Лонквекс инструкция по применению

діюча речовина: ліпегфілграстим;1 шприц (0,6 мл розчину) містить 6 мг ліпегфілграстиму;допоміжні речовини: кислота оцтова, натрію гідроксид, сорбіт (Е 420), полісорбат 20, вода для ін’єкцій.

Фармакодинаміка. Ліпегфілграстим являє собою філграстим, ковалентно зв’язаний з однією молекулою метоксиполіетиленгліколю (ПЕГ) через вуглеводневий місток, що складається з гліцину, N-сіалової кислоти та N-ацетилгалактозаміну. Середня молекулярна маса становить близько 39 кДа, з яких білкова частка дорівнює приблизно 48 %. Гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) людини − це глікопротеїн, що регулює утворення функціонально активних нейтрофілів i їх вихід у кров із кісткового мозку. Філграстим є неглікозильованим рекомбінантом метіонілового Г-КСФ людини, який виробляється за технологією рекомбінантної ДНК за допомогою Е.соli. Ліпегфілграстим є формою філграстиму зі сповільненим вивільненням, яке обумовлене зниженим нирковим кліренсом через наявність молекули ПЕГ. Ліпегфілграстим зв’язується з рецепторами Г-КСФ людини як філграстим і пегфілграстим.Ліпегфілграстим і філграстим значно збільшують число нейтрофілів у периферичній крові вже в перші 24 годин після введення із невеликим збільшенням числа моноцитів та/або лімфоцитів. Ці результати дають можливість припускати, що частина Г-КСФ ліпегфілграстиму сприяє активації фактора росту, завдяки чому відбувається стимуляція проліферації гемопоетичних клітин-попередників, диференціація у зрілі клітини та вивільнення у периферичну кров. Цей ефект розповсюджується не тільки на популяцію нейтрофілів, але й на інші популяції клітин та змішані популяції клітин-попередників і поліпотентні гемопоетичні стовбурові клітини. Г-КСФ також підсилює антибактеріальну активність нейтрофілів, включаючи фагоцитоз.Ступінь дії цього лікарського засобу не слід порівнювати зі ступенем дії іншого пегільованого або непегільованого білка того самого терапевтичного класу.Клінічна ефективність та безпечність Проводилося дослідження однієї дози ліпегфілграстиму на цикл у межах двох основних рандомізованих подвійних сліпих клінічних досліджень за участю пацієнтів, які проходили мієлосупресивну хіміотерапію.Перше основне (ІІІ фаза) клінічне дослідження ХМ22-03 є активно контрольованим дослідженням за участю 202 пацієнтів із ІІ-ІV стадією раку молочної залози, які приймали до 4 циклів хіміотерапії із застосуванням доксорубіцину та доцетакселу. Пацієнти були розподілені шляхом рандомізації у співвідношенні 1:1; вони приймали ліпегфілграстим або пегфілграстим в дозі 6 мг. Дослідження не виявило переваг ліпегфілграстиму 6 мг по відношенню до пегфілграстиму 6 мг для первинної кінцевої точки (тривалість тяжкої нейтропенії (ТТН)) у першому циклі хіміотерапії (див. Таблицю 2).Таблиця 2: Тривалість тяжкої нейтропенії (ТТН), тяжка нейтропенія (ТН) і фебрильна нейтропенія (ФН) у першому циклі дослідження ХМ22-03-(ІТТ).

Друге основне (фаза ІІІ) клінічне дослідження ХМ22-04 було плацебо-контрольованим дослідженням за участю 375 пацієнтів із недрібноклітинним раком легенів, яким застосовували до 4 циклів хіміотерапії із застосуванням цисплатину й етопозиду. Пацієнти шляхом рандомізації були розподілені зі співвідношенням 2:1 та приймали або ліпегфілграстим в дозі 6 мг або плацебо. Результати дослідження викладені у Таблиці 3. Після закінчення основного дослідження коефіцієнт фатальних наслідків становив 7,2 % (плацебо) та 12,5 % (ліпегфілграстим), хоча після періоду спостереження, який тривав 360 днів, загальний коефіцієнт смертності був таким самим як у групі, котра приймала плацебо, так і в групі, котра приймала ліпегфілграстим (44,8 % і 44,0 %; вибірка для оцінки безпечності). Таблиця 3. Таблиця 2: DSN, SN і FN у циклі 1 дослідження ХМ22-03 (ІТТ-популяція)

ІмуногенністьБуло проведено аналіз антитіл проти лікарського засобу у 579 пацієнтів та здорових добровольців, які приймали ліпегфілграстим, 188 пацієнтів і здорових добровольців, які приймали пегфілграстим та 121 пацієнта, які приймали плацебо. Специфічні антитіла проти лікарського засобу, які виникали після початку лікування, були виявлені у 0,86 % осіб, які приймали ліпегфілграстим, у 1,06 % осіб, які приймали пегфілграстим, та у 1,65 % осіб, які приймали плацебо. Нейтралізуючих антитіл проти ліпегфілграстиму не спостерігалося.ДітиЄвропейське агентство лікарських засобів відклало зобов’язання надавати результати досліджень Лонквексу в усіх підгрупах педіатричної популяції в разі нейтропенії, викликаної хіміотерапією та попередження фебрильної нейтропенії, викликаної хіміотерапією.Фармакокінетика.У межах 3 досліджень (ХМ22-01, ХМ22-05, ХМ22-06) за участю здорових добровольців максимальна концентрація в крові була досягнута через 30-36 годин, а діапазон середнього кінцевого періоду напіввиведення становив приблизно 32-62 години після одноразової підшкірної ін’єкції 6 мг ліпегфілграстиму.Після підшкірної ін’єкції 6 мг ліпегфілграстиму, яка вводилася у три різні зони (у передпліччя, живіт та стегно), у здорових добровольців біодоступність (пікова концентрація та зона під кривою AUC) була нижчою після підшкірної ін’єкції у зоні стегна порівняно з такою при підшкірній ін’єкції в зону живота та передпліччя. Протягом цього обмеженого дослідження ХМ22-06 біодоступність ліпегфілграстиму та різниця, що спостерігалася залежно від місця введення ін’єкції, була вищою у чоловіків, ніж у жінок. Однак фармакодинамічні ефекти були такими самими та не залежали ані від статі пацієнтів, ані від місця введення ін’єкції.МетаболізмЛіпегфілграстим метаболізується шляхом внутрішньоклітинного та позаклітинного розпаду за допомогою протеолітичних ферментів. Ліпегфілграстим поглинається нейтрофілами (нелінійний процес), а потім розкладається всередині клітини за допомогою ендогенних ферментів. Лінійний шлях, вірогідно, обумовлений позаклітинним розщепленням білка нейтрофільною еластазою та іншими протеазами плазми.Взаємодія з лікарськими засобамиДані in vitro вказують на те, що ліпегфілграстим не має взагалі або має незначний прямий чи опосередкований імунною системою вплив на активність CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 і CYРЗА4/5. Таким чином, ліпегфілграстим вірогідно не впливає на метаболізм за допомогою цитохромних ферментів людини Р450.Пацієнти, хворі на ракУ межах 2 досліджень (ХМ22-02 і ХМ22-03) у пацієнтів, хворих на рак молочної залози, які отримували хіміотерапію із застосуванням доксорубіцину та доцетакселу, середні максимальні концентрації в крові 227 та 262 нг/мл були досягнуті після медіани (tmax) 44 та 48 годин відповідно. Середній кінцевий період напіввиведення становив близько 29 та 31 години після одноразової підшкірної ін’єкції 6 мг ліпегфілграстиму протягом першого циклу хіміотерапії. Після одноразової підшкірної ін’єкції 6 мг ліпегфілграстиму протягом четвертого циклу максимальна концентрація в крові була нижчою, ніж спостерігалося протягом першого циклу (середні показники 77 та 111 нг/мл), та була досягнута після медіани tmax 8 годин. Середній кінцевий період напіввиведення протягом четвертого циклу становив близько 39 та 42 годин.У межах дослідження (ХМ22-04) у пацієнтів, хворих на недрібноклітинний рак легенів, які отримували хіміотерапію із застосуванням цисплатину та етопозиду, середня максимальна концентрація в крові становила 317 нг/мл після медіани tmax 24 години, а середній кінцевий період напіввиведення становив близько 28 годин після введення одноразової підшкірної ін’єкції 6 мг ліпегфілграстиму протягом першого циклу хіміотерапії. Після одноразової підшкірної ін’єкції 6 мг ліпегфілграстиму протягом четвертого циклу середня максимальна концентрація в крові 149 нг/мл була досягнута після медіани tmax 8 годин, а середній кінцевий період напіввиведення становив близько 34 годин.Виявлено, що ліпегфілграстим головним чином виводиться з організму шляхом кліренсу, опосередкованого нейтрофілами, який стає насиченим при застосуванні вищих доз. Узгоджена із саморегулюючим механізмом кліренсу концентрація ліпегфілграстиму в сироватці крові знижується повільно при найнижчому рівні нейтрофілів, індукованому хіміотерапією, та знижується швидко при наступному відновленні рівня нейтрофілів.Пацієнти з порушенням функції нирок або печінкиОскільки кліренс має нейтрофілопосередкований механізм, не очікується впливу на фармакокінетику ліпегфілграстиму в разі порушення функції нирок або печінки.Пацієнти літнього вікуОбмежені дані вказують на те, що фармакокінетика ліпегфілграстиму у пацієнтів літнього віку (від 65 до 74 років) є такою самою, як у молодих пацієнтів. Доступні дані про фармакокінетику у пацієнтів віком ≥75 років відсутні.Пацієнти з підвищеною масою тілаСпостерігалася тенденція до зниження дії ліпегфілграстиму із підвищенням маси тіла пацієнта. Це може призвести до зниження фармакодинамічної відповіді у пацієнтів із великою масою тіла (>95 кг). На підставі наявних даних не можна виключити подальше зниження ефективності препарату у таких пацієнтів.

Скорочення тривалості нейтропенії і зменшення частоти фебрильної нейтропенії у дорослих хворих, які отримують цитотоксичну хіміотерапію з приводу злоякісних захворювань (за винятком хронічного мієлолейкозу і мієлодиспластичних синдромів).

Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якого іншого компонента препарату.

Перед застосуванням розчину необхідно провести його візуальний огляд. Необхідно використовувати тільки прозорий, безбарвний розчин, в якому немає часток.Перед ін’єкцією необхідно, щоб розчин досяг температури комфорту (15-25 °С).Слід уникати сильного збовтування. Надмірне збовтування може призвести до агрегації ліпегфілграстиму, що робить його біологічно неактивним. Лонквекс не містить консервантів. У зв’язку з можливим ризиком мікробної контамінації шприци Лонквекс призначені тільки для одноразового використання.Будь-який невикористаний лікарський засіб або матеріали відходів слід утилізувати відповідно до локальних вимог.

Загальна інформація Дослідження безпеки та ефективності Лонквексу у пацієнтів, які отримували високі дози хіміотерапії не проводили. Лонквекс не слід застосовувати для збільшення дозування цитотоксичної хіміотерапії понад встановлені межі.З метою покращення можливості контролю слід чітко зазначати в картці пацієнта торгову назву та номер партії використаного лікарського засобу.Алергічні реакції та імуногенністьПацієнти, в яких спостерігається гіперчутливість до Г-КСФ або його похідних, також перебувають в групі ризику щодо розвитку реакцій гіперчутливості до ліпегфілграстиму в зв’язку з можливою перехресною реактивністю. Таким пацієнтам не слід призначати терапію із застосуванням ліпегфілграстиму, враховуючи ризик перехресної реакції. Більшість біологічних лікарських засобів викликають певний рівень гуморальної імунної відповіді на лікарський засіб. Ця гуморальна імунна відповідь може в деяких випадках призводити до виникнення небажаних ефектів або до втрати ефективності. Якщо у пацієнта не спостерігається належної відповіді на лікування, йому необхідно пройти подальше обстеження.У разі виникнення тяжких алергічних реакцій необхідно призначати відповідне лікування з ретельним наглядом протягом декількох днів. Гемопоетична системаЛікування із застосуванням ліпегфілграстиму не виключає розвитку тромбоцитопенії та анемії, спричинених мієлосупресивною хіміотерапією. Ліпегфілграстим може також викликати оборотну тромбоцитопенію. Рекомендовано регулярно перевіряти рівень тромбоцитів та гематокриту. У разі застосування хіміотерапевтичного лікарського засобу або комбінації хіміотерапевтичних лікарських засобів, які можуть викликати тяжку тромбоцитопенію, слід уважно спостерігати за станом пацієнтів. Можливе виникнення лейкоцитозу. Не повідомлялося про небажані явища, які можуть безпосередньо стосуватися лейкоцитозу. Підвищення рівня лейкоцитів є зіставним із фармакодинамічними ефектами ліпегфілграстиму. У зв’язку з клінічними ефектами ліпегфілграстиму та можливістю розвитку лейкоцитозу під час лікування необхідно регулярно проводити аналізи крові з метою визначення рівня лейкоцитів. Якщо рівень лейкоцитів перевищує 50х109/л після очікуваного найнижчого рівня, прийом ліпегфілграстиму необхідно негайно припинити. Підвищена гемопоетична активність кісткового мозку у відповідь на терапію із застосуванням фактора росту супроводжувалася тимчасово позитивними результатами, які спостерігалися при рентгенограмі кісток. Це слід враховувати під час тлумачення результатів знімків кісток. Пацієнти, хворі на хронічний мієлолейкоз або мієлодиспластичні синдромиГранулоцитарний колонієстимулюючий фактор може сприяти росту мієлоїдних клітин та деяких не мієлоїдних клітин in vitro. Безпеку та ефективність Лонквексу у пацієнтів, хворих на хронічний мієлолейкоз, мієлодиспластичні синдроми або на вторинний гострий мієлолейкоз не досліджували; таким чином, цей лікарський засіб не слід призначати вищезазначеним пацієнтам. Особливої обережності слід дотримуватись при діагностиці бластної трансформації гострого мієлолейкозу в хронічний мієлолейкоз.Небажані реакції з боку селезінкиПовідомлялося про часті, але загалом безсимптомні випадки спленомегалії та нечасті випадки розриву селезінки, включаючи випадки з летальним наслідком, після застосування Г-КСФ (або його похідних). Таким чином, необхідно ретельно перевіряти розмір селезінки (наприклад, шляхом клінічного обстеження, ультразвукового обстеження). Можливість розриву селезінки слід враховувати у пацієнтів, які повідомляють про біль у верхній лівій частині живота або у верхній частині плеча.Небажані реакції з боку легенівПовідомлялося про небажані реакції з боку легенів, зокрема про інтерстиціальну пневмонію, після застосування ліпегфілграстиму. Пацієнти, в яких в анамнезі є нещодавнє виникнення легеневого інфільтрату або пневмонія, належать до групи підвищеного ризику. Легеневі симптоми, такі як кашель, підвищення температури та диспное, які супроводжуються ознаками наявності легеневого інфільтрату та порушення функції легенів на рентгенівському знімку, разом із підвищенням рівня нейтрофілів, можуть бути попередніми ознаками гострого респіраторного дистрес-синдрому (ГРДС). У такому разі слід розглянути необхідність припинення прийому Лонквексу або призначення відповідного лікування.Небажані реакції з боку судинПовідомлялось, що після застосування Г-КСФ або його похідних розвивався синдром протікання судин, що проявлявся артеріальною гіпотензією, гіпоальбумінемією, набряком і гемоконцентрацією. Пацієнти, у яких розвиваються симптоми синдрому протікання судин повинні ретельно обстежуватись і отримувати стандартне симптоматичне лікування, яке може включати в себе інтенсивну терапію.Пацієнти з серпоподібноклітинною анемієюСерпоподібноклітинний криз був пов’язаний із застосуванням Г-КСФ (або його похідних) пацієнтам з серпоподібноклітинною анемією. Таким чином, слід з обережністю призначати Лонквекс пацієнтам із серпоподібно-клітинною анемією, проводити відповідний моніторинг клінічних показників та лабораторних результатів, а також брати до уваги можливість збільшення селезінки та вазооклюзивного кризу при застосуванні ліпегфілграстиму. ГіпокалієміяМожливий розвиток гіпокаліємії. Пацієнтам із підвищеним ризиком гіпокаліємії, пов’язаним з основним захворюванням або зі супутнім лікуванням, рекомендовано проводити ретельний моніторинг рівня калію в сироватці та додатково приймати калій у разі необхідності. Допоміжні речовини Кожен попередньо наповнений шприц містить 30 мг сорбіту. Пацієнтам, які мають рідкісні спадкові проблеми, пов’язані з непереносимістю фруктози, не слід застосовувати цей лікарський засіб. Кожен попередньо наповнений шприц менше 1 ммоль натрію (23 мг), тобто, по суті, не містить натрію. Застосування у період вагітності або годування груддю. ВагітністьНаявні дуже обмежені дані щодо застосування ліпегфілграстиму вагітним жінкам. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність. Бажано уникати застосування Лонквексу в період вагітності.Годування груддюНевідомо, чи проникає ліпегфіграстим/його метаболіти в грудне молоко людини. Неможливо виключити наявність ризику для дитини. Під час лікування із застосуванням Лонквексу слід припинити годування груддю.ФертильністьІнформація відсутня. Дослідження на тваринах із застосуванням Г-КСФ або його похідних не свідчать про шкідливий вплив на фертильність.Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Лонквекс не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з іншими механізмами.

Безпека та ефективність Лонквексу для лікування дітей не встановлені. Наявних даних немає.

Лікування із застосуванням Лонквексу призначають та проводять під наглядом лікарів, які мають досвід роботи в сфері онкології або гематології. Розчин вводять у вигляді підшкірної ін’єкції. Ін’єкцію необхідно вводити у живіт, передпліччя або стегно.Самостійне введення Лонквексу повинні здійснювати тільки ті пацієнти, які пройшли відповідне навчання та можуть отримати консультацію спеціаліста. Першу ін’єкцію Лонквексу необхідно вводити під наглядом лікаря.1 мл розчину для ін’єкцій містить 10 мг ліпегфілграстиму. 1 доза - 6 мг ліпегфілграстиму (один попередньо заповнений шприц із Лонквексом) - рекомендована для кожного циклу хіміотерапії та застосовується через 24 години після цитотоксичної хіміотерапії. Пацієнти літнього вікуПід час клінічних досліджень за участю обмеженої кількості пацієнтів літнього віку не спостерігалося релевантної різниці, пов’язаної з віком, яка стосувалася профілю ефективності або безпеки ліпегфілграстиму. Таким чином, для пацієнтів літнього віку не потрібне коригування дози. Пацієнти з порушенням функції нирок або печінкиОскільки кліренс має нейтрофілопосередкований механізм, не очікується впливу на фармакокінетику ліпегфілграстиму в разі порушення функції нирок або печінки. Наявних даних щодо необхідності коригування дози немає.

Досвіду, пов’язаного з передозуванням ліпегфілграстиму, немає. У разі передозування необхідно регулярно робити аналіз крові з метою визначення рівня лейкоцитів та тромбоцитів, а також ретельно перевіряти розміри селезінки (наприклад, шляхом клінічного обстеження, УЗД).

Найчастішими небажаними ефектами є болі в кістках та м’язах. Болі в кістках та м’язах мають ступінь тяжкості від слабкого до середнього, вони є тимчасовими та у більшості пацієнтів піддаються контролю за допомогою знеболювальних засобів. Повідомлялося про синдром протікання судин (який може загрожувати життю пацієнта у разі затягування лікування), переважно у пацієнтів зі злоякісними захворюваннями, які проходили хіміотерапію після застосування Г-КСФ чи його похідних.Повідомлялося про нижчезазначені побічні реакції з частотою:дуже поширені (>1/10), поширені (>1/100, <1/10), непоширені (>1/1000, <1/100), рідкісні (>1/10000, <1/1000), дуже рідкісні (<1/10000), невідомо (неможливо оцінити за наявними даними).З боку кровоносної та лімфатичної системи: поширені: тромбоцитопенія; непоширені: лейкоцитоз.З боку імунної системи: непоширені: реакції гіперчутливості (шкірні реакції, кропив’янка, ангіоневротичний набряк та тяжкі алергічні реакції).З боку метаболізму та обміну поживних речовин: поширені: гіпокалієміяЗ боку нервової системи: поширені: головний біль.З боку судин: невідомо: синдром протікання судин.Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення: непоширені: реакції з боку легенів (зокрема інтерстиціальна пневмонія, набряк легенів, легеневий інфільтрат, фіброз легенів, дихальна недостатність, респіраторний дистрес-синдром у дорослих).З боку шкіри та підшкірної клітковини: поширені: еритема, висип; непоширені: реакції в місці введення – затвердіння та біль в місці ін’єкції.З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: дуже поширені: біль у кістках та м’язах.Загальні порушення та реакції в місці введення: поширені: біль у грудній клітці.Дослідження: непоширені: підвищення рівня лужної фосфатази в крові, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові, що найбільш вірогідно пов’язане з підвищенням рівня нейтрофілів.Побічні реакції, які не спостерігалися при застосуванні ліпегфілграстиму, але загалом вважаються пов’язаними з Г-КСФ або його похіднимиЗ боку кровоносної та лімфатичної системи: спленомегалія (загалом безсимптомна), розрив селезінки, включаючи деякі випадки з летальним наслідком, криз серпоподібних клітин у пацієнтів із серпоподібноклітинною анемією.З боку судин: синдром протікання судин.Повідомлялося про випадки синдрому протікання судин після застосування Г-КСФ або його похідних, які спостерігалися переважно у пацієнтів з тяжкими злоякісними захворюваннями, сепсисом, та пацієнтів, яким застосовували лікування кількома хіміопрепаратами або проводили аферез.З боку шкіри та підшкірної клітковини: гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз (синдром Світа), шкірний васкуліт.

У зв’язку з потенційною чутливістю мієлоїдних клітин, що швидко діляться, до цитотоксичної хіміотерапії Лонквекс слід вводити приблизно через 24 години після застосування цитотоксичної хіміотерапії. Оцінка одночасного застосування ліпегфілграстиму з хіміотерапевтичними лікарськими засобами не проводилася за участю пацієнтів. На тваринних моделях одночасне застосування Г-КСФ та 5-фторурацилу або інших антиметаболітів виявило потенційну мієлосупресію. Оцінку безпеки та ефективності Лонквексу за участю пацієнтів, які отримували хіміотерапію (наприклад нітрозосечовину), пов’язану із відстроченою мієлосупресією не проводили. Потенціал для взаємодії з літієм, який також сприяє вивільненню нейтрофілів, специфічно не досліджувався. Доказів того, що така взаємодія буде шкідливою, немає.

2 роки.

Зберігати при температурі 2-8 °С в оригінальній упаковці для захисту від світла та у недоступному для дітей місці. Не заморожувати. Лонквекс можна вийняти з холодильника та зберігати при температурі нижче 25 °С протягом мінімального єдиного періоду до 3 днів. Після виймання з холодильника лікарський засіб слід використати протягом зазначеного періоду або знищити.

По 0,6 мл розчину для ін’єкцій в попередньо наповненому шприці; по 1 шприцу з або без пристрою для безпечного введення в блістері; по 1 блістеру в коробці.Несумісніть. У зв’язку з відсутністю досліджень сумісності цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами.