКРЛ, в том числе 125 пациентов, ранее проходивших лечение ALK-положительного НМКРЛ, были включены в исследование 1001 на момент прекращения сбора данных для анализа ВБП и ЧОО. Медиана продолжительности лечения составила 42 недели.

В общем 934 пациентов с ALK-позитивным распространенным НМКРЛ получили лечение кризотинибом в исследовании 1005 на момент прекращения сбора данных для анализа ВБП и ЧОО. Медиана продолжительности лечения у этих пациентов составила 23 недели. Пациенты могли продолжать лечение после начала прогрессирования заболевания, определенного по критериям RECIST, по усмотрению врача-исследователя. 77 из 106 (73%) пациентов продолжили лечение в течение по крайней мере 3-х недель после объективного прогрессирования заболевания.

Данные по эффективности с исследований 1001 и 1005 представлены в таблице 3.

Таблица 3. Результаты эффективности лечения ALK-положительного распространенного НМКРЛ по исследованиям 1001 и 1005

Сокращения: ДИ - доверительный интервал; N / n - количество пациентов.

a На даты прекращения сбора данных 1 июня 2011 (исследование 1001) и 15 февраля 2012 (исследование 1005).

b Реакции трех пациентов не подлежали оценке в исследовании 1001, и реакции 42 пациентов не подлежали оценке в исследовании 1005.

c Оценка с помощью метода Каплана - Мейера.

d Данные по ВБП по исследованию 1005 включали 807 пациентов в популяции анализа безопасности, которые были обнаружены с помощью анализа FISH (данные до даты прекращения сбора данных 15 февраля 2012).

e На дату прекращения сбора данных 30 ноября 2013.

ROS1- положительный распространенный НМКРЛ

В многоцентровом многонациональном несравнительном исследовании 1001 изучали применение кризотинибу в качестве монотерапии для лечения ROS1-положительного НМКРЛ. В общем 53 пациента с ROS1-положительным распространенным НМКРЛ были включены в исследование на момент прекращения сбора данных, в том числе 46 пациентов, ранее получавших лечение ROS1-положительного распространенного НМКРЛ, и ограниченное число пациентов (N = 7), ранее не получавших системного лечения. Первичной конечной точкой эффективности был показатель частоты объективного ответа по критериям RECIST. Вторичными точками были время реакции опухоли, продолжительность ответа, ВБП и ОВ. Пациенты получали кризотиниб в дозировке 250 мг перорально 2 раза в сутки.

В исследование 1001 привлекали пациентов с распространенным ROS1-положительным НМКРЛ до начала клинического испытания. У большинства пациентов ROS1-положительный НМКРЛ был обнаружен с помощью FISH. Медиана продолжительности лечения составляла 101 неделю. Зарегистрировано 5 полных ответов и 32 частичных ответа, частота объективного ответа 70% (95% ДИ: 56%, 82%). Медиана продолжительности ответа не была достигнута (95% ДИ: 15,2 месяцев, НД). В течение первых 8 недель лечения был достигнут 51% объективных ответов опухоли. Медиана ВБП на момент закрытия сбора данных составляла 19,3 месяца (95% ДИ: 14,8, НД). Данные общей выживаемости не были готовы на момент закрытия сбора данных.

Данные по эффективности по исследованию 1001 у пациентов с ROS1-положительным распространенным НМКРЛ представлены в таблице 4.

Таблица 4. Результаты эффективности ROS1-положительного распространенного НМКРЛ по исследованию 1001

Заболевания без гистологических признаков аденокарциномы

21 пациент ранее не леченных и 12 пациентов с предварительно леченым распространенным ALK-позитивным НМКРЛ без гистологических признаков аденокарциномы были включены в рандомизированные исследования 3 фазы 1014 и 1007 соответственно. Подгруппы в этих исследованиях были слишком малы, чтобы сделать достоверные выводы. Следует отметить, что ни один из пациентов с плоскоклеточным раком с гистологическим типом ни был рандомизированное в группу кризотинибу в исследовании 1007 и ни один из таких пациентов не был принят в исследование 1014, поскольку в этих исследованиях использовали терапию на базе пеметрекседа как сравнение.

Была получена информация от 45 пациентов с ранее леченым НМКРЛ без гистологических признаков аденокарциномы (в том числе 22 пациента с плоскоклеточным раком) в исследовании 1005, ответ которых на терапию подлежала оценке. Частичный ответ наблюдалась в 20 из 45 пациентов с НМКРЛ без гистологических признаков аденокарциномы относительно частоты объективного ответа 44% и у 9 из 22 пациентов с НМКРЛ с гистологическими признаками плоскоклеточной карциномы относительно частоты объективного ответа 41%; оба показателя были меньше, чем показатель частоты объективного ответа, о которой сообщалось в исследовании 1005 (54%) для всех пациентов.

Повторное лечение кризотинибом

Отсутствуют данные по безопасности и эффективности повторного лечения кризотинибом пациентов, которым применяли кризотиниб в предыдущих линиях терапии.

Пациенты пожилого возраста

Из 171 пациента с ALK-позитивным НМКРЛ, которые получали кризотиниб в рандомизированном исследовании 3 фазы 1014, 22 (13%) были в возрасте от 65 лет, из 109 пациентов с ALK-позитивным НМКРЛ, которые получали кризотиниб и перешли из группы химиотерапии, 26 ( 24%) были в возрасте от 65 лет. Из 172 пациентов с ALK-позитивным НМКРЛ, которые получали кризотиниб в рандомизированном исследовании 3 фазы 1007, 27 (16%) были в возрасте от 65 лет. Из 154 и 1063 пациентов с ALK-позитивным НМКРЛ в несравнимых исследованиях 1001 и 1005 22 (14%) и 173 (16%) были в возрасте от 65 лет соответственно. У пациентов с ALK-позитивным НМКРЛ частота побочных реакций была вообще аналогичная у пациентов <65 лет и пациентов в возрасте ≥ 65 лет, за исключением отеков и запоров, о которых сообщалось с большей частотой (разница ≥15%) в исследовании 1014 у пациентов в возрасте ≥ 65 лет, получавших лечение кризотинибом. Ни один из пациентов в группе кризотинибу в рандомизированных исследованиях 3 фазы 1007 и 1014 и несравнительном исследовании 1005 ни был старше 85 лет. В несравнительном исследовании 1001 участвовал один пациент с ALK-позитивным НМКРЛ старше 85 лет со 154 пациентов (см. Также раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). С 53 пациентов с ROS1-положительным НМКРЛ в несравнительном исследовании 1001 15 (28%) были в возрасте от 65 лет. В исследовании 1001 отсутствовали пациенты с ROS1-положительным НМКРЛ старше 85 лет. В несравнительном исследовании 1001 участвовал один пациент с ALK-позитивным НМКРЛ старше 85 лет со 154 пациентов (см. Также раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). С 53 пациентов с ROS1-положительным НМКРЛ в несравнительном исследовании 1001 15 (28%) были в возрасте от 65 лет. В исследовании 1001 отсутствовали пациенты с ROS1-положительным НМКРЛ старше 85 лет. В несравнительном исследовании 1001 участвовал один пациент с ALK-позитивным НМКРЛ старше 85 лет со 154 пациентов (см. Также раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). С 53 пациентов с ROS1-положительным НМКРЛ в несравнительном исследовании 1001 15 (28%) были в возрасте от 65 лет. В исследовании 1001 отсутствовали пациенты с ROS1-положительным НМКРЛ старше 85 лет.

дети

Европейское агентство по оценке лекарственных средств отклонило требование предоставлять результаты исследований Ксалкори во всех субпопуляциях педиатрических пациентов с НМКРЛ (см. Информацию о применении детям в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

абсорбция

После приема разовой дозы кризотинибу натощак медиана времени достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет от 4 до 6 часов. При применении препарата 2 раза в сутки равновесное состояние наступало на 15 день приема кризотинибу и сохранялся стабильным. Биодоступность кризотинибу при однократном пероральном приеме в дозе 250 мг составляет 43%.

У здоровых добровольцев при однократном пероральном приеме кризотинибу в дозе 250 мг обогащенная жирами пища снижала значение площади под кривой «концентрация в плазме - время» AUCinf и пиковую концентрацию Cmax кризотинибу примерно на 14%. Кризотиниб можно принимать как с пищей, так и независимо от приема пищи (см. Раздел «Способ применения и дозы») .

распределение

Геометрический средний объем распределения (Vss) кризотинибу после введения дозы 50 мг составлял 1772 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях из плазмы крови.

Связывание кризотинибу с белками плазмы крови человека in vitro составляет 91% независимо от концентрации препарата. Исследования in vitro свидетельствуют, что кризотиниб является субстратом P-гликопротеина (P-gp).

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что кризотиниб испытывает метаболических преобразований преимущественно под влиянием CYP3A4 / 5. Первичные пути метаболических превращений у человека - это окисление пиперидинового кольца с образованием лактама кризотинибу и В -деалкилювання с последующей конъюгацией В -деалкильованих метаболитов в фазе 2.

Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что кризотиниб является ингибитором CYP2B6 и CYP3A (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») с переменной во времени активностью. Исследования in vitro показали маловероятность того, что обусловлено влиянием кризотинибу угнетение метаболизма субстратов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 станет причиной клинических взаимодействий лекарственных препаратов.

In vitro исследования показали, что кризотиниб является слабым ингибитором UGT1A1 и UGT2B7 (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Однако в исследованиях in vitro было показано, что клинические лекарственные взаимодействия маловероятны в результате ингибирования кризотинибом метаболизма лекарственных средств, которые являются субстратами для UGT1A4, UGT1A6 или UGT1A9.

Исследования in vitro на гепатоцитах человека показали малую вероятность того, что обусловлено влиянием кризотинибу индуцирования метаболизма веществ-субстратов CYP1A2 станет причиной клинических взаимодействий лекарственных средств.

вывод

После приема разовой дозы кризотинибу средний терминальный период полувыведения составлял 42 часа.

После приема разовой дозы 250 мг радиоактивно меченого кризотинибу здоровым добровольцам 63% и 22% полученной дозы выводилось с калом и мочой соответственно. Неизмененный кризотиниб отражал 53% и 2,3% полученной дозы в испражнениях и моче соответственно.

Одновременное применение кризотинибу с субстратами транспортеров

Кризотиниб in vitro является ингибитором Р-гликопротеина (P-gp). Таким образом, кризотиниб потенциально способен повышать концентрации субстратов P-gp в плазме крови, которые применяют одновременно с кризотинибом (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ).

Иn vitro кризотиниб является ингибитором транспортных белков OCT1 и OCT2. В связи с этим кризотиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме крови препаратов, являющихся субстратами белков OCT1 и OCT2 ( см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В исследованиях in vitro кризотиниб в терапевтических концентрациях ни проявлял свойства ингибиторов человеческих транспортных полипептидов органических анионов в печени (OATP) 1В1 или ОАТР1В3, а также переносчиков органических анионов в почках (OAT) 1 или ОАТ3. Таким образом, маловероятно, что обусловлено влиянием кризотинибу подавления поглощения субстратов этих транспортеров в печени или почках станет причиной клинических взаимодействий лекарственных препаратов.

Влияние на другие транспортные белки

Кризотиниб в клинически значимых концентрациях не является ингибитором транспортных белков жвачных солей in vitro .

Фармакокинетика в особых групп пациентов

Нарушение функции печени

Кризотиниб претерпевает значительные метаболических превращений в печени. В открытое нерандомизированное клиническое исследование (исследование 1012) были привлечены пациенты с легким (уровень АСТ> верхний предел нормы (ВПН) и общий билирубин ≤ВМН или любой из показателей, АСТ или общий билирубин> ВМН но ˂1,5 × ВМН) , умеренным (любой из показателей, АСТ или общий билирубин> 1,5 × ВГН и ≤3 × ВМН) и тяжелым нарушением функции печени (любой из показателей, АСТ или общий билирубин> 3 × ВГН) и пациенты с нормальной функции печени (АСТ и общий билирубин ≤ ВМН), которые соответствовали критериям легкого и умеренного нарушения функции печени согласно классификации Национального института рака США.

После применения 250 мг кризотинибу два раза в сутки у пациентов с легкой нарушением функции печени (N = 10) наблюдались значения системной экспозиции кризотинибу в равновесном состоянии, подобные таковым у пациентов с нормальной функцией печени (N = 8), со среднегеометрическими значениями площади под кривой «концентрация в плазме - время» как дневной экспозиции в равновесном состоянии (AUCdaily) и Cmax на уровне 91,1% и 91,2% соответственно. Коррекция начальной дозы для пациентов с легким нарушением функции печени не требуется.

После применения 200 мг кризотинибу два раза в сутки у пациентов с умеренным нарушением функции печени ( N = 8 ) наблюдалось повышение системной экспозиции кризотинибу по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (N = 8) при одинаковом уровне дозы, при этом среднегеометрические значение AUCdaily и Cmax составляли 150% и 144% соответственно. Однако системная экспозиция кризотинибу у пациентов с умеренным нарушением функции печени при применении 200 мг дважды в сутки была сопоставимой с экспозицией у пациентов с нормальной функцией печени при применении 250 мг дважды в сутки среднегеометрические значение AUCdaily и Cmax составляли 114% и 109% соответственно.

Параметры системной экспозиции AUCdaily и Cmax кризотинибу у пациентов с тяжелым нарушением функции печени ( N = 6 ), которым применяли 250 мг кризотинибу один раз в день, составляли около 64,7% и 72,6% соответственно по сравнению со значениями экспозиции у пациентов с нормальной функцией печени при применении 250 мг кризотинибу два раза в день.

Рекомендуется корректировать дозу кризотинибу при применении у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Нарушение функции почек

В несравнимых исследования 1001 и 1005 были включены пациенты с легким (60≤ CLcr <90 мл / мин) и умеренным (30≤ CLcr <60 мл / мин) нарушением функции почек. Проводилась оценка влияния на функцию почек, определялась по начальным показателем CLcr при наблюдаемых минимальных значениях концентрации в равновесном состоянии(Ctrough, ss). В исследовании 1001 скорректированное среднее геометрическое концентрации плазмы Ctrough, ss у пациентов с легкими (N = 35) и умеренными (N = 8) нарушениями почек было соответственно на 5,1% и 11% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. В исследовании 1005 скорректированное среднее геометрическое концентрации плазмы Ctrough, ss у пациентов с легкими (N = 191) и умеренными (N = 65) нарушениями почек было соответственно на 9,1% и 15% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Кроме того, по результатам фармакокинетического анализа с использованием данных по исследованиям 1001, 1005 и 1007 было установлено, что CLcr не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику кризотинибу. Учитывая небольшие повышения экспозиции кризотинибу (5-15%) не рекомендуется начальная коррекция дозы для пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек.

После однократного применения кризотинибу в дозе 250 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr <30 мл / мин), состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, AUCinf и Cmax кризотинибу повышались соответственно на 79% и 34% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, следует скорректировать дозу кризотинибу (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

возраст

По результатам фармакокинетического анализа с использованием данных исследований 1001, 1005 и 1007 было установлено, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику кризотинибу (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические»).

Масса тела и возраст

По результатам фармакокинетического анализа с использованием данных исследований 1001, 1005 и 1007 было установлено, что масса тела и пол не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику кризотинибу.

Этническая принадлежность

По результатам фармакокинетического анализа с использованием данных исследований 1001, 1005 и 1007 было установлено, что предполагаемая равновесная AUCSS (95% ДИ) у пациентов монголоидной расы (N = 523) на 23-37% выше, чем у представителей других этнических групп (N = 691).

В исследованиях с участием пациентов с ALK-позитивным распространенным НМКРЛ (N = 1669) наблюдались такие побочные реакции с абсолютной разницей ≥10% у пациентов монголоидной расы (N = 753), чем у представителей других этнических групп (N = 916): повышенные уровни трансаминаз, снижение аппетита, нейтропения и лейкопения. Никаких побочных реакций на лекарственный препарат не наблюдалось с абсолютной разницей ≥15%.

пожилой возраст

Недостаточно данных для этой подгруппы пациентов (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические»). По результатам фармакокинетического анализа с использованием данных исследований 1001, 1005 и 1007 было установлено, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику кризотинибу.

электрофизиология сердца

Потенциальную способность кризотинибу удлинять интервал QT оценивали у пациентов с ALK-позитивным или ROS1-положительным НМКРЛ , которые принимали кризотиниб в дозе 250 мг 2 раза в сутки. Для оценки влияния кризотинибу на продолжительность интервала QT проводили регистрацию ЭКГ в трех повторах после приема разовой дозы и после достижения равновесного состояния. С помощью автоматизированного машинного анализа ЭКГ было выявлено, что у 34 пациентов с 1619 (2,1%) из по меньшей мере одним ЭКГ-исследованием после выходного интервал QTcF равен или превышал 500 мс, а в 79 пациентов с 1585 (5,0%) с по меньшей мере одним исследованием ЭКГ после начального наблюдали удлинение QTcF от исходного уровня на 60 мс или более (см. «Особенности применения» ).

Пиддослидження ЭКГ с использованием слепого неавтоматизированного оценки ЭКГ проводилось в 52 пациентов с ALK-позитивным НМКРЛ, которые получали кризотиниб 250 мг 2 раза в день. В 11 (21%) пациентов отмечалось увеличение по сравнению с исходным значением QTcF ≥30 - <60 мс и у 1 (2%) пациента наблюдалось увеличение по сравнению с первоначальным значением QTcF ≥60 мс. Ни у одного пациента не было зафиксировано максимальное значение QTcF ≥480 мс. Анализ центральной тенденции показал, что все верхние пределы 90% ДИ для пределы среднего значения (по методу наименьших квадратов) изменения QTcF по сравнению с исходным уровнем во все промежуточные точки в 1-й день 2-го цикла были <20 мс. Фармакокинетический / фармакодинамический анализ указывал на возможность зависимого от концентрации удлинение QTc. Кроме того, было выявлено уменьшение частоты сердечных сокращений (ЧСС), связанное с увеличением концентрации кризотинибу в плазме крови (см. Раздел «Особенности применения»), с максимальным средним уменьшением 17,8 удара в минуту через 8:00 в 1-й день 2-го цикла.

Препарат Ксалкори качестве монотерапии показан для:

- терапии первой линии у взрослых с распространенным немелкоклеточным раком легких (НМКРЛ), положительным в киназы анапластической лимфомы (ALK)

- лечение взрослых с распространенным немелкоклеточным раком легких (НМКРЛ), положительным в киназы анапластической лимфомы (ALK), которые ранее получали лечение;

- лечение взрослых с ROS1-положительным распространенным немелкоклеточным раком легких (НМКРЛ).

Повышенная чувствительность к кризотинибу или к любой из вспомогательных веществ препарата.

Оценка статуса ALK и ROS1

При определении статуса ALK или ROS1 у пациента важно использовать хорошо валидированный и робастный метод во избежание ложноотрицательных или ложноположительных результатов.

гепатотоксичность

В клинических исследованиях сообщалось о случаях гепатотоксичности (включая случаи с летальным исходом), обусловленные применением препарата (см. Раздел «Побочные реакции»). Показатели функциональных проб печени, включая уровни АЛТ, АСТ и общего билирубина, следует контролировать каждую неделю в течение первых 2 месяцев лечения, а в дальнейшем - один раз в месяц и по клиническим показаниям. В случае повышения уровней 2, 3 и 4 степени контроль необходимо проводить чаще, д См. раздел «Способ применения и дозы» по пациентов, у которых повышаются уровни трансаминаз.

Интерстициальное заболевание легких / пневмонит

У пациентов во время лечения кризотинибом могут возникать тяжелые, опасные для жизни или летальные случаи интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) или пневмонита. Следует контролировать состояние пациентов с симптомами, свидетельствующими о развитии ИЗЛ / пневмонита. Если возникает подозрение на развитие ИЗЛ / пневмонита, лечение кризотинибом следует прекратить.Следует учитывать возможность развития ИЗЛ / пневмонита, связанного с приемом препарата, при дифференциальной диагностике симптомов у пациентов с заболеваниями, которые напоминают ИЗЛ: пневмонит, радиационный пневмонит, аллергический пневмонит, интерстициальный пневмонит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) , альвеолит, инфильтрация легких, пневмония, отек легких, хроническая обструктивная болезнь легких, плевральный выпот, аспирационная пневмония, бронхит, облитерирующий бронхиолит и бронхоэктазы. После исключения других возможных причин возникновения ИЗЛ / пневмонита следует окончательно прекратить применение кризотинибу пациентам с ИЗЛ / пневмонитом, связанным с лечением (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Удлинение интервала QT

Наблюдалось удлинение интервала QTc в клинических исследованиях у пациентов, получавших лечение кризотинибом (см. Разделы «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»), которое может привести к повышению риска возникновения желудочковых аритмий (например, типа «пируэт») или внезапной смерти. Перед началом лечения у больных с уже существующей брадикардией, с удлинением QTc в анамнезе или склонностью к этому, принимающих антиаритмические препараты или другие лекарственные средства, о которых известно, что они удлиняют интервал QT, и у больных с имеющимся соответствующим сердечных заболеваний и / или нарушением баланса электролитов следует оценивать пользу и потенциальные риски применения кризотинибу. Таким больным кризотиниб следует назначать с осторожностью и периодически проверять показатели электрокардиографии (ЭКГ), уровни электролитов и функцию почек. При назначении кризотинибу следует получить результаты ЭКГ и уровней электролитов (например кальция, магния, калия) непосредственно перед приемом первой дозы. Рекомендуется периодический контроль с помощью исследования ЭКГ и уровней электролитов, особенно в начале лечения, в случае рвоты, диареи, обезвоживания или нарушения функции почек. В случае необходимости уровень электролитов следует корректировать. Если повышение QTc превышает или равен 60 мс по сравнению с исходным уровнем, но QTc <500 мс, следует отменить кризотиниб и проконсультироваться с кардиологом. Если повышение QTc превышает или равна 500 мс, необходимо немедленно проконсультироваться с кардиологом. Что касается пациентов, у которых развивается удлинение интервала QTc см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика».

брадикардия

Сообщалось о возникновении брадикардии с любой причине в клинических исследованиях у 13% пациентов, получавших кризотиниб. У пациентов, получающих лечение кризотинибом, может возникать симптоматическая брадикардия (обмороки, головокружения, гипотония). Полное влияние кризотинибу на ЧСС может не проявляться в течение нескольких недель после начала терапии. В связи с повышенным риском развития симптоматической брадикардии следует, по возможности избегать одновременного применения кризотинибу и других лекарственных средств, которые снижают ЧСС (например бета-адреноблокаторов, недигидропиридинового блокаторов кальциевых каналов, таких как верапамил и дилтиазем, клонидин, дигоксин). Следует регулярно контролировать ЧСС и артериальное давление. В случае развития асимптоматической брадикардии коррекция дозы препарата не требуется. По лечению пациентов, в которых развивается симптоматическая брадикардия см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции».

сердечная недостаточность

Во время клинических исследований и постмаркетингового применения кризотинибу сообщалось о возникновении тяжелых, угрожающих жизни или летальных побочных реакций, связанных с сердечной недостаточностью (см. Раздел «Побочные реакции»).

При применении кризотинибу следует контролировать состояние пациентов с имеющимися сердечными нарушениями или без них на наличие симптомов сердечной недостаточности (одышка, отеки, быстрое увеличение массы тела, вызванное задержкой жидкости). Если наблюдаются такие симптомы, в зависимости от обстоятельств следует рассматривать приостановление приема препарата, снижение дозы или прекращения приема.

Нейтропения и лейкопения

В клинических исследованиях кризотинибу у пациентов с НМКРЛ, положительным в ALK или ROS1, очень часто (12%) сообщалось о нейтропении 3 или 4 степени. О лейкопения 3 или 4 степени в клинических исследованиях кризотинибу сообщалось часто (3%) (см. Раздел «Побочные реакции»). В менее 0,5% пациентов развивалась фебрильная нейтропения. При наличии клинических показаний следует проводить общий клинический анализ крови (включая развернутую лейкоцитарную формулу). В случае возникновения отклонений 3 или 4 степени или развития лихорадки или инфекции повторные анализы необходимо проводить чаще (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Перфорация желудочно-кишечного тракта

В клинических исследованиях кризотинибу сообщалось о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта. Во время постмаркетингового применения кризотинибу были сообщения о летальных случаях перфорации желудочно-кишечного тракта (см. Раздел «Побочные реакции»).

Кризотиниб следует назначать с осторожностью пациентам с риском перфорации желудочно-кишечного тракта (например, дивертикулит в анамнезе, метастазы в желудочно-кишечном тракте, одновременное применение лекарственных средств с известным риском перфорации желудочно-кишечного тракта).

Прием кризотинибу следует прекратить пациентам, у которых возникла перфорация желудочно-кишечного тракта. Следует проинформировать пациентов о первых признаках перфорации желудочно-кишечного тракта и о необходимости в случае их возникновения немедленно обращаться к врачу.

Влияние на почки

В клинических исследованиях кризотинибу наблюдались случаи повышения креатинина в крови и снижение клиренса креатинина у пациентов, получавших лечение кризотинибом. Во время клинических исследований и постмаркетингового применения кризотинибу сообщалось о почечной недостаточности и острой почечной недостаточности. Также наблюдались случаи с летальным исходом, случаи, требующие гемодиализа, и случаи гиперкалиемии 4 степени. Рекомендуется проводить мониторинг почечной функции у пациентов на начальном этапе и во время терапии кризотинибом, обращая особое внимание на пациентов с факторами риска или почечной недостаточностью в анамнезе (см. Раздел «Побочные реакции»).

Нарушение функции почек

Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек, состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, следует скорректировать дозу кризотинибу (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Влияние на зрение

В клинических исследованиях кризотинибу у пациентов с НМКРЛ, положительным в ALK или ROS1 (N = 1722), сообщалось о возникновении дефекта поля зрения 4 степени с потерей зрения у 4 (0,2%) пациентов. Сообщалось об атрофии зрительного нерва и заболевания зрительного нерва как вероятные причины потери зрения.

Лечение кризотинибом следует прекратить у пациентов с новым эпизодом тяжелой потери зрения (с остротой зрения с коррекцией меньше 6/60 в одном или обоих глазах) (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Следует провести офтальмологическое обследование, включающее определение остроты зрения с коррекцией, фотографии сетчатки глаза, исследование поля зрения, оптическую когерентную томографию (ОКТ) и другие обследования, которые нужны в результате нового эпизода тяжелой потере зрения. Информации для определения рисков возобновления приема кризотинибу у пациентов с тяжелой потерей зрения недостаточно. При принятии решения о восстановлении приема кризотинибу следует оценить потенциальную пользу для пациента.

При сохранении или усилении нарушений зрения рекомендуется офтальмологическое обследование (см. Раздел «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Следует избегать одновременного применения кризотинибу с сильными ингибиторами CYP3A4 или с сильными и умеренными индукторами CYP3A4 (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать одновременного применения кризотинибу с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать одновременного применения кризотинибу и других лекарственных средств, снижающих ЧСС, лекарственных средств, о которых известно, что они удлиняют интервал QT и / или антиаритмических препаратов (см. Выше «Удлинение интервала QT», «брадикардия» и раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Взаимодействие с пищей

Следует не употреблять грейпфруты и грейпфрутовый сок при лечении кризотинибом (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Заболевания без гистологических признаков аденокарциномы

Существует ограниченная информация относительно пациентов с ALK-позитивным и ROS1-положительным НМКРЛ без гистологических признаков аденокарциномы, включая плоскоклеточный рак (см. Раздел «Фармакологические»).

Контрацепция у мужчин и женщин

Следует рекомендовать женщинам репродуктивного возраста избегать наступления беременности во время лечения препаратом Ксалкори.

Пациентам, принимающим этот препарат, необходимо использовать соответствующие средства контрацепции в течение курса лечения и в течение не менее 90 дней после завершения лечения (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

беременность

Ксалкори может вызвать вредное воздействие на плод в случае применения этого препарата женщинам во время беременности. В исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность.

Отсутствуют данные о применении кризотинибу беременным женщинам. Применение этого препарата в период беременности следует начинать только тогда, когда клиническое состояние матери требует лечения этим препаратом. Если кризотиниб применяют во время беременности или при наступлении беременности у пациентки (или партнерши пациента) в течение лечения этим препаратом, необходимо информировать пациента или пациентку о потенциальном риске для плода.

кормление грудью

Неизвестно, выделяется кризотиниб или его метаболиты с грудным молоком у человека. В связи с возможным возникновением нежелательных реакций у младенцев под влиянием препарата в период кормления грудью матери следует рекомендовать прекратить кормление грудью во время лечения Ксалкори.

фертильность

Согласно результатам доклинических исследований предполагается, что Ксалкори может влиять на фертильность мужчин и женщин. Мужчинам и женщинам следует проконсультироваться по сохранению фертильности до начала лечения.

Пациентам следует быть осторожными во время управления автотранспортом или работы с механизмами из-за риска возникновения симптоматической брадикардии (обмороки, головокружение, гипотонии), расстройств зрения или утомляемости на фоне приема препарата Ксалкори (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Побочные реакции») .

Безопасность и эффективность применения кризотинибу детям не установлены. Данные отсутствуют.

Лечение препаратом Ксалкори имеет инициироваться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

способ применения

Капсулы следует глотать целиком, желательно запивая водой, независимо от приема пищи. Их не следует раздавливать, растворять или открывать. Не следует употреблять грейпфруты или грейпфрутовый сок, которые могут повышать концентрацию кризотинибу в плазме крови ; следует избегать приема препаратов зверобоя, поскольку он может уменьшать концентрацию кризотинибу в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тестирование гена ALK и ROS1

Для отбора пациентов, которым будет назначено лечение препаратом Ксалкори, необходимо проводить выявление генов ALK или ROS1 с использованием точного и валидированного метода (см. Раздел «Фармакологические» для получения информации о тестах, которые использовались в исследованиях).

ALK- или ROS1-положительный статус НМКРЛ следует установить до начала терапии кризотинибом. Анализ должны проводить лаборатории, которые доказали свою квалификацию в проведении исследований по релевантной примененной методике (см. Раздел «Особенности применения»).

дозы

Рекомендуемая доза Ксалкори - 250 мг 2 раза в день (500 мг в день) непрерывно.

Если прием дозы препарата был пропущен, нужно принять эту дозу как можно скорее, за исключением случаев, когда к времени приема следующей дозы осталось менее 6:00. В таком случае пациенту не следует принимать пропущенную дозу. Не следует принимать двойную дозу за раз, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

коррекция дозы

Учитывая индивидуальные показатели безопасности и переносимости может возникнуть необходимость в приостановлении применения и / или в снижении дозы препарата. В 1722 пациентов, получавших кризотиниб, с ALK-позитивным или ROS1-положительным НМКРЛ в клинических исследованиях наиболее распространенными побочными реакциями (≥3%), связанными с приостановлением приема препарата, были нейтропения, повышение уровня трансаминаз, рвота и тошнота. Наиболее распространенными побочными реакциями (≥3%), связанными со снижением дозы препарата, были повышение уровня трансаминаз и нейтропения. В случае необходимости снижения дозы пациентам, которым применяют 250 мг кризотинибу 2 раза в день, дозу кризотинибу следует уменьшить как описано ниже.

• Первое снижение дозы: Ксалкори 200 мг перорально 2 раза в день
• Второе снижение дозы: Ксалкори 250 мг перорально 1 раз в день.
• Окончательно отменить лечение в случае непереносимости дозы 250 мг Ксалкори один раз в день

Рекомендации по снижению дозы в случае возникновения гематологической и негематологической токсичности приведены в таблицах 5 и 6. Для пациентов, которым применяют дозы менее 250 мг два раза в сутки, следует также руководствоваться инструкциями по снижению дозы, приведенным в таблицах 5 и 6 соответственно.

Таблица 5. Изменения дозировки Ксалкори - гематологическая токсичнистьа, б

а За исключением лимфопении (если она не сопровождается клиническими явлениями, например оппортунистическими инфекциями).

б Относительно пациентов, у которых развивается нейтропения и лейкопения см. также разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции».

в Общие критерии терминологии для классификации побочных реакций (CTCAE) Национального института рака США.

г В случае рецидивов приостановить лечение для облегчения состояния в ≤2 степени, после чего возобновить лечение в дозе 250 мг 1 раз в день. В случае дальнейших рецидивов 4 степени препарат Ксалкори следует окончательно отменить.

д пациентов, которые лечатся с применением дозы 250 мг один раз в день или каким уменьшили дозу до 250 мг один раз в день, следует прекратить применение на оценке состояния.

Таблица 6. Изменения дозировки Ксалкори - негематологическая токсичность

а Общие критерии терминологии для классификации побочных реакций ( Национального института рака США )

б В случае дальнейших рецидивов ≥3 степени Ксалкори следует окончательно отменить см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции».

в пациентов, которые лечатся с применением дозы 250 мг один раз в день или каким уменьшили дозу до 250 мг один раз в день, следует прекратить применение на оценке состояния.

г См. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции».

д ЧСС менее 60 уд. / мин.

е Окончательная отмена лечения из-за возможного рецидива.

Нарушение функции печени

Кризотиниб значительной степени метаболизируется в печени. Следует с осторожностью применять кризотиниб для лечения пациентов с нарушением функции печени (см. Табл. 6 и разделы «Фармакокинетика», « Особенности применения» и «Побочные реакции »).

Согласно классификации Национального института рака США, изменять начальную дозу пациентам с легким нарушением функции печени (уровень АСТ> верхний предел нормы (ВПН) и общий билирубин ≤ВМН или любой из показателей, АСТ или общий билирубин> ВМН но ˂1,5 × ВМН) не требуется. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушением функции печени умеренной степени (любой из показателей, АСТ или общий билирубин> 1,5 × ВГН и ≤3 × ВМН) является 200 мг дважды в день. Для пациентов с тяжелым нарушением функции печени (любой из показателей, АСТ или общий билирубин> 3 × ВМН) начальная доза кризотинибу должна составлять 250 мг один раз в день (см. Раздел «Фармакокинетика»). Модификация дозы кризотинибу согласно классификации Чайлд - Пью для пациентов с нарушением функции печени не исследовалась.

Нарушение функции почек

Пациенты с легкой (клиренс креатинина [CLcr] 60-90 мл / мин) и умеренным (КК 30-60 мл / мин) нарушением функции почек не требуют снижения начальной дозы препарата, поскольку не наблюдалось клинически значимых изменений концентрации кризотинибу в равновесном состоянии в таких групп пациентов.У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr <30 мл / мин) концентрация кризотинибу в плазме крови может возрастать. Дозу кризотинибу следует скорректировать до 250 мг перорально 1 раз в сутки для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа. После приема препарата как минимум в течение 4 недель дозу можно повысить с учетом индивидуальной переносимости и безопасности до 200 мг 2 раза в сутки (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика).

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста не нужно корректировать начальную дозу (см. Разделы «Фармакологические» и «Фармакокинетика»).

Лечение передозировки препаратом Ксалкори должно включать общие поддерживающие мероприятия. Известного антидота к Ксалкори не существует.

Обзор профиля безопасности

Описанные ниже данные отражают реакции на применение препарата Ксалкори в 1669 пациентов с распространенным ALK-позитивным НМКРЛ , принимавших участие в 2-х рандомизированных исследованиях 3 фазы (исследование 1007 и 1014) и в 2-х несравнимых исследованиях (исследования 1001 и 1005), и в 53 пациентов с ROS1-положительным распространенным НМКРЛ, которые принимали участие в несравнительном исследовании 1001; всего в 1722 пациентов (см. раздел «Фармакологические»). Эти пациенты получали непрерывный курс лечения кризотинибом в дозе 250 мг перорально 2 раза в день. В исследовании 1014 медиана продолжительности терапии составила 47 недель для пациентов в группе кризотинибу (N = 171) для пациентов, которые перешли из группы химиотерапии для лечения кризотинибом (N = 109) медиана продолжительности лечения составила 23 недели. В исследовании 1007 медиана продолжительности исследуемого лечения составляла 48 недель для пациентов в группе кризотинибу (N = 172). Для пациентов с ALK-позитивным НМКРЛ в исследованиях 1001 (N = 154) и 1005 (N = 1063) медиана продолжительности лечения составила 57 и 45 недель соответственно. Для пациентов с ROS1-положительным НМКРЛ в исследовании 1001 (N = 53) медиана продолжительности лечения составляла 101 неделю.

Наиболее тяжелыми побочными реакциями в 1722 пациентов с ALK-позитивным или ROS1-положительным распространенным НМКРЛ были гепатотоксичность, ИЗЛ / пневмонит, нейтропения и удлинение интервала QT (см. Раздел «Особенности применения»). Наиболее частыми побочными реакциями (≥25%) у пациентов с ALK-позитивным или ROS1-положительным НМКРЛ были нарушения зрения, тошнота, диарея, рвота, отеки, запор, повышение трансаминаз, утомляемость, снижение аппетита, головокружение и нейропатия .

Обзор побочных реакций в табличном виде

В таблице 7 приведены побочные реакции в 1722 пациентов с ALK-позитивным или ROS1-положительным распространенным НМКРЛ, получавших лечение кризотинибом в 2-х рандомизированных исследованиях 3 фазы (1007 и 1014) и 2-х несравнимых клинических исследованиях (1001 и 1005) ( см. раздел «Фармакологические»).

Наиболее частыми побочными реакциями (≥3%, частота возникновения реакции с любой причины), требовали приостановки применения препарата, были нейтропения (11%), повышение уровня трансаминаз (7%), рвота (5%) и тошнота (4% ). Наиболее частыми побочными реакциями (≥3%, частота возникновения по какой-либо причине), которые требовали снижения дозы препарата, были повышение уровня трансаминаз (4%) и нейтропения (3%). Побочные реакции с любой причины, связанные с окончательным прекращением лечения, возникали в 302 (18%) пациентов, из которых наиболее частыми (≥1%) были интерстициальное заболевание легких (1%) и повышение уровня трансаминаз (1%) .

Побочные реакции, указанные в таблице 7, классифицированы по классам систем органов и частоте возникновения: очень часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100 - <1/10); нечасто (≥1 / 1000 - <1/100); редко (≥10 000 - <1/1 000) очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно рассчитать частоту по имеющимся данным). В рамках каждой группы побочные эффекты представлены в порядке уменьшения степени их тяжести.

Таблица 7. Побочные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях кризотинибу (N = 1722)

Названия явлений, касающиеся одного медицинского понятия или заболевания, были сгруппированы и отражены в виде одной побочной реакции на лекарственное средство в таблице 7. Ниже в скобках указано явления, фактически зарегистрированы в исследовании до даты прекращения сбора данных, которые были отнесены к соответствующей побочного реакции на лекарственное средство.

a Нейтропения (фебрильная нейтропения, нейтропения, снижение числа нейтрофилов).

b Анемия (анемия, снижение уровня гемоглобина, гипохромная анемия).

c лейкопения (лейкопения, снижено количество лейкоцитов).

d Нейропатия (чувство жжения, дизестезия, парестезии кожи, нарушение походки, гиперестезия, гипестезия, гипотония, моторная дисфункция, атрофия мышц, мышечная слабость, невралгия, неврит, периферическая нейропатия, нейротоксичность, парестезии, периферическая моторная нейропатия, периферическая сенсомоторная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, паралич малоберцового нерва, полинейропатия, сенсорные нарушения, жжение кожи).

e Нарушение зрения (диплопия, зрительные радужные кольца, светобоязнь, фотопсия, нечеткое зрение, снижена острота зрения, зрительная яркость, нарушения зрения, зрительная персеверация, помутнение стекловидного тела ).

f Головокружение (нарушение равновесия, головокружение, постуральное головокружение, предобморочное состояние).

g брадикардия (брадикардия, снижение ЧСС, синусовая брадикардия).

h Сердечная недостаточность (сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, снижена фракция выброса, левожелудочковая недостаточность, отек легких). В ходе клинических исследований (n = 1722) у 19 (1,1%) пациентов, получавших лечение кризотинибом, была зарегистрирована сердечная недостаточность любой степени, у 8 (0,5%) пациентов - сердечная недостаточность 3 или 4 степени и у 3 (0,2%) пациентов - летальный случай.

i Интерстициальное заболевания легких (острый респираторный дистресс-синдром, альвеолит, интерстициальное заболевание легких, пневмонит).

j Боль в животе (дискомфорт в животе, боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, чувствительность в области живота).

k эзофагит (эзофагит, язва пищевода).

l Перфорация ЖКТ (перфорация желудочно-кишечного тракта, перфорация кишечника, перфорация толстой кишки).

m Повышение уровня трансаминаз (повышение уровня аланин аминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня печеночных ферментов, патологический уровень печеночных ферментов, отклонения в показателях печеночных проб, повышение уровня трансаминаз).

n Почечная киста (почечный абсцесс, почечная киста, кровотечение из почечных кист, инфекция почечных кист).

o Повышение уровня креатинина (повышение уровня креатинина в крови, снижен почечный клиренс креатинина).

p Отек (отек лица, генерализованный отек, локализованное опухание, локализованный отек, отеки, периферический отек, периорбитальный отек).

q Снижение уровня тестостерона в крови (снижение уровня тестостерона в крови, гипогонадизм, вторичный гипогонадизм).

Описание отдельных побочных реакций

гепатотоксичность

В исследованиях кризотинибу с участием 1722 пациентов были случаи гепатотоксичности, обусловленной применением препарата, с летальным исходом в 0,1%. В менее 1% пациентов, получавших кризотиниб, наблюдали одновременное повышение АЛТ и / или АСТ до значений ≥ 3 × ВГН и билирубина до уровней ≥ 2 × ВМН . Уровни щелочной фосфатазы при этом будет значительно повышались (≤2 × ВМН) .

Повышение АЛТ или АСТ в 3 или 4 степени наблюдались у 187 (11%) и 95 (6%) пациентов соответственно. В семнадцати (1%) пациентов возникала потребность в конечном прекращении лечения, связанном с повышением уровня трансаминаз, хотя эти реакции, как правило, корректировались изменением дозы, как определено в таблице 6 (см. Раздел «Способ применения и дозы»). В рандомизированном исследовании 3 фазы 1014 наблюдалось повышение АЛТ или АСТ в 3 или 4 степени в 15% и 8% пациентов, получавших кризотиниб, против 2% и 1% пациентов, получавших химиотерапию. В рандомизированном исследовании 3 фазы 1007 наблюдалось увеличение повышений АЛТ или АСТ до степени 3 или 4 в 18% и 9% пациентов, получавших кризотиниб, и в 5% и <1% пациентов, получавших химиотерапию.

Повышение уровня трансаминаз обычно наблюдалось в течение первых 2 месяцев лечения. В исследованиях кризотинибу у пациентов с ALK-позитивным или ROS1-положительным НМКРЛ, медиана времени до начала повышения уровня трансаминаз 1 или 2 степени составляла 23 дня. Медиана времени до начала повышения уровня трансаминаз 3 или 4 степени составляла 43 дня.

Повышение уровня трансаминаз 3 и 4 степени, как правило, было обратимым после приостановки лечения. В исследованиях кризотинибу с участием пациентов с ALK-позитивным или ROS1-положительным НМКРЛ (N = 1722) снижали дозу в связи с повышением уровня трансаминаз 76 (4%) больным. В семнадцати (1%) пациентов возникала потребность в конечном прекращении лечения.

Необходимо контролировать состояние пациентов на наличие гепатотоксичности и лечить при ее возникновении в соответствии с рекомендациями в разделах «Применение» и «Особенности применения».

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Тошнота (57%), диарея (54%), рвота (51%), запор (43%) с какой-либо причине были наиболее распространенными зарегистрированными побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта. Большинство побочных явлений были слабой или умеренной степени тяжести. Медиана времени до появления тошноты и рвоты составляла 3 дня, при этом частота этих явлений снижалась после 3-х недель лечения. Поддерживающий уход должен включать в себя использование противорвотных лекарственных средств. Медиана времени до появления диареи и запора составляла 13 и 17 дней соответственно. Поддерживающая терапия диареи и запора должна включать использование стандартных противодиарейных и слабительных лекарственных средств соответственно.

В клинических исследованиях кризотинибу сообщалось о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта. Во время постмаркетингового применения кризотинибу сообщалось о летальных случаях перфорации желудочно-кишечного тракта (см. Раздел «Особенности применения»).

Удлинение интервала QT

В исследовании с участием пациентов с ALK-позитивным или ROS1-положительным распространенным НМКРЛ QTcF (интервал QT, скорректированный по методу Фредерика) ≥500 мс был зафиксирован у 34 (2,1%) с 1619 пациентов с менее одним исследованием ЭКГ после начального, при этом максимальное увеличение QTcF ≥60 мс по сравнению с исходным уровнем наблюдалось в 79 (5,0%) с 1585 пациентов с начальным и по меньшей мере одним дополнительным исследованием ЭКГ. Удлинение интервала QT на электрокардиограмме 3 или 4 степени с какой-либо причине было зарегистрировано у 27 (1,6%) с 1722 пациентов (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »и« Фармакологические »).

В несравнительном субдослидженни ЭКГ (см. Раздел «Фармакологические») с использованием слепого неавтоматизированного метода считывания ЭКГ у 11 (21%) пациентов наблюдались увеличение QTcF от ≥30 до <60 мс по сравнению с исходным значением и у 1 (2%) пациента зарегистрировано увеличение QTcF ≥60 мс по сравнению с первоначальным значением. Ни у одного пациента не зафиксировано максимальное значение QTcF ≥480 мс. Анализ центральной тенденции показал, что наибольшее среднее изменение QTcF от начального уровня составила 12,3 мс (95% ДИ 5,1 -19,5 мс, среднее значение рассчитано по методу наименьших средних квадратов [LS], полученное путем дисперсионного анализа [ANOVA]) и была достигнута через 6:00 после применения дозы в 1 день 2 цикла. Все верхние пределы 90% ДИ для пределы среднего LS изменения QTcF по сравнению с исходным уровнем во все временные точки в 1 день 2 цикла были <20 мс.

Удлинение QT может вызвать аритмию и является фактором риска внезапной смерти. Удлинение QT может клинически проявляться в виде брадикардии, головокружение и обмороки. Нарушение электролитного баланса, обезвоживание и брадикардия могут дополнительно увеличивать риск удлинения интервала QTc, и поэтому рекомендуется периодический контроль ЭКГ и уровня электролитов у пациентов с проявлениями ШК токсичности (см. Раздел «Особенности применения»).

брадикардия

В исследованиях кризотинибу у пациентов с ALK-позитивным или ROS1-положительным распространенным НМКРЛ сообщалось о возникновении брадикардии с любой причине в 219 (13%) с 1722 пациентов, получавших кризотиниб. Большинство побочных явлений были средней тяжести. В целом в 259 (16%) с 1666 больных с меньшей мере одной оценкой основных показателей жизнедеятельности после начальной оценки частота пульса составляла <50 уд. / Мин.

Поэтому следует тщательно оценивать возможность одновременного применения лекарственных средств, ассоциированных с брадикардией. Рекомендации по лечению пациентов, у которых развивается симптоматическая брадикардия, приведенные в разделах «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Интерстициальное заболевание легких / пневмонит

У пациентов во время лечения кризотинибом могут возникать тяжелые, опасные для жизни или летальные случаи интерстициального заболевания легких или пневмонита. В исследованиях кризотинибу с участием пациентов с ALK-позитивным или ROS1-положительным НМКРЛ (N = 1722) сообщалось о возникновении ИЗЛ с какой-либо причине любой степени у 50 (3%) пациентов, получавших кризотиниб, в том числе в 18 (1%) пациентов это заболевание было 3 или 4 степени и у 8 (<1%) пациентов мало летальный исход. На основании оценки независимого надзорного комитета (IRC) пациентов с ALK-позитивным НМКРЛ (N = 1669) у 20 (1,2%) возник ИЗЛ / пневмонит, в том числе у 10 (<1%) пациентов -с летальным исходом. Эти случаи наблюдались обычно в течение 3 месяцев после начала лечения. Следует контролировать состояние пациентов с целью выявления симптомов, свидетельствующих о развитии ИЗЛ / пневмонита. Следует исключить другие причины возникновения ИЗЛ / пневмонита (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Влияние на зрение

В клинических исследованиях кризотинибу с участием пациентов с распространенным НМКРЛ, положительным в ALK или ROS1 (N = 1722), сообщались о дефекте поля зрения 4 степени с потерей зрения у 4 (0,2%) пациентов. Атрофия зрительного нерва и заболевания зрительного нерва отмечались как вероятные причины потери зрения (см. Раздел «Особенности применения»).

Расстройства зрения любой степени с какой-либо причине, чаще нарушение зрения, фотопсии, нечеткость зрения, помутнение стекловидного тела, наблюдались в 1084 (63%) с 1722 пациентов, получавших кризотиниб. С 1084 пациентов с расстройствами зрения в 95% такие нарушения были средней степени тяжести. В 7 (0,4%) пациентов лечение было временно приостановлено, и 2 (0,1%) пациентам снизили дозу в связи с расстройствами зрения. Лечение кризотинибом не было полностью отменено одном из пациентов в связи с расстройствами зрения в 1722 пациентов, получавших кризотиниб.

По результатам использования анкеты для оценки зрительных симптомов в исследованиях ингибиторов киназы анапластической лимфомы (VSAQ-ALK) пациенты, которые получали лечение кризотинибом в исследовании 1007 и исследовании 1014, сообщали о повышении уровня зрительных расстройств по сравнению с пациентами, получавшими химиотерапию. Расстройства зрения обычно начинаются в течение первой недели приема препарата. У большинства пациентов в группе кризотинибу в рандомизированных исследованиях 3 фазы 1007 и 1014 (> 50%) сообщалось о нарушении зрения, которые возникали с частотой 4-7 дней каждую неделю, продолжались до 1 минуты и имели слабое влияние или совсем не влияли (от 0 до 3 баллов из 10 максимально возможных) на повседневную деятельность, как отмечалось в анкетах VSAQ-ALK.

Офтальмологическое пиддослидження с использованием специфических офтальмологических оценок в определенные моменты времени было проведено с участием 54 пациентов с НМКРЛ, которые получали кризотиниб 250 мг 2 раза в день. В 38 (70,4%) из 54 пациентов наблюдались побочные реакции со стороны органов зрения по всем причинам в связи с лечением; из них 30 пациентов прошли офтальмологическое обследование. С 30 пациентов офтальмологические нарушения любого типа были зарегистрированы у 14 (36,8%) пациентов и у 16 ​​(42,1%) пациентов не наблюдалось офтальмологических нарушений. Чаще всего отклонения проявляли при биомикроскопии с использованием щелевой лампы (21,1%), обследовании глазного дна (15,8%) и определении остроты зрения (13,2%). Предварительно имеющиеся нарушения со стороны органов зрения и сопутствующие заболевания, которые могли вызвать офтальмологические нарушения, были отмечены у многих пациентов, что не позволило установить причинно-следственной связи с применением кризотинибу. Отклонений по количеству клеток в водянистой влаге и при исследовании водянистой влаги в передней камере глаза не выявлено. Также не было обнаружено ассоциированных с применением кризотинибу нарушений зрения, связанных с изменениями в корректируемой остроте зрения,стекловидном теле , сетчатке или зрительном нерве.

Пациентам с новым эпизодом потери зрения 4 степени лечение кризотинибом следует прекратить и провести офтальмологическое обследование. Также рекомендуется офтальмологическое обследование при сохранении или усилении нарушений зрения (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Влияние на нервную систему

Нейропатия (как указано в таблице 7) с какой-либо причине наблюдалась в 435 (25%) с 1722 пациентов, получавших лечение кризотинибом . Кроме того, в этих исследованиях также очень часто сообщалось о дисгевзия, преимущественно 1 степени тяжести.

киста почек

Кисты почек с любой причине наблюдалась у 52 (3%) с 1722 пациентов, получавших кризотиниб. У некоторых пациентов наблюдалась местная инвазия кист за пределы почки. Следует рассмотреть необходимость периодического контроля, включая инструментальное обследование и анализ мочи, состояния пациентов, у которых развились почечные кисты.

Нейтропения и лейкопения

В исследованиях кризотинибу у пациентов с ALK-позитивным или ROS1-положительным распространенным НМКРЛ (N = 1722) сообщалось о возникновении нейтропении 3 или 4 степени в 212 (12%) пациентов, получавших кризотиниб. Медиана времени до возникновения нейтропении любой степени составляла 89 дней. Нейтропения была связана с уменьшением дозы или окончательным прекращением лечения в 3% и <1% пациентов соответственно. В менее 0,5% пациентов в клинических исследованиях кризотинибу наблюдалась фебрильная нейтропения.

В исследованиях кризотинибу с участием пациентов с ALK-позитивным или ROS1-положительным распространенным НМКРЛ (N = 1722) сообщалось о возникновении лейкопении 3 или 4 степени у 48 (3%) пациентов, получавших кризотиниб. Медиана времени до возникновения лейкопении любой степени составляла 85 дней.

Лейкопения была связана с уменьшением дозы <0,5% пациентов, и ни один пациент не прекратил окончательно лечения кризотинибом в связи с развитием лейкопении.

В исследованиях кризотинибу с участием пациентов с ALK-позитивным или ROS1-положительным распространенным НМКРЛ наблюдались снижение уровней лейкоцитов и нейтрофилов до 3 или 4 степени с частотой возникновения 4% и 13% соответственно.

При наличии клинических показаний следует проводить общий клинический анализ крови (включая развернутую лейкоцитарную формулу). В случае возникновения отклонений 3 или 4 степени или развития лихорадки или инфекции повторные анализы необходимо проводить чаще . Информацию о пациентов с патологическими гематологическими параметрами лабораторных анализов см. в разделе «Способ применения и дозы».

Сообщение о подозреваемых побочные реакции

После регистрации лекарственного средства очень важно сообщать о подозреваемых побочные реакции. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением этого препарата. Врачам следует отчитываться о любых подозреваемые побочные реакции в соответствии с требованиями законодательства.

фармакокинетические взаимодействия

Лекарственные препараты, которые могут повысить концентрацию кризотинибу в плазме крови

Ожидается, что одновременное применение кризотинибу и мощных ингибиторов CYP3A4 повышает концентрацию кризотинибу в плазме крови . Комбинированный одноразовый пероральный прием кризотинибу в дозе 150 мг и кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки, мощного ингибитора CYP3A, приводит к увеличению системной экспозиции кризотинибу. При этом значение площади под кривой «концентрация в плазме - время» от нуля до бесконечности (AUCinf) и максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) растут примерно в 3,2 и 1,4 раза соответственно по сравнению с приемом кризотинибу качестве монотерапии.

Одновременное применение повторяющихся доз кризотинибу (250 мг один раз в сутки) с повторяющимися дозами итраконазола (200 мг один раз в сутки), мощного ингибитора CYP3A, повышало равновесное значение AUCtau примерно в 1,6 раза и значение Cmax в 1,3 раза по сравнению с приемом кризотинибу качестве монотерапии.

Не следует применять одновременно с мощными ингибиторами CYP3A, которые включают, среди прочего, атазанавир, ритонавир, кобицистат, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин и эритромицин). Однако при преимущества пользы для пациента над риском одновременное применение следует сопровождать тщательным мониторингом побочных реакций на кризотиниб (см. Раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетические моделирования, основанный на физиологии, предусматривает повышение на 17% значение равновесного АUC кризотинибу после одновременного применения с умеренными ингибиторами CYP3A дилтиаземом или верапамилом. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении кризотинибу с умеренными ингибиторами CYP3A.

Не следует употреблять грейпфруты или грейпфрутовый сок, которые также могут повышать концентрацию кризотинибу в плазме крови (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Лекарственные средства, которые могут снизить концентрацию кризотинибу в плазме крови

Применение повторных доз кризотинибу (250 мг два раза в день) одновременно с рифампицином (600 мг 1 раз в сутки), мощным индуктором CYP3A4, приводило к снижению значений равновесной концентрации AUCtau и Cmax кризотинибу на 84% и 79% соответственно по сравнению с приемом последнего в качестве монотерапии. Следует избегать одновременного применения с мощными индукторами CYP3A, включая, среди прочего, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин и препараты зверобоя (см. «Особенности применения» ).

Влияние умеренных индукторов, таких как эфавиренз или рифабутин и др., Четко не установлен, поэтому их комбинации с кризотинибом следует также избегать (см. Раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение кризотинибу с препаратами, повышающими pH желудочного сока

Растворимость кризотинибу в воде зависит от pH. Так, при низких значениях pH его растворимость растет. Однократный прием 250 мг кризотинибу после применения 40 мг эзомепразола один раз в день в течение 5 дней приводит к снижению общей AUCinf кризотинибу примерно на 10% и не меняет Cmax кризотинибу в плазме крови увеличение экспозиции препарата клинически незначительное. Таким образом, коррекция начальной дозы кризотинибу при одновременном применении с лекарственными средствами, вызывающими повышение pH желудочного сока (ингибиторы протонной помпы, блокаторы H2-рецепторов или антациды), не нужна.

Лекарственные средства, концентрации которых в плазме крови могут меняться при их комбинировании с кризотинибом

После приема кризотинибу в дозе 250 мг 2 раза в день пациентами со злокачественными новообразованиями в течение 28 дней AUCinf мидазолама (при его пероральном приеме) была в 3,7 раза выше, чем на фоне монотерапии мидазоламом. Это свидетельствует о том, что кризотиниб является умеренным ингибитором CYP3A. Следует избегать одновременного применения кризотинибу с субстратами изофермента CYP3A, которые характеризуются узким терапевтическим диапазоном, такими как алфентанил, цизаприд, циклоспорин, алкалоиды спорыньи, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус, но не ограничивается ими (см. Раздел «Особенности применения») .

При необходимости применения такой комбинации нужно проводить тщательное медицинское наблюдение.

In vitro исследования показали, что кризотиниб является ингибитором CYP2B6. Поэтому кризотиниб может увеличивать концентрации в плазме крови препаратов, метаболизирующихся с помощью CYP2B6 (таких как бупропион, эфавиренз).

In vitro исследования на гепатоцитах человека показали, что кризотиниб может индуцировать ферменты, регулируемые X-рецептором прегнан (PXR) и конститутивным рецептором андростано (CAR) (таких как CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Однако индукции in vivo при применении кризотинибу с мидазоламом, субстратом CYP3A, не наблюдалось. Следует соблюдать осторожность при применении кризотинибу в комбинации с препаратами, которые в основном метаболизируются такими ферментами. Следует помнить, что эффективность пероральных контрацептивов может снизиться во время применения препарата.

In vitro исследования показали, что кризотиниб является слабым ингибитором уридин дифосфат глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1 и UGT2B7. Поэтому кризотиниб может увеличивать концентрации в плазме крови препаратов, метаболизирующихся с помощью UGT1A1 (таких как ралтегравир, иринотекан) или UGT2B7 (таких как морфин, налоксон) при их одновременном применении.

Результаты исследования in vitro свидетельствуют, что кризотиниб подавляет P-gp в кишечнике. Поэтому применение кризотинибу с лекарственными средствами, которые являются субстратами P-gp (например, дигоксин, дабигатран, колхицин, правастатин), может увеличивать их терапевтический эффект и побочные реакции. Рекомендуется тщательное медицинское наблюдение при применении кризотинибу с этими лекарственными препаратами.

In vitro кризотиниб является ингибитором транспортных белков OCT1 и OCT2. В связи с этим кризотиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме крови препаратов, являющихся субстратами белков OCT1 и OCT2 (таких как метформин, прокаинамид).

фармакодинамические взаимодействия

В клинических исследованиях кризотинибу наблюдали удлинение интервала QT. Таким образом, следует с осторожностью принимать решения об одновременном применении кризотинибу с лекарственными средствами, о которых известно, что они удлиняют интервал QT, или с лекарственными средствами, способными вызвать желудочковой тахикардии типа «пируэт» (препараты класса IA (хинидин, дизопирамид) или класса III (например амиодарон, соталол, дофетилида, ибутилид), метадон, цизаприд, моксифлоксацин, нейролептики и др.). В случае применения комбинации таких лекарственных средств нужно проводить контроль интервала QT (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

В ходе клинических исследований сообщалось о случаях развития брадикардии. В связи с возможным риском развития симптомов брадикардии следует с осторожностью назначать кризотиниб одновременно с другими лекарственными средствами, снижающими ЧСС (например, недигидропиридинови блокаторы кальциевых каналов, такие как верапамил и дилтиазем, бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанфацин, дигоксин, мефлохин, ингибиторы холинэстеразы, пилокарпин) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

4 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 15-30 ° С в недоступном для детей месте.

по 10 капсул в блистере, по 1 блистера в картонной коробке.

по 10 капсул в блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.