Ксеникал капсулы инструкция по применению

действующее вещество: 1 капсула содержит 120 мг орлистата;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала (тип А), натрия лаурилсульфат, повидон, тальк.

оболочка : индиго (Е 132), титана диоксид (Е 171), желатин, чернила пищевые (железа диоксид черный, аммиака раствор концентрированный, калия гидроксид, шеллак, пропиленгликоль).

Цигельхоф 23-24, Грайфсвальд, Мекленбург-Форпоммерн, 17489, Германия.

Ziegelhof 23-24, Грайфсвальд 17489, Мекленбург-Передняя Померания, Germany.

Фармакологические.

Орлистат - мощный и специфический ингибитор желудочно-кишечных липаз, оказывает продолжительное действие. Его терапевтическое действие осуществляется в просвете желудка и тонкого кишечника и заключается в образовании ковалентных соединений с активной сериновых участком желудочной и панкреатической липаз. Инактивированный фермент при этом теряет способность расщеплять жиры пищи, поступающие в форме триглицеридов, и влиять на свободные жирные кислоты, которые всасываются, и на моноглицериды.

В ходе исследований продолжительностью 2 года и исследования продолжительностью 4 года в группе пациентов, получавших орлистат, и в группе плацебо применяли гипокалорийную диету в сочетании с лечением.

Анализ совокупности данных пяти исследований продолжительностью два года, посвященных применению орлистата и гипокалорийной диеты, показал, что через 12 недель лечения 37% пациентов, получавших орлистат, и 19% пациентов, получавших плацебо, продемонстрировали снижение массы тела по крайней мере на 5% по сравнению с показателем перед началом лечения. Из массы этих лиц 49% пациентов, проходивших лечение орлистатом, и 40% пациентов, получавших плацебо в течение первого года лечения продолжали терять массу тела на ≥ 10% по сравнению с показателем перед началом лечения. Наоборот, из числа пациентов, которым через 12 недель лечения не удалось снизить массу тела на 5% от исходного показателя, лишь 5% пациентов, получавших орлистат, и 2% пациентов, получавших плацебо, в течение первого года лечения продолжали терять массу тела на ≥ 10% по сравнению с показателем перед началом лечения. В общем через год лечения количество пациентов в процентах, которые принимали орлистат в дозе 120 мг и потеряли 10% массы тела или более, составляла 20% в группе пациентов, получавших орлистат в дозе 120 мг, по сравнению с 8% пациентов, принимавших плацебо. Средняя разница потери массы тела между пациентами, которые получали препарат, и пациентами, получавшими плацебо, составляла 3,2 кг.

Результаты клинического исследования «XENDOS» продолжительностью 4 года показали, что через 12 недель лечения 60% пациентов, получавших орлистат, и 35% пациентов, получавших плацебо, продемонстрировали потерю массы тела по крайней мере на 5% от показателя до начала лечения. Из массы этих лиц, 62% пациентов, проходивших лечение орлистатом, и 52% пациентов, получавших плацебо в течение первого года лечения продолжали терять массу тела на ≥ 10% по сравнению с показателем перед началом лечения. Наоборот, из числа пациентов, которым через 12 недель лечения не удалось снизить массу тела на 5% от исходного показателя, лишь 5% пациентов, получавших орлистат, и 4% пациентов, получавших плацебо в течение первого года лечения продолжали терять массу тела на ≥ 10% по сравнению с показателем перед началом лечения. Через 1 год лечения 41% пациентов, проходивших лечение орлистатом, и 21% пациентов, получавших плацебо, потеряли массу тела на ³ 10%, причем средняя разница между двумя группами составляла 4,4 кг. Через 4 года лечения 21% пациентов, проходивших лечение орлистатом, и 10% пациентов, получавших плацебо, потеряли массу тела на ³ 10%, причем средняя разница между группами составила 2,7 кг.

В ходе исследования «XENDOS» количество пациентов, получавших орлистат или плацебо и потеряли массу тела по крайней мере на 5% через 12 недель лечения или на 10% в течение первого года лечения, была больше, чем в ходе пяти исследований продолжительностью 2 года. Причина такой разницы заключается в том, что 5 исследований продолжительностью 2 года включали период 4-недельной диеты и предварительного лечения с применением плацебо, в течение которого пациенты еще до начала основного курса лечения теряли в среднем 2,6 кг.

Результаты клинического исследования продолжительностью 4 года также позволили предположить, что потеря массы тела при лечении орлистатом ходе исследования замедляла развитие сахарного диабета 2 типа (суммарное количество случаев развития сахарного диабета 3,4% в группе орлистата по сравнению с 5,4% в группе плацебо). В подавляющем большинстве случаев сахарного диабета наблюдалась в подгруппе пациентов с нарушенной переносимостью глюкозы перед началом лечения, причем доля таких пациентов составляла 21% от массы рандомизированных пациентов. Неизвестно, будут ли такие результаты положительное влияние на клинические последствия в отдаленной перспективе.

По результатам четырех исследований продолжительностью один год у пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2 типа, недостаточно контролируется гипогликемическими средствами, количество респондентов (потеря массы тела ≥ 10 кг) в процентах составила 11,3% в группе орлистата и 4,5% в группе плацебо. У пациентов группы орлистата средняя разница по сравнению с группой плацебо по потере массы тела составляла от 1,83 до 3,06 кг, а средняя разница по сравнению с группой плацебо по снижению уровня HbA1c составляла от 0,18 до 0,55%. Не было продемонстрировано, что эффект снижения уровня HbA1c не зависит от снижения массы тела.

В ходе многоцентрового (США, Канада) двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с параллельными группами 539 подростков с ожирением были рандомизированы в группы для получения или орлистата в дозе 120 мг (n = 357) или плацебо (n = 182) три раза в сутки в течение 52 недель в дополнение к гипокалорийной диеты и физических упражнений. Обе группы получали поливитаминные препараты. Первичной конечной точкой было изменение индекса массы тела (ИМТ) в конце исследования по сравнению с показателем перед началом лечения.

Результаты были существенно лучше в группе орлистата (разница ИМТ составила 0,86 кг / м2 в пользу орлистата). 9,5% пациентов, проходивших лечение орлистатом, по сравнению с 3,3% пациентов, получавших плацебо, потеряли массу тела на ≥ 10% через 1 год лечения, причем средняя разница между двумя группами составляла 2,6 кг. Большая разница в потере массы между исследуемыми группами прослеживается благодаря группы пациентов с потерей массы тела ≥ 5% через 12 недель лечения орлистатом, на которых приходилось 19% начальной когорты исследования. Побочные эффекты, как правило, были такими же, как у взрослых. В то же время было зарегистрировано непонятно большее количество случаев переломов костей (6% по сравнению с 2,8% в группах орлистата и плацебо соответственно).

Фармакокинетика.

Всасывания.

Исследование при участии добровольцев с нормальной массой тела и ожирением показали, что воздействие на уровень абсорбции минимальна. Через 8:00 после перорального применения препарата неизмененный орлистат в плазме крови определить не удалось, а это значит, что его концентрация ниже уровня 5 нг / моль.

В общем после применения терапевтических доз выявить неизмененный орлистат в плазме крови удавалось лишь спорадически, при этом концентрации его были крайне малы (<10 нг / мл, или 0,02 мкмоль). Признаки кумуляции отсутствовали, что подтверждает минимальное всасывание препарата.

Распределение.

Объем распределения определить нельзя, поскольку препарат очень плохо всасывается и не оказывает системного фармакокинетики, которую можно определить. In vitro орлистат более чем на 99% связывается с белками плазмы крови (в основном с липопротеинами и альбумином). В минимальных количествах орлистат может проникать в эритроциты.

Метаболизм.

По данным, полученным в эксперименте на животных, метаболизм орлистата осуществляется преимущественно в стенках желудочно-кишечного тракта. Примерно 42% от той минимальной фракции препарата, которая подвергается системному всасыванию у больных ожирением, приходится на два основных метаболита - М1 и М3.

Молекулы М1 и М3 имеют открытое b-лактоновое кольцо и очень слабо ингибируют липазу (соответственно в 1000 и 2500 раз меньше, чем орлистат). С учетом такой низкой ингибирующей активности и низких концентраций в плазме крови (в среднем 26 нг / мл и 108 нг / мл соответственно) после приема терапевтических доз эти метаболиты рассматриваются как фармакологически неактивные.

Вывод.

Основным путем элиминации является выведение препарата, не впитался, с калом. С калом выводилось около 97% принятой дозы препарата, причем 83% - в неизмененном виде орлистата.

Кумулятивная почечная экскреция всех субстанций, структурно связанных с орлистатом, составила менее 2% принятой дозы. Время до полной элиминации препарата из организма (с калом и мочой) составляет 3-5 суток. Соотношение путей выведения орлистата у добровольцев с нормальной и избыточной массой тела оказалось одинаковым. Как орлистат, так и метаболиты М1 и М3 могут подвергаться экскреции с желчью.

Терапия в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой у больных ожирением с индексом массы тела (ИМТ) ≥ 30 кг / м2 или пациентов с избыточной массой тела (ИМТ ≥ 28 кг / м2), в том числе тех, кто ассоциированные с ожирением факторы риска .

Лечение орлистатом следует прекратить за 12 недель при отсутствии снижения массы тела минимум на 5% по сравнению с начальной массой тела.

Синдром хронической мальабсорбции, холестаз, гиперчувствительность к действующему веществу или к любым другим компонентам препарата, период кормления грудью.

В клинических исследованиях снижение массы тела при применении препарата Ксеникал ® было менее выраженным у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, чем у пациентов без сахарного диабета. При применении орлистата необходимо мониторить лечения гипогликемическими лекарственными средствами.

Одновременное назначение вместе с циклоспорином не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Больным следует рекомендовать придерживаться советов по диетического питания.

Возможность возникновения побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта может увеличиваться, если Ксеникал ® применяют на фоне питания, богатого жирами (например, при диете с расчетом 2000 ккал / сутки, более 30% составят калории жирового происхождения, составляет около 67 г жира ). Суточное количество жиров следует распределять на три основных приема.

При применении препарата Ксеникал ® сообщалось о случаях ректального кровотечения. При возникновении тяжелых и / или постоянных симптомов рекомендуется дальнейшее обследование.

Рекомендуется применение дополнительного метода контрацепции для предупреждения неэффективности пероральной контрацепции, которая возможна в случае тяжелой диареи.

Необходимо следить за показателями коагуляции у пациентов, одновременно получающих пероральные антикоагулянты (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение орлистата может сопровождаться гипероксалурия и оксалатной нефропатией, что иногда приводит к почечной недостаточности. Этот риск повышается у пациентов с хроническими заболеваниями почек и / или уменьшением объема циркулирующей жидкости.

Редко может возникать гипотиреоз и / или снижение контроля гипотиреоза. Механизм этого явления не доказана, однако возможно снижение всасывания солей йода и / или левотироксина (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

У пациентов с эпилепсией орлистат может нарушать баланс противосудорожной терапии вследствие уменьшения всасывания противоэпилептических средств, что может привести к возникновению судорог (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение орлистата может потенциально уменьшать всасывание антиретровирусных препаратов у ВИЧ-инфицированных пациентов, а также негативно влиять на эффективность антиретровирусных препаратов у ВИЧ-инфицированных пациентов (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нет клинических данных относительно применения орлистата беременным.

В исследованиях на животных не выявлено прямого или опосредованного негативного влияния на беременность, эмбриональное / фетальный развитие, роды или постнатальное развитие. Однако при отсутствии клинических данных Ксеникал ® не следует назначать беременным женщинам.

Вывод орлистата с грудным молоком не изучали, поэтому его не следует применять в период кормления грудью.

Не влияет.

Клинические исследования применения препарата Ксеникал ® детям не проводились. Нет соответствующих показаний к применению препарата Ксеникал® у детей.

Рекомендуемая доза Ксеникал ® для взрослых - по 1 капсуле 120 мг вместе с водой непосредственно перед приемом пищи во время каждого основного приема пищи или не позднее чем через 1:00 после еды. Если прием пищи пропущен или если пища не содержит жира, то применение препарата Ксеникал ® можно пропустить.

Пациентам необходимо получать сбалансированную, умеренно гипокалорийную диету, которая содержит примерно 30% калорий в виде жиров. Рекомендуется питание, богатое фруктами и овощами. Суточное количество жиров, белков и углеводов следует распределять на 3 основных приема пищи.

Увеличение дозы препарата Ксеникал ® более рекомендованную (120 мг 3 раза в сутки) не приводит к усилению его терапевтического эффекта. Применение орлистата сопровождается увеличением выделения жира с фекалиями через 24-48 часов после приема препарата. В течение 48-72 часов после прекращения лечения выделение жира с фекалиями конечно возвращается к уровню, который определялся перед применением препарата Ксеникал ® .

Эффект применения препарата Ксеникал ® у больных с нарушениями функции почек и / или печени, а также у детей и пациентов пожилого возраста не исследовался.

В клинических исследованиях у лиц с нормальной массой тела и больных ожирением применения разовых доз 800 мг орлистата или многократное применение препарата по 400 мг 3 раза в сутки в течение 15 дней не сопровождалось появлением существенных нежелательных явлений. Кроме того, у больных ожирением есть опыт применения орлистата по 240 мг 3 раза в сутки в течение 6 месяцев.

В течение постмаркетингового наблюдения в большинстве случаев передозировки орлистата или сообщалось об отсутствии нежелательных явлений, или нежелательные явления не отличались от тех, которые наблюдались при применении препарата в терапевтических дозах.

В случае выраженного передозировки орлистата рекомендуется контролировать состояние пациента в течение 24 часов. По данным исследований с участием добровольцев и на животных, любой системный эффект, который можно было бы связать с липазы-ингибирующими свойствами орлистата, должен быстро проходить.

Клинические исследования.

Побочные эффекты препарата Ксеникал ® в большинстве случаев проявляются со стороны желудочно-кишечного тракта. Количество случаев побочных реакции уменьшается при дальнейшем лечении орлистатом.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1 / 10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000), включая отдельные случаи. В каждой группе побочные реакции приводятся в порядке убывания серьезности.

Ниже приведены побочные реакции (первый год исследования), возникшие с частотой> 2% и с распространенностью, на ≥ 1% больше, чем при приеме плацебо, во время клинических исследований продолжительностью 1 и 2 года.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : часто - инфекции верхних дыхательных путей часто - инфекции нижних дыхательных путей.

Со стороны желудочно-кишечного тракта : часто - боль в животе / дискомфорт, жирные выделения из прямой кишки, выделение газов из кишечника (метеоризм) с некоторым количеством испражнений, императивные позывы к дефекации, стеаторея, метеоризм, жидкий стул, маслянистые выделения, учащение дефекации ; часто - боль или дискомфорт в прямой кишке, мягкие стул, недержание кала, вздутие живота * поражения зубов, поражения десен.

Со стороны почек и мочевыделительной системы : часто - инфекции мочевыводящих путей.

Нарушение обмена веществ, метаболизма : очень часто - гипогликемия *.

Инфекции и инвазии : часто - грипп.

Организм в целом : часто - слабость.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто - дисменорея.

Психические расстройства : часто - тревожное состояние.

* Только специфические побочные реакции, которые возникли с частотой> 2% и с распространенностью на ≥1% больше, чем при приеме плацебо у пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2 типа.

В клинических исследованиях, которые длились 4 года, общая структура распределения побочных явлений была подобна той, которая сообщалась в исследованиях продолжительностью 1 и 2 года. При этом общая частота побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, которые возникли в течение первого года, уменьшалась с каждым годом в течение 4-летнего периода.

Опыт постмаркетингового применения (на основе спонтанных сообщений, частота неизвестна).

Лабораторные исследования : повышение активности печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы. При одновременном назначении орлистата и антикоагулянтов зарегистрированы случаи снижения протромбина, повышение международного нормализованного отношения (МНО) и несбалансированности лечения антикоагулянтами, которые приводят к изменению параметров гемостаза.

Со стороны желудочно-кишечного тракта : ректальное кровотечение, дивертикулит, панкреатит.

Со стороны кожи и ее придатков : буллезная сыпь.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, которая проявлялась зудом, высыпаниями, крапивницей, ангионевротический отек, бронхоспазм и анафилаксией.

Со стороны пищеварительной системы: холелитиаз, гепатит, может быть серьезным. Сообщалось об отдельных летальный исход или случаи, требующие трансплантации печени.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: оксалатных нефропатия, может привести к нарушению функции почек.

Циклоспорин.

При одновременном приеме препарата Ксеникал ® и циклоспорина отмечалось снижение плазменных концентраций циклоспорина. Это может привести к снижению иммуносупрессивной эффективности циклоспорина. Поэтому одновременное назначение вместе с циклоспорином не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения»). Однако при невозможности избежать одновременного применения орлистата и циклоспорина рекомендуют чаще определять концентрации циклоспорина в плазме крови после назначения орлистата и после его отмены у пациентов, получающих циклоспорин. Концентрацию циклоспорина в плазме крови необходимо мониторить до момента ее стабилизации.

Акарбоза.

При отсутствии исследований фармакокинетического взаимодействия следует избегать одновременного применения орлистата и акарбозы.

Антикоагулянты для перорального приема.

При одновременном приеме с препаратом Ксеникал ® варфарина или других антикоагулянтов необходимо мониторить показатели международного нормализованного отношения.

Жирорастворимые витамины.

При одновременном приеме с препаратом Ксеникал ® отмечалось уменьшение всасывания жирорастворимых витаминов А, D, E, K. У подавляющего большинства пациентов, участвовавших в клинических исследованиях лечения орлистатом сроком до 4 полных лет, уровни витаминов А, D, E, K и бета каротина оставались в пределах нормального диапазона. Для забезепечення нормального питания пациентов, находящихся на диете для контроля массы тела, следует рекомендовать включать в рацион много фруктов и овощей и применять мультивитаминные добавки. Если пациенту рекомендовали поливитамины, то их следует принимать не менее чем через 2:00 после применения препарата Ксеникал ® или перед сном.

Амиодарон.

При одновременном применении Ксеникал ® и амиодарона единовременно наблюдалось незначительное снижение уровня амиодарона в плазме крови у ограниченного количества здоровых добровольцев. У пациентов, получающих амиодарон, клиническое значение этого явления непонятное, однако в некоторых случаях это может быть клинически значимым. У пациентов, которые одновременно получают орлистат и амиодарон, рекомендуется усиление клинического и ЭКГ-мониторинга.

При одновременном применении орлистата и противоэпилептических средств (вальпроат, ламотриджин) сообщалось о возникновении судорог. Причинная связь не установлена, однако пациентов необходимо мониторить относительно возможных изменений частоты и / или тяжести судом.

Редко может возникать гипотиреоз и / или снижение контроля гипотиреоза. Механизм этого явления не доказана, однако возможно снижение всасывания солей йода и / или левотироксина (см. Раздел «Особенности применения»).

Сообщалось об отдельных случаях снижение эффективности антиретровирусных препаратов у ВИЧ-инфицированных больных, антидепрессантов и антипсихотических средств (включая литий), что совпадало с началом терапии орлистатом у пациентов с хорошо контролируемым течением заболеваний. Именно поэтому следует тщательно рассмотреть все возможные последствия у таких пациентов, прежде чем начинать лечение орлистатом.

Отсутствие взаимодействия.

В фармакокинетических исследованиях с амитриптилином, аторвастатином, бигуанидами, фибратами, флуоксетином, правастатином, лозартаном, фентермин, дигоксином, фенитоином, нифедипином ГИТС (гастроинтестинальная терапевтическая система) и нифедипином с медленным высвобождением, сибутрамин и алкоголем взаимодействия не отмечалось. Отсутствие этих взаимодействий была продемонстрирована в ходе специальных исследований взаимодействий лекарственных средств.

Взаимодействие с оральными контрацептивами и орлистатом ни была продемонстрирована в ходе специальных исследований взаимодействия. Однако орлистат может опосредованно снижать доступность пероральных контрацептивов, может привести в отдельных случаях к неожиданной беременности. В случае тяжелой диареи рекомендуются дополнительные методы контрацепции.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 25 ° С в оригинальной упаковке для защиты от света.

Блистерная упаковка из ПВХ / ПЭ / ПВДХ / фольги алюминиевой или ПВХ / ПВДХ / фольги алюминиевой.

По 21 капсуле в блистере.

По 1 блистера (21 капсула) или по 2 блистера (42 капсулы), или по 4 блистера (84 капсулы) в картонной упаковке.

По рецепту.