Куван таблетки инструкция по применению

действующее вещество : сапроптерина дигидрохлорид;

1 таблетка растворимая содержит сапроптерину дигидрохлорида 100 мг (эквивалентно 77 мг сапроптерину).

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), кальция гидрофосфат безводный, кросповидон, кислота аскорбиновая (Е 300), натрия стеарилфумарат, рибофлавин (Е 101).

Шанбалли, Рингаскидди, Ко. Корк, Ирландия / Shanbally, Ringaskiddy, Co. Cork, Ireland.

Фармакологические.

Гиперфенилаланинемия (ГФА) определяется как аномальный рост уровней фенилаланина в крови, и обычно она вызвана аутосомно-рецессивным мутациями генов, кодирующих фермент фенилаланин-гидроксилазы (в случае фенилкетонурии (ФКУ)) или ферменты, вовлеченные в биосинтеза и регенерации 6R-тетрагидробиоптерину (6R -ВН4) (в случае дефицита тетрагидробиоптерину (ВН4)). Дефицит ВН4 представлен группой патологий, возникающих вследствие мутаций или делеций генов, кодирующих один из пяти ферментов, вовлеченных в биосинтеза или рециркуляции ВН4. В обоих случаях фенилаланин не может эффективно превращаться в аминокислоту тирозин, что приводит к росту уровней фенилаланина в крови.

Сапроптерин является синтетическим аналогом природного 6R-ВН4, который, в свою очередь, является кофактором гидроксилазы фенилаланина, тирозина и триптофана.

Пациентам, страдающим ВН4-зависимую ФКУ, Куван® назначают с целью усиления активности фенилаланин-гидроксилазы. Таким образом препарат увеличивает или восстанавливает окислительный метаболизм фенилаланина до уровня, достаточного для уменьшения или поддержания уровней фенилаланина в крови, предотвращает или уменьшает его дальнейшую аккумуляцию и увеличивает переносимость фенилаланина, что попадает в организм с питанием.

Целью назначения Кувану® пациентам с дефицитом ВН4 является замещение недостаточных уровней ВН4 и таким образом восстановление активности фенилаланин-гидроксилазы.

Безопасность, эффективность и фармакокинетику Кувану® в возрасте до 4 лет с подтвержденным диагнозом ФКУ изучали в многоцентровом открытом рандомизированном контролируемом исследовании. В течение 26-недельного периода исследования 56 детей с ФКУ до 4 лет были распределены в рандомизированное способ для приема или Кувану® в дозе 10 мг / кг / сут на фоне диеты с ограничением фенилаланина или только диеты с ограничением фенилаланина.

Целью исследования являлось поддержание у всех пациентов уровней фенилаланина в крови в пределах диапазона от ≥ 120 мкмоль / л до <360 мкмоль / л при контролируемом соблюдении диеты. Если через 4 недели переносимость фенилаланина у пациентов не увеличилась на> 20% по сравнению с базовыми значениями, дозу Кувану® разово увеличивали до 20 мг / кг / сут.

Результаты этого исследования показали, что для поддержания уровней фенилаланина в крови в пределах целевого диапазона (от ≥ 120 до <360 мкмоль / л) ежедневный прием Кувану® в дозировке 10 или 20 мг / кг / сут на фоне диеты с ограничением фенилаланина приводил к статистически значимого улучшения переносимости пищевого фенилаланина при сравнении только с ограничением пищевого потребления фенилаланина. Откорректирована средняя пищевая переносимость фенилаланина в группе, принимавшей Куван® на фоне диеты с ограничением фенилаланина, составляла 80,6 мг / кг / сут, что было статистически значимо выше, чем откорректирована средняя пищевая переносимость фенилаланина при проведении только диетической терапии с ограничением фенилаланина ( 50,1 мг / кг / сут).

Фармакокинетика.

Сапроптерин абсорбируется после перорального приема растворенного таблетки, и его максимальная концентрация в крови (Cmax) достигается через 3-4 часа после приема натощак. Еда влияет на скорость и степень абсорбции сапроптерину. Абсорбция сапроптерину выше после приема жирной высококалорийной пищи по сравнению с приемом натощак, что приводит к увеличению его максимальной концентрации в крови через 4-5 часов после приема в среднем на 40-85%.

Сапроптерину дигидрохлорид метаболизируется в первую очередь, печенью с образованием дигидробиоптерину и биоптерин. Поскольку сапроптерину дигидрохлорид является синтетическим аналогом природного 6R-ВН4, целесообразно предположить, что его метаболизм происходит подобным образом, включая регенерацию 6R-ВН4.

Фармакокинетика популяции

Фармакокинетический анализ популяции применения сапроптерину, которая включала пациентов в возрасте от рождения до 49 лет, показал, что масса тела - это единственная ковариата, значительно влияет на клиренс или объем распределения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследования in vitro показало, что сапроптерин НЕ ингибировал CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 / 5 и не индуцировал CYP1A2, 2B6, или 3A4 / 5.

Исследования in vitro продемонстрировали существование потенциальной возможности того, что применение сапроптерину дигидрохлорида в терапевтических дозах ингибирует p-гликопротеин (P-gp) и белок резистентности рака молочной железы (BCRP) в кишечнике. Для ингибирования BCRP необходима более высокая концентрация Кувану® в кишечнике, чем для ингибирования P-gp, поскольку ингибирующее действие в кишечнике для BCRP (IC50 = 267 мкM) ниже, чем для P-gp (IC50 = 158 мкM).

Исследования in vivo

У здоровых субъектов исследования однократное введение препарата Куван® в максимальной терапевтической дозе 20 мг / кг не влияло на фармакокинетику однократной дозы дигоксина (субстрата P-gp), вводимого одновременно. Учитывая результаты исследования in vitro и in vivo, маловероятно, что одновременный прием Кувану® приведет к усилению системного воздействия препаратов, которые являются субстратами для BCRP.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, полученные в результате стандартных исследований фармакологической безопасности (влияние на ЦНС, дыхательную, сердечно-сосудистую и мочеполовую системы) и токсического действия на репродуктивную систему, свидетельствуют об отсутствии какой-либо специфической опасности для человека.

После длительного приема внутрь крысам сапроптерину дигидрохлорида в дозах, которые равны или несколько превышают максимальную рекомендуемую дозу для человека, наблюдалось повышение частоты микроскопических морфологических изменений почечной ткани (базофилия клеток почечных канальцев).

Сапроптерин обнаружил слабую мутагенность в бактериальных клетках, а в клетках легких и яичников китайского хомяка было выявлено увеличение частоты хромосомных аберраций. Однако в ходе исследования на лимфоцитах человека in vitro , а также микроядерных тестов на мышах in vivo воздействиям сапроптерину не наблюдалось.

В ходе исследования канцерогенности у мышей при пероральном применении в дозах до 250 мг / кг / сут (что в 12,5-50 раз превышает диапазон терапевтических доз у человека) онкогенная активность не наблюдалась.

В обоих исследованиях фармакологической безопасности и токсичности при введении повторных доз наблюдалось рвота. Считается, что рвота не связано с уровнем pH раствора, содержащего сапроптерин.

Четких доказательств тератогенного действия у крыс и кроликов при применении доз, примерно в 3-10 раз превышали максимальную рекомендованную дозу для человека, в пересчете на площадь поверхности тела, обнаружено не было.

- Лечение гиперфенилаланинемии у взрослых и детей всех возрастов, страдающих фенилкетонурией и оказались чувствительными к такому лечению;

- лечение гиперфенилаланинемии у взрослых и детей всех возрастов с дефицитом тетрагидробиоптерину (ВН4), которые оказались чувствительными к такому лечению.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

соблюдение диеты

Во время лечения Куваном® пациенты должны соблюдать диету с ограничением потребления фенилаланина и проходить регулярные клинические обследования (например, мониторинг уровня фенилаланина и тирозина в крови, контроль питания и психомоторного развития).

Низкие уровни фенилаланина и тирозина в крови

Устойчивые или рецидивирующие дисфункции метаболического цепи фенилаланин-тирозин-дигидрокси-L-фенилаланин (DOPA) могут приводить к дефициту белка и недостаточного синтеза нейромедиаторов в организме. Длительная наличие низких уровней фенилаланина и тирозина в крови младенцев приводила к поражению их неврологического развития. Для обеспечения адекватного контроля уровней фенилаланина и тирозина в крови и пищевого баланса при лечении Куваном® следует проводить активный контроль пищевого потребления фенилаланина и общего потребления белков.

расстройства здоровья

При недомогании пациенту следует проконсультироваться с врачом, поскольку в таких случаях уровне фенилаланина в крови могут возрастать.

судорожные состояния

Куван® следует с осторожностью назначать пациентам, которые одновременно принимают препараты леводопы. При одновременном применении леводопы и сапроптерину у пациентов с дефицитом ВН4 наблюдались случаи судом, обострение судом, рост возбуждения и подразнюваности.

Гастрит

Во время применения препарата стало известно о случаях возникновения гастрита как серьезной побочной реакции. Необходимо осуществлять мониторинг пациентов на предмет появления проявлений и симптомов гастрита.

Отмена лечения

При отмене лечения может наблюдаться эффект отмены, который определяется как повышение уровня фенилаланина в крови более те уровни, которые наблюдались до начала лечения.

Данные по длительного применения Кувану® ограничены.

содержание натрия

Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в таблетке, то есть он практически не содержит натрия.

Гастрит и эзофагит

О гастрите и эзофагит сообщалось как о серьезных побочных реакциях. Следует контролировать пациентов относительно появления симптомов этих заболеваний.

Особые меры безопасности при обращении с лекарственным средством и его хранении

Утилизация

Любой неиспользованный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Обращение с лекарственным средством

Пациентов следует предупредить, что они не имеют глотать емкость с влагопоглотителем, которая находится во флаконе.

беременность

Существуют ограниченные данные по применению Кувану® в период беременности. В исследованиях, проведенных на животных, не было выявлено прямого или косвенного вредного воздействия препарата на беременность, развитие эмбриона / плода, роды и послеродовое развитие.

Данные относительно риска для беременных женщин, связанного с заболеванием, и риска для эмбриона / плода, полученные из межлабораторного исследования передачи фенилкетонурии по материнской линии, включают информацию о некоторое количество случаев беременности и живых рождений (от 300 до 1000) у женщин с ФКУ . Имеющиеся данные показывают, что неконтролируемые уровне фенилаланина более 600 мкмоль / л приводит к очень высокой частоты неврологических и сердечных аномалий, лицевого дисморфизму и аномалий роста. Итак, уровне фенилаланина в крови женщины следует строго контролировать перед наступлением и в течение беременности, чтобы избежать нанесения вреда женщине и плода. Ограничение пищевого потребления фенилаланина под наблюдением врача перед наступлением и в течение беременности является первым мероприятием лечения этой группы пациентов.

Целесообразность применения Кувану® следует рассматривать только в тех случаях, когда строгий контроль питания не позволяет адекватно уменьшить уровни фенилаланина в крови. Назначать беременным женщинам следует с осторожностью.

кормление грудью

Поскольку неизвестно, проникает сапроптерин или его метаболиты в грудное молоко, Куван® не следует применять в период кормления грудью.

фертильность

В ходе доклинических исследований на животных влияния сапроптерину на фертильность самцов или самок не наблюдалось.

Куван® не влияет или почти не влияет на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Препарат предназначен для применения у детей всех возрастных категорий. Для лечения взрослых и детей застосоваты одинаковое дозирования.

Терапию Куваном® следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения фенилкетонурии (ФКУ) и дефицита тетрагидробиоптерину (ВН4).

При применении Кувану® следует проводить активный контроль потребления фенилаланина с продуктами питания и общего потребления белков, что позволит обеспечить адекватный контроль уровня фенилаланина в крови и пищевого баланса.

Поскольку гиперфенилаланинемия (ГФА), вызванная ФКУ или дефицитом ВН4, является хроническим состоянием, Куван® предназначен для длительного применения при установлении ответа на лечение. Однако данные по длительного применения Кувану® ограничены.

терапия ФКУ

Взрослым и детям с ФКУ препарат следует назначать в начальной дозе 10 мг / кг массы тела, которую принимают 1 раз в сутки. В дальнейшем врач регулирует дозу в пределах от 5 до 20 мг / кг / сут таким образом, чтобы достичь и поддерживать адекватные уровни фенилаланина в крови.

Терапия дефицита ВН4

Взрослым и детям с дефицитом ВН4 препарат Куван® назначают в начальной общей суточной дозе от 2 до 5 мг / кг массы тела. Допустимо увеличение дозы до 20 мг / кг в сутки.

дозировка

Таблетки Кувану® выпускаются в дозировке 100 мг. Поэтому рекомендуемую суточную дозу Кувану®, рассчитанную в соответствии с массой тела пациента, следует округлить до ближайшего значения, кратного 100. Например, рассчитанную дозу от 401 до 450 мг следует округлять до 400 мг, что соответствует 4 таблеткам. Рассчитанную дозу от 451 мг до 499 мг следует округлять до 500 мг, что соответствует 5 таблеткам.

Установка ответа на лечение

Для предотвращения развития необратимых неврологических расстройств у детей и когнитивных или психиатрических расстройств у взрослых, обусловленных устойчивым ростом уровня фенилаланина в крови, лечение следует начинать как можно раньше.

Ответ на Куван® определяется уменьшением уровня фенилаланина в крови. К началу и после 1 недели применения Кувану® в рекомендованной начальной дозе следует проверить уровне фенилаланина в крови. Если наблюдается неудовлетворительное уменьшение уровней фенилаланина в крови, дозу препарата можно увеличивать еженедельно максимально до 20 мг / кг / сут, продолжая еженедельно контролировать уровень фенилаланина в крови в течение 1 месяца. В течение этого периода пищевое потребление фенилаланина следует поддерживать на постоянном уровне.

Удовлетворительный ответ на лечение определяется как ≥ 30% уменьшение уровней фенилаланина в крови или достижения терапевтического уровня фенилаланина в крови, которое определяется врачом для каждого пациента индивидуально. Пациенты, у которых в течение месячного периода тестирования такой ответ не была достигнута, считаются такими, которые не отвечают на лечение, поэтому им в дальнейшем не следует применять препарат.

Сразу после установки ответы на применение Кувану® дозу препарата можно регулировать в диапазоне от 5 до 20 мг / кг / сут в соответствии с ответа на терапию.

Уровни фенилаланина и тирозина в крови, особенно у детей, следует определять через одну или две недели после каждой регулировки дозы и часто контролировать в дальнейшем под наблюдением врача. При применении Кувану® пациенты должны продолжать соблюдать диету с ограничением фенилаланина и проходить регулярные клинические обследования (например, контроль уровня фенилаланина и тирозина в крови, контроль питания и психомоторного развития).

Регулирование дозы

Применение Кувану® может привести к уменьшению уровня фенилаланина в крови ниже терапевтического уровня. Для достижения и поддержания желаемых терапевтических уровней фенилаланина в крови следует регулировать дозу сапроптерину или провести изменения в потреблении фенилаланина с продуктами питания.

Если лечение Куваном® не позволяет адекватно контролировать уровень фенилаланина в крови, перед проведением коррекции дозы Кувану® следует проверить соблюдение пациентом диеты и назначенного режима лечения.

Лечение Куваном® можно отменять только под наблюдением врача. Поскольку при отмене препарата уровне фенилаланина в крови могут расти, это может привести к необходимости частого мониторинга состояния пациента. Для поддержания уровней фенилаланина в крови в пределах терапевтического диапазона также может потребоваться проведение изменений в питании.

способ применения

Таблетки Куван® следует принимать с пищей (для повышения абсорбции).

Пациентам, страдающих ФКУ, следует принимать одну дозу Кувану® каждый день в одно и то же время, желательно утром.

Для пациентов с дефицитом BH4 нужно разделить общую суточную дозу на 2 или 3 приема в течение дня.

Пациентов следует предупредить, что не следует глотать капсулу с осушителем, которая находится во флаконе.

Предназначенную количество таблеток поместить в стакан или чашку с водой и перемешать до полного растворения, что может потребовать нескольких минут (для скорейшего растворения таблеток их можно растереть). Образующийся раствор может содержать небольшие видимые частицы, которые не влияют на эффективность препарата. Раствор следует выпить не позднее чем через 15 - 20 минут после приготовления.

взрослые

Предназначенную количество таблеток поместить в стакан или чашку, содержащую 120 - 240 мл воды, и перемешать до полного растворения.

Пациенты педиатрической группы

Дети с массой тела более 20 кг

Предназначенную количество таблеток поместить в стакан или чашку зи120 мл воды, и перемешать до полного растворения.

Дети с массой тела менее 20 кг

Для дозирования детям с массой тела до 20 кг нужные устройства, которые не включены в упаковки препарата (такие как медицинская чашка с градуировкой на 20, 40, 60, 80 мл оральные дозирующие шприцы на 10 мл и 20 мл с градуировкой по 1 мл ).

В зависимости от назначенной дозы мг / кг / сут соответствующее количество таблеток растворить в объеме воды, приведенном в таблицах 1-4, на основании которых рассчитывать объем раствора для приема согласно назначенной суточной дозой. Предназначенную количество таблеток для дозирования 2, 5, 10 и 20 мг / кг / сут поместить в медицинскую чашку (которая имеет соответствующие градуировки на 20, 40, 60 и 80 мл), содержащий количество воды, указанное в таблицах 1-4, и перемешать до полного растворения.

Если в соответствии с назначенной суточной дозой нужно принять часть этого раствора, для отбора из медицинской чашки объема раствора, предназначенного для приема и переноса его в стакан или чашки для приема следует использовать оральный дозирующий шприц. Для младенцев, которые не могут пить из стакана или чашки, раствор, который отвечает предназначенной дозе, можно ввести в рот с помощью орального дозирующего шприца. Для ввода объемов ≤ 10 мл следует использовать оральный дозирующий шприц на 10 мл, а для ввода объемов более 10 мл оральный дозирующий шприц на 20 мл.

В таблицах ниже приведена информация по дозировке препарата для детей с массой тела до 20 кг для доз 2 мг / кг в сутки, 5 мг / кг в сутки, 10 мг / кг в сутки и 20 мг / кг в сутки.

Таблица 1

Дозировка для детей с массой тела до 20 кг для дозы 2 мг / кг в сутки

* Отображение объем суточной дозы.

Утилизация неиспользованный раствор в течение 20 минут.

Таблица 2

Дозировка для детей с массой тела до 20 кг для дозы 5 мг / кг в сутки

* Отображение объем суточной дозы.

Утилизация неиспользованный раствор в течение 20 минут.

Таблица 3

Дозировка для детей с массой тела до 20 кг для дозы 10 мг / кг в сутки

* Отображение объем суточной дозы.

Утилизация неиспользованный раствор в течение 20 минут.

Таблица 4

Дозировка для детей с массой тела до 20 кг для дозы 20 мг / кг в сутки

* Отображение объем суточной дозы.

Утилизация неиспользованный раствор в течение 20 минут.

После приема вылить любые остатки раствора, поскольку его нельзя применять через 20 минут после приготовления.

Для очистки орального дозирующего шприца извлечь плунжер из корпуса. Промыть обе части орального дозирующего шприца и медицинскую чашку теплой водой и высушить на воздухе. После высушивания орального дозирующего шприца вложить плунжер назад к корпусу. Хранить оральный дозирующий шприц и медицинскую чашку для последующего использования.

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Безопасность и эффективность применения Кувану® у пациентов старше 65 лет не были установлены. Пациентам пожилого возраста препарат следует назначать с осторожностью.

Пациенты с поражением почечной или печеночной функции

Безопасность и эффективность применения Кувану® у пациентов с поражением почек или печеночной функции не были установлены. Таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью.

При применении сапроптерину дигидрохлорида в дозах, превышающих максимальную рекомендованную дозу 20 мг / кг / сут, наблюдались случаи головной боли и головокружение. При передозировке препарата следует проводить симптоматическое лечение. В исследовании с одной надтерапевтичною дозой (100 мг / кг, что в 5 раз превышает максимальную рекомендованную дозу) наблюдалось сокращение интервала QT (-8,32 мс) эти данные нужно учитывать при лечении пациентов с имеющимся сокращенным интервалом QT (например, пациенты с наследственным синдромом короткого интервала QT).

Общий профиль безопасности

Побочные реакции наблюдались примерно у 35% из 579 пациентов в возрасте от 4 лет, которых лечили сапроптерину дигидрохлорид (в дозе от 5 до 20 мг / кг / сут) в клинических исследованиях Кувану®. Чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях, как головная боль и ринорея.

В дальнейших клинических исследованиях побочные реакции наблюдались примерно у 30% из 27 детей в возрасте до 4 лет, которых лечили сапроптерину дигидрохлорид (в дозе от 10 до 20 мг / кг / сут). Чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях, как «снижение уровня аминокислот» (гипофенилаланинемия), рвота и ринит.

Перечень побочных реакций

В основных клинических исследованиях и при пострегистрационных применения Кувану® были идентифицированы нижеприведенные побочные реакции, частота которых определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100), редкие (от ≥ 1/10000 до <1/1000), редкие (<1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена ​​на основании имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: реакции гиперчувствительности (включая серьезные аллергические реакции) и высыпания.

Со стороны метаболизма и питания

Часто: гипофенилаланинемия.

С стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Дыхательные торакальные и медиастинальные расстройства

Очень распространены: ринорея.

Часто: фаринголарингеальная боль, заложенность носа, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: диарея, тошнота, диспепсия, рвота, боль в животе.

Неизвестно: гастрит, эзофагит.

Инфекции и инвазии:

Часто: фарингит.

Педиатрическая группа пациентов

Частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей были подобны тем, которые наблюдаются у взрослых.

Хотя одновременного применения с препаратами - ингибиторами дигидрофолат-редуктазы (например метотрексат, триметроприм) не изучались, такие препараты могут влиять на метаболизм ВН4. Поэтому во время лечения Куваном® такие препараты следует применять с осторожностью.

Поскольку ВН4 является кофактором NO-синтетазы, Куван® с осторожностью следует применять одновременно со всеми препаратами (в т.ч. с препаратами для местного применения), которые вызывают расширение сосудов за счет влияния на метаболизм или действие оксида азота (NO), включая классические доноры NO (например тринитроглицерин, изосорбид динитрат, натрия нитропруссид, молсидомин), ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (PDE-5) и миноксидил.

С осторожностью следует назначать Куван® пациентам, которые одновременно принимают препараты леводопы. У пациентов с дефицитом ВН4 при одновременном применении леводопы наблюдались случаи развития или обострения судом, рост возбуждения и подразнюваности.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 ° С.

Хранить в плотно закрытом флаконе для защиты от влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 30 или 120 таблеток в полиэтиленовом флаконе, закрытом алюминиевой мембраной и крышкой с защитой от детей. Кож эн флакон небольшой пластиковый контейнер с осушителем (силикагель). По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.