Ланвис таблетки инструкция по применению

действующее вещество: тиогуанин;

1 таблетка содержит тиогуанин 40 мг.

Вспомогательные вещества: лактоза, крахмал картофельный, акация, стеариновая кислота, магния стеарат.

круглі, двоопуклі таблетки від білого до майже білого кольору, з рискою та відбитком Т40 з одного боку, без риски та відбитку з іншого боку.

3016 Лейк Драйв, Ситивест Бизнес Кампус, Дублин 24, Ирландия.

Фармакологические.

механизм действия

Тиогуанин является сульфгидрильным аналогом гуанина и действует как пуриновый антиметаболит. Он активируется в свой нуклеотида - тиогуаниловои кислоты. Метаболиты тиогуанин тормозят de novo синтез пуринов и взаимопревращения пуриновых нуклеотидов. Тиогуанин также инкорпорируется в нуклеиновые кислоты и ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты), и считается, что это приводит к его цитотоксичность.

фармакодинамические эффекты

Обычно между тиогуанин и меркаптопурином существует перекрестная резистентность, поэтому ожидается, что больные с опухолью, резистентные к одному препарату, подвержены воздействию другого препарата.

Фармакокинетика.

абсорбция

Исследования по радиоактивным тиогуанин показывают, что пиковые уровни общей радиоактивности в крови достигается через 8-10 часов после приема внутрь препарата и в дальнейшем медленно снижаются. Исследования, которые проводились позже с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии, показали, что 6-тиогуанин является основным присутствовать тиопурин, по крайней мере первые 8:00 после внутривенного введения. Максимальные концентрации в плазме крови (61-118 нмоль / мл) могут быть получены после введения 1-1,2 г 6-тиогуанин / м2 площади поверхности тела. Плазменные уровни распада биэкспоненциальной с начальным и конечным периодами полураспада 3 и 5,9 часа соответственно.

После перорального применения препарата в дозе 100 мг / м2 максимальная концентрация в плазме крови (по определению высокоэффективной жидкостной хроматографии) достигается через 2-4 часа и находится в пределах от 0,03 до 0,94 нмоль / мл.

Эти уровни снижаются при одновременном употреблении пищи или рвоте.

распределение

В научной литературе имеются ограниченные данные о распределении тиогуанин в организме человека.

У детей с острым лимфобластным лейкозом 6-тиогуанин проникает в спинномозговую жидкость (СМР) после введения непрерывной инфузии в течение 24 часов в дозе 20 мг / м2 / год.

Метаболизм

Тиогуанин интенсивно метаболизируется in vivo . За метаболизм тиогуанин ответственные следующие четыре различные ферменты: гипоксантин (гуанин) фосфорибозилтрансферазы (Г (Г) ФРТ), который превращает тиогуанин в тиогуанозинмонофосфат (6-ТГМФ), что в дальнейшем метаболизируется с помощью п ротеинкиназ к активным формам - тиогуанин-нуклеотидов (6- TГН) тиопуринметилтрансферазы (TПMT), который превращает тиогуанин в 6-метилтиогуанин (6-MТГ, неактивный метаболит), а также 6-ТГМФ в 6-метил-ТГМФ (неактивный метаболит) ксантиноксидазы (КОД или КО) и альдегид-оксидазы (АО), которые также превращают тиогуанин в неактивные метаболиты. Тиогуанин сначала дезаминируется с помощью гуаниндезаминазы (ОГА) с образованием 6-тиоксантину (6-TК), и это становится субстратом для КОД, что катализирует образование 6-тиосечовои кислоты (6-TСК).

Вариант NUDT15 R139C (NUDT15 c.415C> T)

Недавно проведенные исследования показывают наличие четкой связи между вариантом NUDT15 «NUDT15 c.415C> T [p.Arg139Cys]» (также известным как «NUDT15 R139C [rs116855232]»), который связывают с потерей функции фермента NUDT15, и опосредованным тиопурин токсичностью, проявлениями которой являются лейкопения и алопеция. Частота варианта «NUDT15 c.415C> T» имеет этническую вариабельность: 9,8% у пациентов с Восточной Азии, 3,9% у латиноамериканцев, 0,2% у европейцев и 0,0% у африканцев, что указывает на повышенный риск в популяции пациентов азиатского происхождения. По сравнению с С-гомозиготными пациентами пациенты с гомозиготным вариантом NUDT15 (NUDT15, аллеля риска Т) имеют более высокий риск развития тиопуриновои токсичности.

Уменьшение доз тиопурин пациентам с вариантами NUDT15 снижает риск токсичности. Поэтому до начала лечения тиопурин у всех пациентов, включая детей, с помощью генотипического анализа следует определить генотип NUDT15 (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Врачам, которые назначают лекарственное средство, рекомендуется определять необходимость снижения дозы в зависимости от ответа пациента на лечение, а также от генетического профиля пациентов.

У пациентов с вариантами ферментов и NUDT15, и ТПМТ переносимость тиопурин значительно ниже по сравнению с пациентами, у которых присутствуют аллели риска только одного из этих двух генов.

Точный механизм токсичности тиопурин, связанной с NUDT15, не установлен.

Лейкоз, главным образом острый миелобластный лейкоз и острый лимфобластный лейкоз.

Гиперчувствительность к тиогуанин и к любой из вспомогательных веществ препарата.

Учитывая серьезность показаний никаких других абсолютных противопоказаний нет.

Особые меры безопасности.

Распределительная риска на таблетке нанесена для разлома с целью облегчения глотания, а не для распределения дозы.

Если нужно разломать таблетку пополам, следует принять меры предосторожности, чтобы не испачкать руки но не вдохнуть препарат. Беременные не должны контактировать с цитотоксическими веществами.

Любые неиспользованные лекарственные средства должны быть уничтожены согласно правилам утилизации цитотоксических препаратов.

Ланвис ™ является активным цитотоксическим средством, следует применять только по назначению врачей, имеющих опыт применения подобных препаратов.

Поскольку иммунизация с применением живых вакцин потенциально может приводить к возникновению инфекционных осложнений у пациентов с ослабленным иммунитетом, ее проведение не рекомендуется. В любом случае пациенты в стадии ремиссии не должны получать иммунизацию живыми вакцинами в течение не менее 3 месяцев после окончания лечения химиотерапевтическими препаратами.

Влияние на печень

Ланвис ™ не рекомендуется применять как поддерживающую терапию или в течение похожих длительных курсов лечения в связи с высоким риском печеночной токсичности, ассоциированной с повреждением эндотелия сосудов (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Такая гепатотоксичность часто наблюдалась при лечении Ланвис ™ пациентов педиатрической популяции, больных острым лимфобластным лейкозом и при других состояниях, связанных с длительным применением тиогуанин. Препарат применяли как часть поддерживающей терапии или в течение длительного времени. Гепатотоксичность возникала несколько чаще у больных мужского пола. Обычно эта побочное действие проявляется в форме гепатовенооклюзивного заболевания (гипербилирубинемия, гепатомегалия (чувствительная на ощупь), увеличение массы тела в связи с задержкой жидкости и асцитом) и признаками портальной гипертензии (спленомегалия, тромбоцитопения и варикозное расширение вен пищевода). Гистопатологичних проявлениями гепатотоксичности могут быть гепатопортальний склероз, узелковая регенеративная гиперплазия, пелиоз печени и перипортальный фиброз. При появлении симптомов гепатотоксичности терапию Ланвис ™ следует прекратить, поскольку после отмены препарата признаки гепатотоксичности могут исчезать.

мониторинг

Пациенты во время лечения должны находиться под постоянным контролем, включая мониторинг количества клеток крови и еженедельное проведение функциональных печеночных тестов. Ранними проявлениями гепатотоксичности является тромбоцитопения, ассоциированная с портальной гипертензией, и такая, что не коррелирует с уровнем нейтропении и спленомегалии. Сообщалось также о случаях повышения уровня печеночных ферментов как проявлений гепатотоксичности, однако это случалось не всегда.

Влияние на систему крови

Лечение Ланвис ™ приводит к угнетению функции костного мозга, что, в свою очередь, вызывает лейкопению и тромбоцитопению (см. Раздел «Влияние на печень»). Анемия наблюдается реже. При своевременном раннем прекращении лечения Ланвис ™ функция костного мозга быстро восстанавливается.

У некоторых пациентов с наследственным дефицитом фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ) может быть индивидуально повышенная чувствительность к миелосупресивного эффекта тиогуанин, что может привести быстрое угнетение костного мозга после начала лечения Ланвис ™. Эта проблема может обостряться также при одновременном применении препаратов, подавляющих ТПМТ, как олсалазин, месалазин или сульфасалазин. В некоторых лабораториях проводится тестирование на наличие дефицита ТПМТ, однако в результате такого тестирования не всегда проявляют всех пациентов с риском развития тяжелой токсичности, поэтому должен храниться постоянный контроль за количеством клеток крови.

Мутация гена NUDT15

У пациентов с унаследованной мутацией гена NUDT15 при применении тиопуриновои терапии в стандартных дозах существует риск развития тяжелой тиопуриновои токсичности, проявлениями которой является ранняя лейкопения и алопеция, и поэтому они обычно требуют значительного снижения дозы. У пациентов азиатского происхождения риск выше за высокой частоты мутации в этой популяции. Оптимальная начальная доза для пациентов с гетерозиготным или гомозиготным дефицитом еще не установлена. У всех пациентов, включая детей, особенно в популяциях пациентов азиатского происхождения, до начала терапии тиопурин следует проводить тестирование генотипических и фенотипических вариантов NUDT15 для снижения риска развития связанной с применением тиопурин тяжелой лейкопения и алопеции (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

В период индукции ремиссии у больных острый миелобластный лейкоз необходимо иметь соответствующие возможности для проведения поддерживающей терапии в связи с относительным периодом аплазии костного мозга, может часто встречаться у таких больных. Пациенты, получающие миелосупрессивную химиотерапию, особенно чувствительны к различным инфекциям.

В период индукции ремиссии, особенно при быстром лизисе клеток крови, необходимы соответствующие меры предосторожности во избежание развития гиперурикемии и / или гиперурикозурии, а также риска Мочекислый нефропатии (см. Раздел «Побочные реакции»).

мониторинг

Поскольку тиогуанин очень миелосупрессивным, во время индукции ремиссии необходимо часто проводить развернутый анализ крови. Следует тщательно наблюдать за пациентами в течение периода применения лекарственного средства.

В связи с тем, что после отмены препарата количество лейкоцитов и тромбоцитов продолжает снижаться, лечение следует временно прекращать при появлении первых признаков чрезмерного снижения количества вышеуказанных клеток крови.

Синдром Леша - Найхана : исходя из того, что фермент гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы отвечает за преобразование Ланвис ™ в активный метаболит, больные с дефицитом этого фермента, а именно с синдромом Леша - Найхана, могут быть резистентны к этому препарату. Резистентность к азатиоприна «имуран», который имеет один из аналогичных активных метаболитов, была обнаружена у двух детей с синдромом Леша - Найхана.

УФ-облучения

Пациенты, применявшие Ланвис ™, более чувствительны к солнечному облучению. Следует ограничить влияние солнечного и ультрафиолетового облучения и рекомендовать пациентам носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем с высоким фактором защиты.

непереносимость лактозы

Пациентам с непереносимостью лактозы следует учитывать, что Ланвис ™ содержит небольшое количество лактозы. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует принимать это лекарство.

перекрестная резистентность

Обычно существует перекрестная резистентность между тиогуанин и меркаптопурином, поэтому не следует ожидать, что пациенты с опухолью, которая является устойчивой к одному препарату, иметь терапевтический ответ на введение другого.

Мутагенность и канцерогенность

Тиогуанин, учитывая его влияние на ДНК, потенциально мутагенным и канцерогенным.

беременность

Ланвис ™, подобно другим цитотоксических препаратов, потенциально тератогенным. В период беременности следует избегать применения Ланвис ™, особенно в I триместре беременности. В каждом отдельном случае следует оценивать соотношение потенциального риска для плода и ожидаемой пользы для матери.

Как и при лечении другими цитотоксическими химиотерапевтическими препаратами, обоим партнерам необходимо рекомендовать применять адекватные контрацептивные средства.

Период кормления грудью

Сообщений об экскреции Ланвис ™ или его метаболитов в грудное молоко нет. Однако считается, что матерям, которые принимают Ланвис ™, не следует кормить грудью.

фертильность

Известны отдельные случаи, когда у женщин, мужья которых применяли комбинации цитотоксических препаратов, включая Ланвис ™, рождались дети с врожденными пороками.

Данных о влиянии тиогуанин на способность управлять автотранспортом или другими механизмами нет. Негативное влияние на эту способность не может быть предусмотрен, исходя из фармакологических свойств препарата.

Для педиатрической популяции применять такое же дозы, как для взрослых, с коррекцией дозы в соответствии с площади поверхности тела.

Точная доза и длительность лечения зависят от вида и дозы других цитотоксических препаратов, применяемых вместе с Ланвис ™.

Абсорбция Ланвис ™ после приема вариабельна, уровень препарата в плазме крови может снижаться в результате рвоты или приема пищи.

Ланвис ™ можно коротким курсом применять на любой стадии терапии, предшествующего поддерживающем курса лечения, а именно: на стадии индукции, консолидации и интенсификации лечения. Однако не рекомендуется его применение в течение поддерживающей терапии или похожих длительных курсов лечения в связи с высоким риском печеночной токсичности (см. Раздел «Особенности применения»).

взрослые

Для взрослых обычная доза составляет 60-200 мг / м2 площади поверхности тела в сутки.

Специальных рекомендаций по дозированию у пациентов пожилого возраста нет (см. «Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью» ниже).

В различных комбинациях режимов химиотерапии Ланвис ™ следует применять для лечения пациентов пожилого возраста с острой лейкемией в тех же дозах, что и у пациентов младшего возраста.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью

Следует рассмотреть необходимость уменьшения дозы для пациентов с почечной и печеночной недостаточностью.

Пациенты с дефицитом TПMT

Пациенты с наследственной отсутствием активности (незначительной или полной) тиопурин- S-метилтрансферазы (TПMT) имеют повышенный риск тяжелой токсичности от тиогуанин при применении обычных доз Ланвис ™ и обычно требуют значительного снижения дозы. Оптимальная начальная доза для пациентов с гомозиготной недостаточностью TПMT не установлена ​​(см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Большинство пациентов с гетерозиготной недостаточностью TПMT могут переносить рекомендуемые дозы Ланвис ™, но для некоторых может потребоваться снижение дозы. Существуют тесты на наличие ТПМТ (генотипическую или фенотипическая) (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Следует рассмотреть необходимость снижения дозы для пациентов с нарушением функции печени.

Пациенты с вариантом NUDT15

У пациентов с унаследованной мутацией гена NUDT15 при применении тиопуриновои терапии в стандартных дозах существует риск развития тяжелой тиопуриновои токсичности, проявлениями которой являются лейкопения и алопеция, и поэтому они завичай потребует значительного снижения дозы. У пациентов азиатского происхождения риск выше за высокой частоты мутации в этой популяции. Оптимальная начальная доза для пациентов с гетерозиготным или гомозиготным дефицитом еще не установлена.

У всех пациентов, включая детей, особенно в популяциях пациентов азиатского происхождения, до начала терапии тиопурин следует проводить тестирование вариантов NUDT15 (генотипических и фенотипических) для снижения риска развития связанной с применением тиопурин тяжелой лейкопения и алопеции (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

ввод

Препарат применять перорально.

Симптомы

Главная токсическое действие направлено на костный мозг. Гематологическая токсичность будет более глубоким при хронической передозировке, чем при однократном применении препарата Ланвис ™.

лечение

В связи с отсутствием антидота следует тщательно контролировать картину крови и, в случае необходимости, проводить общую поддерживающую терапию и переливание крови. Дальнейшую терапию следует проводить по клиническим показаниям или в соответствии с рекомендациями национального центра токсикологии, если такие существуют.

Побочные реакции сгруппированы по частоте возникновения: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, <1/10), нечасто (> 1/1000, <1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000), очень редко (<1/10000).

а См. раздел «Описание отдельных побочных реакций» ниже.

Описание отдельных побочных реакций

Заболевания пищеварительной системы

Печеночная токсичность в сочетании с повреждением эндотелия сосудов при применении Ланвис ™ для поддерживающей терапии или другой аналогичной длительной терапии встречается с частотой «очень часто», применение препарата в этом случае не рекомендуется (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения» ).

Обычно эта побочное действие проявляется в форме гепатовенооклюзивнои болезни (гипербилирубинемия, гепатомегалия (чувствительная на ощупь), увеличение массы тела в связи с задержкой жидкости и асцитом) и симптомами портальной гипертензии (спленомегалия, тромбоцитопения и варикозное расширение вен пищевода). Может также повыситься уровень печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансаминазы, а также может возникнуть желтуха. Гистопатологичних проявлениями гепатотоксичности могут быть гепатопортальний склероз, узелковая регенеративная гиперплазия, пелиоз печени и перипортальный фиброз.

Симптомы гепатотоксичности исчезают после прекращения лечения при коротком или длительном курсе лечения.

Есть отдельные сообщения о случаях центролобулярных печеночного некроза, возникал у пациентов, получавших комбинированную химиотерапию, пероральные контрацептивы, высокие дозы Ланвис ™ и употребляли алкоголь.

Побочные эффекты, которые регистрировались редко фотосенсибилизация, нарушение электролитного баланса, атаксия, высыпания, шум в ушах, сердечно-сосудистые нарушения, глухота и окулогирные кризиса.

Сообщение о подозреваемых нежелательные реакции

Сообщение о подозреваемых нежелательные реакции после регистрации препарата имеет большое значение. Это позволяет осуществлять длительный мониторинг польза / риск при применении этого лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать обо всех подозреваемых нежелательные реакции через национальную систему фармаконадзора.

Не рекомендуется вакцинация живыми вакцинами имуноскомпроментованих больных (см. Раздел «Особенности применения»).

При одновременном применении других миелотоксических веществ или лучевой терапии риск миелосупрессии увеличивается.

При одновременном применении аллопуринола для подавления образования мочевой кислоты нет необходимости в уменьшении дозы Ланвис ™, как это необходимо при одновременном применении с меркаптопурином или азатиоприн.

Зафиксировано, что производные аминосалицилата (олсалазин, месалазин или сульфасалазин) иn vitro подавляют активность фермента тиопуринметилтрансферазы, поэтому их следует с осторожностью назначать больным, которые уже параллельно применяют Ланвис ™ (см. Раздел «Особенности применения»).

5 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте.

По 25 таблеток во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.