Норвир таблетки инструкция по применению

действующее вещество: 1 таблетка содержит 100 мг ритонавира;

Вспомогательные вещества: кополивидон, сорбитанлаурат, кремния диоксид коллоидный, натрия стеарилфумарат, кальция гидрофосфат безводный, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол, гидроксипропилцеллюлоза, тальк, полисорбат.

практично прозорий розчин оранжевого кольору.

Кнольштрассе, 67061 Людвигсхафен, Германия.

Фармакологические.

Ритонавир, дозированный как фармакокинетический усилитель.

Фармакокинетические усиления ритонавиром основывается на активности ритонавира в качестве мощного ингибитора CYP3A-опосредованного метаболизма. Степень усиления связан с метаболическим путем ингибитора протеазы, который применяется одновременно, а также влиянием сопутствующего ингибитора протеазы на метаболизм ритонавира. Максимальное подавление метаболизма ингибитора протеазы, который применяется одновременно, обычно достигается при дозах ритонавира от 100 мг до 200 мг два раза в сутки и зависит от сопутствующего ингибитора протеазы.

Ритонавир, дозированный как антиретровирусный средство.

Ритонавир - это пептидомиметичний ингибитор ВИЧ-1 и ВИЧ-2 аспартилпротеаз для перорального применения. Торможение ВИЧ-протеазы делает этот фермент неспособным к обработке предшественника gag-pol полипротеина, что приводит к образованию морфологически незрелых ВИЧ-частиц, способных инициировать новые циклы инфекции. Ритонавир имеет селективное родство с ВИЧ-протеазы и низкую ингибирующее активность против человеческих аспартил протеаз.

Резистентность.

Ритонавир-резистентные изоляты ВИЧ-1 были отобраны in vitro и изолированные у пациентов, получавших терапевтические дозы ритонавира.

Снижение антиретровирусной активности ритонавира в первую очередь связано с мутациями протеазы V82A / F / T / S и I84V. Накопление других мутаций в гене протеазы (в том числе и в позициях 20, 33, 36, 46, 54, 71, и 90) также может способствовать резистентности к ритонавира. В целом, по мере накопления мутаций, связанных с резистентностью к ритонавира, чувствительность для избрания других ИП может уменьшаться из-за перекрестную резистентность. Для получения конкретной информации о мутаций протеазы, связанных с пониженной ответом на эти вещества, следует ознакомиться с краткой характеристикой лекарственного средства для других ингибиторов протеазы или официальным данным, вносимые в обновленных инструкций по применению.

Фармакокинетика.

Всасывания.

Ритонавир в форме для парентерального применения не существует, поэтому степень всасывания и абсолютную биодоступность этой формы не изучали. Фармакокинетика ритонавира при многократном применении была исследована у ВИЧ-положительных взрослых добровольцах натощак. После килькоразових доз накопления ритонавира происходит несколько меньше, чем прогнозировалось на основе разовой дозы, благодаря времени и дозозависимое увеличение ожидаемого клиренса (Cl / F). Окончательные концентрации ритонавира со временем снижались, возможно вследствие индукции ферментов, однако, вероятно, стабилизировались в конце второй недели. Время до создания максимальной концентрации (max) оставался постоянным при увеличении дозы - примерно 4:00. Средний почечный клиренс составлял менее 0,1 л / ч и был относительно постоянным в данном диапазоне доз.

Фармакокинетические параметры, которые наблюдаются с различными режимами дозирования ритонавира в качестве монотерапии, приведены в таблице ниже.

1 Показатели выражены как среднегеометрические значения. Примечание: ритонавир вводили после еды для всех перечисленных режимов.

Влияние пищи на абсорбцию при пероральном применении.

Еда несколько снижает эффективность таблеток Норвир. Прием однократной дозы 100 мг ритонавира в таблетках с середньожирною (857 ккал, 31% калорий из жира) или очень жирной (907 ккал, 52% калорий из жира) пищей сопровождается средним снижением AUC и максимальная концентрация ритонавира на 20-23%.

Распределение.

Ожидаемый объем распределения (VB / F) ритонавира составляет примерно 20-40 л после одной дозы 600 мг. Степень связывания ритонавира с белками плазмы составляет 98 - 99% и является постоянным при диапазоне концентраций от 1,0 до 100 мкг / мл. Ритонавир связывается как с человеческим α-1-ацидгликопротеином (ААХ), так и с человеческим альбумином (ЛСА) с сопоставимой родством.

Метаболизм.

Было отмечено, что ритонавир широко метаболизируется системой цитохрома Р450, преимущественно изоферментом CYP3A и в меньшей степени - CYP2D6. Исследования на животных, а также эксперименты in vitro на микросомах печени человека показали, что ритонавир метаболизируется путем окисления. У человека было идентифицировано 4 метаболиты ритонавира. Главным метаболитом является оксидативный метаболит изопропилтиазол (М-2), антивирусная активность которого подобна активности исходного лекарственного вещества. Однако AUC метаболита М-2 составляла примерно 3% от AUC исходного лекарственного вещества.

Низкие дозы ритонавира показали выраженное влияние на фармакокинетику других ингибиторов протеазы (и другие препараты, которые метаболизируются с участием CYP3A4), а также другие ингибиторы протеазы могут влиять на фармакокинетику ритонавира (см. 4.5).

Вывод.

Исследования по радиоактивно меченым ритонавиром показали, что вывод ритонавира у человека происходит преимущественно через гепатобилиарную систему; примерно 86% радиационной метки были найдены в кале, часть вещества выводится в неизмененном виде. В ходе этих исследований было установлено, что элиминация почками не является основным путем выведения ритонавира. Эти данные соответствуют наблюдениям, сделанным в ходе исследований на животных.

Особые группы пациентов.

Клинически значимые различия между AUC и Сmax у мужчин и женщины не наблюдались. Фармакодинамические параметры ритонавира ни были статистически достоверно связаны с массой тела или безжировая массой тела. Концентрация ритонавира в плазме крови больных в возрасте от 50 до 70 лет при введении дозы 100 мг в сочетании с лопинавир или при более высоких дозах при отсутствии других ингибиторов протеазы подобная той, что наблюдается у более молодых пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени.

После приема нескольких доз ритонавира у здоровых добровольцев (500 мг два раза в сутки) и пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени (степени А и В по шкале Чайлд-Пью, 400 мг два раза в сутки) экспозиция ритонавира после нормализации дозы существенно не отличалась между этими двумя группами.

Пациенты с нарушением функции почек.

Фармакокинетика ритонавира ни была изучена у больных с почечной недостаточностью. Однако, поскольку почечный клиренс ритонавира незначительный, изменений общего клиренса у больных с почечной недостаточностью не ожидается.

Дети.

Оценку фармакокинетики ритонавира в равновесном состоянии проводили у ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 2 лет, получавших дозы от 250 мг / м2 два раза в сутки до 400 мг / м2 два раза в сутки. Концентрации ритонавира, полученные у детей при дозах от 350 до 400 мг / м2 два раза в сутки, были подобны концентраций, которые образовывались у взрослых при дозе 600 мг (примерно 330 мг / м2) два раза в сутки. Независимо от дозы, пероральный клиренс ритонавира (CL / F / м2) был в возрасте от 2 лет примерно в 1,5-1,7 раза быстрее, чем у взрослых.

Оценку фармакокинетики ритонавира в равновесном состоянии проводили у ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте до 2 лет, получавших дозы от 350 до 450 мг / м2 два раза в сутки. Концентрации ритонавира, полученные у детей в рамках этого исследования, были очень разными и несколько ниже, чем концентрации, которые образовывались у взрослых при дозе 600 мг (примерно 330 мг / м2) два раза в сутки. Независимо от дозы, пероральный клиренс ритонавира (CL / F / м2) уменьшался с возрастом со средними показателями 9,0 л / ч / м2 в возрасте до 3 месяцев, 7,8 л / ч / м2 в возрасте от 3 до 6 месяцев и 4,4 л / ч / м2 в возрасте от 6 до 24 месяцев.

В составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными средствами для лечения ВИЧ-1 инфицированных пациентов (взрослых и детей от 2 лет).

Гиперчувствительность к действующему или к любой из вспомогательных веществ.

В случае применения ритонавира как фармакокинетического усилителя другого ингибитора протеазы необходимо учитывать противопоказания к применению этого ингибитора протеазы, указанные в инструкции для медицинского применения.

Ритонавир не следует применять пациентам с декомпенсированными заболеваниями печени ни как фармакокинетический усилитель, ни как антиретровирусный средство.

Исследования in vitro и in vivo показали, что ритонавир - мощный ингибитор биотрансформациям, медиаторами которых выступают изоферменты CYP3A и CYP2D6. Если иное не предусмотрено отдельно, одновременно с ритонавиром противопоказано применять следующие препараты. Противопоказания основывается на потенциальной способности ритонавира подавлять метаболизм применяемых вместе с ним препаратов, усиливая тем самым их действие и повышая риск развития клинически значимых побочных эффектов.

Ферменты-модифицирующая действие ритонавира может быть дозозависимым. Для некоторых препаратов противопоказания могут иметь большую значимость в том случае, когда ритонавир применять как антиретровирусный средство, чем когда его применять как фармакокинетический усилитель (например рифабутин и вориконазол)

Увеличение или уменьшение уровней сопутствующих лекарственных средств.

Антагонист α1-адренорецепторов.

Альфузозин. Повышенная концентрация альфузозином в плазме крови может вызывать тяжелую гипотензию.

Анальгетики.

Петидин, пироксикам, пропоксифен. Повышенная концентрация петидина, пироксикама и пропоксифена в плазме крови. Поэтому, повышенный риск возникновения серьезной дыхательной недостаточности или отклонений со стороны системы кроветворения или других серьезных побочных эффектов данных препаратов.

Антиангинальные средства.

Ранолазин. Повышается концентрация ранолазиину в плазме крови, что может привести к серьезным и / или угрожающих жизни реакций

Антиаритмические средства.

Амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин. Повышенная концентрация амиодарона, бепридилом, дронедарона, энкаинида, флекаинид, пропафенона, хинидин в плазме крови. Как следствие, повышенный риск развития аритмии или других серьезных побочных эффектов этих препаратов.

Антибиотики.

Фусидова кислота. Повышенная концентрация фусидовои кислоты и ритонавира в плазме крови.

Противораковые средства.

Апалутамид. Апалутамид является индуктором CYP3A4 от умеренного до сильного и может привести к снижению экспозиции лопинавира / ритонавира и потенциальной потери вирусологического ответа. Кроме того, увеличение концентрации апалутамиду в плазме крови может привести к серьезным нежелательных явлений, включая судороги.

Нератиниб. Повышение концентрации нератинибу в плазме может увеличить возникновения серьезных и / или таких, которые угрожают жизни, реакций.

Венетоклакс. Увеличивается плазменная концентрация венетоклаксу. Повышается риск возникновения синдрома лизиса опухоли при инициальной дозе и во время фазы насыщения пациентов, завершивших фазу насыщения и находятся на стационарном суточной дозе венетоклаксу, необходимо уменьшить дозу венетоклаксу минимум на 75% при применении с сильными ингибиторами CYP3A (см. Инструкцию по применению лекарственного средства Венетоклакс).

Противогрибковые средства.

Вориконазол. Одновременное применение ритонавира (400 мг два раза в сутки и более) и вориконазола противопоказано из-за снижения концентрации вориконазола в плазме крови и возможное отсутствие эффекта.

Антигистаминные препараты.

Астемизол, терфенадин. Повышенная концентрация астемизола и терфенадина в плазме крови. Как следствие, повышенный риск развития серьезной аритмии в связи с применением этих препаратов.

Противоподагрическое средства.

Колхицин. Возможно развитие серьезных и / или таких, которые угрожают жизни, реакций у пациентов с нарушением работы почек и / или печени.

Антимикобактериальная средства.

Рифабутин. Одновременное применение ритонавира как антиретровирусного средства (в дозах 500 мг два раза в сутки) и рифабутина противопоказано из-за повышения концентрации рифабутина в сыворотке крови и риск возникновения побочных реакций, включая увеит. Рекомендации по применению ритонавира как фармакокинетического усилителя в сочетании с рифабутином указаны в разделе « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Антипсихотические средства / нейропелтикы

Луразидон. Повышается концентрация луразидону в плазме крови, что может привести к серьезным и / или угрожающих жизни реакций

Клозапин, блонансерин, пимозид. Повышенная концентрация клозапина, блонансерину и пимозида в плазме крови. Как следствие, повышение риска серьезных отклонений со стороны системы кроветворения или других серьезных нежелательных явлений, вызванных этими веществами.

Кветиапин. Повышение концентрации кветиапина в плазме крови, что может привести к коме. Алкалоиды спорыньи.

Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилергоновин. Повышенная концентрация алкалоидов спорыньи в плазме крови, что приводит к острой ерготоксичнисть, включая спазм сосудов и ишемию.

Средства для лечения моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Цизаприд. Повышенная концентрация цизаприда в плазме крови. Как следствие, повышение риска развития возникновения серьезных аритмий, вызванных этим веществом.

Гиполипидемические средства.

Ингибиторы ГМГ-Ко-А-редуктазы.

Ловастатин, симвастатин. Повышенная концентрация ловастатина и симвастатина в плазме крови. Как следствие, повышение риска развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Ингибитор микросомального белка - переносчика триглицерид и в .

Ломитапид. Повышается концентрация ломитапиду в плазме крови.

Агонист β-адренорецепторов длительного действия.

Сальметерол. Может привести к потенциальному увеличению риска сердечно-сосудистых побочных реакций, связанных с сальметеролом.

Ингибитор фосфодиэстеразы ФДЭ5

Силденафил. Противопоказан только в случае применения для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Повышение концентрации силденафила в плазме крови, как следствие, повышенный риск развития побочных реакций со стороны силденафила (включая гипотензию и вазовагальный обмороки). Информацию об одновременном применении с силденафилом у пациентов с эректильной дисфункцией см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения».

Аванафил, Варденафил. Повышение концентрации аванафилу и варденафила в плазме крови.

Седативные / снотворные средства.

Клоразепат, диазепам, етазол, флуразепам, мидазолам внутрь и триазолам. Повышенная концентрация клоразепат, диазепама, етазоламу, флуразепаму, приема мидазолама и триазолама в плазме крови. Как следствие, риск развития чрезмерного седативного эффекта и респираторной недостаточности. Предостережение относительно парентерального применения мидазолама см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Уменьшение уровня лекарственного средства ритонавира.

Препараты растительного происхождения.

Зверобой продырявленный. Растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный ( Hypericum perforatum), снижают концентрации и клинический эффект ритонавира.

Ритонавир не является лекарственным средством непосредственно против ВИЧ-1 или СПИД. У пациентов, получающих ритонавир или другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами, и другие осложнения ВИЧ-1 инфекции.

Хотя было доказано, что эффективная вирусная супрессия при антиретровирусной терапии значительно уменьшает риск передачи инфекции половым путем, нельзя исключать остаточный риск. Необходимо принять профилактические меры в соответствии с руководством национальных компетентных органов, чтобы избежать передачи инфекции.

В случае применения ритонавира как фармакокинетического усилителя вместе с другим ингибитором протеазы, следует принимать во внимание все детали особенностей и оговорок по применению этого ингибитора протеазы, для чего следует тщательно изучить инструкцию по применению данного препарата.

Ритонавир, дозированный как антиретровирусный средство или фармакокинетический усилитель

Пациенты с хронической диареей или мальабсорбцией. В случае развития диареи рекомендуется дополнительное обследование. Относительно высокая частота возникновения диареи на фоне лечения ритонавиром может сказаться на уровне всасывания и на эффективности (из-за ненадлежащего соблюдения режима терапии) ритонавира или сопутствующих лекарственных средств. Неукротимая рвота и / или диарея тяжелой формы, обусловленные приемом ритонавира, могут также сказаться на функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью желательно проводить регулярный контроль функции почек.

Гемофилия. Сообщалось о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы, у больных гемофилией типа А и В, проходящих лечение ингибиторами протеазы. Некоторые пациенты получали дополнительно фактор VIII. Если лечение ингибиторами протеазы прекращали, в более чем половине указанных случаев его продлили или начинали снова. Причинно-следственная связь установлена, хотя механизм его действия до сих пор не выяснен. Таким образом, больных гемофилией следует предупреждать о возможности повышения кровоточивости.

Масса тела и метаболические параметры. Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровней липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. Что касается липидов, есть свидетельства того, что в некоторых случаях это стало результатом лечения, тогда как не было получено убедительных доказательств, связывающих увеличение массы тела с определенным способом лечения. Контроль уровня липидов и глюкозы в крови осуществляется в соответствии с установленными правилами лечения ВИЧ-инфекции. Нарушение уровня липидов следует лечить в соответствии с клинической практики.

Сахарный диабет и гипергликемия. Сообщалось о случаях впервые диагностированного сахарного диабета, гипергликемии и обострение имеющегося сахарного диабета на фоне лечения ингибиторами протеазы. В некоторых из них гипергликемия была тяжелой и сопровождалась кетоацидозом. Значительная часть таких пациентов имела обременительные состояния, требующие медикаментозной терапии, связанной с развитием сахарного диабета или гипергликемии. Необходимо мониторить уровень глюкозы в крови.

Липодистрофия.Комбинированная антиретровирусная терапия связана с ВИЧ-ассоциированным перераспределением жировых тканей (липодистрофия). Отдаленные последствия этого явления пока неизвестны. Данные о механизме его формирования неполные. Сейчас предполагают существование связи между висцеральным липоматозом и ингибитором протеазы, липоатрофии и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ). Повышенный риск развития липодистрофии связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, и медикаментозными факторами, такими как длиннее продолжительность антиретровирусной терапии и связанные с этим нарушения метаболизма. Во время клинического осмотра следует обращать внимание на признаки жирового перераспределения. Следует также учитывать показатели липидов в сыворотке крови и глюкозы в крови натощак. Отклонение показателей липидов требуют принятого в клинической практике лечения.

Панкреатит. Возможность развития панкреатита следует рассматривать при наличии клинической симптоматики (тошнота, рвота, боль в животе) или изменений лабораторных показателей (повышение уровня липазы или амилазы в сыворотке крови). Пациентов, у которых наблюдаются эти признаки или симптомы, следует обследовать, а при установлении диагноза панкреатит терапию препаратом Норвир необходимо прекратить.

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунным дефицитом при прохождении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и тяжелые клинические состояния или ухудшение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Примерами этого могут быть ЦМВ ретинит, генерализованные и / или очаговые микобактериальные инфекции, а также пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jiroveci pneumonia). Необходимо оценивать все симптомы воспаления, а при необходимости назначать соответствующее лечение. Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса) также, как сообщается, происходят в условиях восстановления иммунитета; однако при возникновении побочных реакций может меняться,

Заболевания печени. Ритонавир не следует применять пациентам с декомпенсированными заболеваниями печени. У пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, существенно возрастает риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни побочных реакций со стороны печени. В случае проведения комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов с гепатитом В или С следует обратиться в соответствующие инструкций по применению этих лекарственных средств.

У пациентов с существовавшим ранее нарушениями функции печени, включая хронический гепатит в активной форме, при комбинированной антиретровирусной терапии может наблюдаться повышенная частота развития нарушений функции печени. Такие пациенты следует установить тщательный контроль в соответствии со стандартной практики. Если есть симптомы ухудшения заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращения лечения.

Заболевания почек. Поскольку почечный клиренс ритонавира незначительный, снижение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью маловероятно.

Поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушение функции почек, повышение креатинина, гипофосфатемию и проксимальную тубулопатию (в том числе синдром Фанкони) при применении тенофовир дизопроксила фумарата в клинической практике.

Остеонекроз. Несмотря на то, что этиология этого заболевания является многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелый иммунодефицит, высокий индекс массы тела), возникали случаи остеонекроза, в частности у пациентов на поздних стадиях ВИЧ заболевания и / или при долгосрочной терапии комбинированными антиретровирусными препаратами (КАРТ ). Если больной чувствует боль в суставах, скованность в суставах или трудности при движении, рекомендуется обратиться к врачу.

Удлинение интервала PR. Ритонавир вызывал незначительное асимптоматическое удлинение интервала PR в нескольких здоровых взрослых добровольцев. Имеют место единичные сообщения о AV-блокаду II-го или III степени у больных, у которых в анамнезе заболевания сердца и существующие нарушения проводимости или у пациентов, получавших лекарственные средства, как известно, удлиняют интервал PR (например, верапамил или атазанавир), при одновременном применении с ритонавиром. Ритонавир следует применять с осторожностью таким пациентам.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Ритонавир как антиретровирусный средство.

Если ритонавир применяли как антиретровирусный средство, следует учитывать предостережения и меры предосторожности. Применение ритонавира как фармакокинетического усилителя в дозе 100 мг и 200 мг предполагает соблюдение аналогичных оговорок и меры предосторожности. При применении ритонавира как фармакокинетического усилителя необходимо принимать во внимание полную информацию о оговорок и мер для назначенного с ним ингибитора протеазы. Таким образом, для выяснения возможности применения следующих данных следует обратиться к инструкции по медицинскому применению лекарственного средства конкретного ингибитора протеазы.

Ингибиторы фосфодиэстеразы ( PDE5) . Пациентам, получающим ритонавир, назначать силденафил, тадалафил или варденафил для лечения эректильной дисфункции следует с особой осторожностью. Считается, что параллельный прием ритонавира с данными препаратами существенно повышает концентрацию последних и может повлечь связанные с ними побочные реакции, такие как артериальная гипотензия и пролонгированная эрекция. При легочной артериальной гипертензии одновременный прием силденафила и ритонавира противопоказан. Одновременное применение аванафилу или варденафила и ритонавира противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы.Метаболизм ингибиторов редуктазы (симвастатина и ловастатина) во многом зависит от фермента CYP3A, поэтому, несмотря на повышенный риск развития миопатии до рабдомиолиза, одновременный прием ритонавира с симвастатином или ловастатином не рекомендуется. Также следует с осторожностью назначать или рассматривать возможность снижения дозы, если лечение ритонавиром осуществляется параллельно с приемом аторвастатина, который в меньшей степени метаболизируется CYP3A. Вывод розувастатина не зависит от CYP3A, но при параллельного применения с ритонавиром сообщалось о росте экспозиции розувастатина. Механизм этого взаимодействия не выяснен, но гипотетически причиной может быть угнетение переносчика. При использовании параллельно с ритонавиром следует назначать более низкие дозы аторвастатина и розувастатина. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A, поэтому ожидаемых взаимодействий с ритонавиром не отмечается. В случае необходимости лечение ингибиторами редуктазы рекомендуется выбирать правастатин или флувастатин.

Колхицин. Лекарственные взаимодействия с угрожающими жизни последствиями и лекарственные взаимодействия с летальным исходом были зарегистрированы у пациентов, получавших колхицин и ритонавир.

Дигоксин. С особой осторожностью следует назначать ритонавир пациентам, принимающим дигоксин, поскольку считается, что одновременное применение препаратов, вероятно, вызывает повышение концентрации дигоксина. Со временем повышенная концентрация дигоксина уменьшается.

Пациентам, которые уже принимают дигоксин, на время лечения ритонавиром рекомендуется уменьшить дозу дигоксина до половины обычной дозы и в течение нескольких недель после начала совокупного приема ритонавира и дигоксина находиться под наблюдением врачей.

Пациентам, которые уже принимают ритонавир рекомендуется начинать применение дигоксина более постепенного, чем обычно. В то же время концентрации дигоксина следует контролировать более тщательно, чем обычно, со своевременным корректировкой дозы в случае необходимости, зважаюсы на клинические данные, электрокардиографические показатели и уровень дигоксина.

Этинилэстрадиол. При применении барьерных и других негормональных методов контрацепции следует учитывать, что прием ритонавира в терапевтических или низких дозах параллельно с контрацептивами, содержащими эстрадиол, может ослаблять действие последних и менять профиль маточного кровотечения.

Глюкокортикоиды. Не рекомендуется одновременное применение ритонавира с флютиказоном или другими кортикостероидами, которые метаболизируются ферментной системой CYP3A4, за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения превышает риск системного действия кортикостероидов, включая синдром Кушинга и адренального супрессии.

Тразодон. С особой осторожностью ритонавир назначать пациентам, которые получают тразодон. Тразодон - субстрат CYP3A4, предполагается, что параллельное применение ритонавира повышает концентрации тразодоном. Во время исследования взаимодействия разовых доз препаратов с участием здоровых добровольцев было зафиксировано побочные реакции - тошноту, головокружение, артериальная гипотензия и обмороки.

Ривароксабан. Не рекомендуется применять ритонавир пациентам, которые получали ривароксабан, в связи с риском повышенной кровотечения.

Риоцигуат. Одновременное применение ритонавира не рекомендуется из-за возможного увеличения концентрации риоцигуату.

Ворапаксар. Одновременное применение ритонавира не рекомендуется из-за возможного увеличения концентрации ворапаксару.

Бедаквилин. Мощные ингибиторы фермента CYP3A4, такие как ингибиторы протеазы, могут усиливать действие бедаквилину, что повышает риск развития соответствующих нежелательных реакций, связанных с бедаквилином. Итак, рекомендуется избегать совместного применения бедаквилину и ритонавира. Однако если польза превышает риск, одновременное применение бедаквилину и ритонавира разрешается с осторожностью. Рекомендуется чаще проводить мониторинг ЭКГ и контроль содержания трансаминаз.

Деламанид. Одновременное применение деламаниду с другим мощным ингибитором CYP3A (ритонавир) может увеличить количество метаболитов деламаниду, что ассоциируется с пролонгацией скорректированного интервала QT. Таким образом, если одновременное применение деламаниду с ритонавиром необходимо, рекомендуется очень часто проводить мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом.

Ритонавир в дозе фармакокинетического усилителя.

Профиль взаимодействий ингибиторов ВИЧ-протеазы, которые применяют вместе с малыми дозами ритонавира, полностью зависит от конкретного ингибитора протеазы, предназначенного для одновременного применения.

Описания механизмов и потенциальных механизмов, влияющих на профиль взаимодействий ингибиторов протеаз, представлены в инструкции для медицинского применения усиливаемого ингибитора протеазы.

Саквинавир. Не следует превышать дозу ритонавира 100 мг дважды в сутки. Выяснилось, что увеличение дозы ритонавира увеличивает частоту возникновения побочных реакций. Одновременный прием саквинавира и ритонавира вызывал тяжелые побочные эффекты, преимущественно диабетический кетоацидоз и нарушение функции печени, особенно у пациентов с имеющимися заболеваниями печени.

Саквинавир / ритонавир не следует назначать вместе с рифампицином из-за риска развития тяжелой гепатотоксичности (которая проявляется повышением уровня печеночных трансаминаз) в случае приема всех трех препаратов одновременно.

Типранавир. С приемом типранавиру в сочетании с 200 мг ритонавира связанные сообщения о клинический гепатит и печеночную декомпенсацию, включая несколько летальных случаев. Повышенного внимания требуют пациенты с коинфекцией, хроническим гепатитом В или С, поскольку риск гепатотоксичности у них значительно выше.

Необходимо применять дозы ритонавира ниже 200 мг два раза в сутки, поскольку высокие дозы могут влиять на профиль безопасности данной комбинации препаратов.

Фосампренавир. Клинической оценки комбинированного применения фосампренавиру с ритонавиром в дозах, превышающих 100 мг дважды в сутки не проводили. Увеличение дозы ритонавира не рекомендуется, поскольку это может влиять на профиль безопасности данной комбинации.

Атазанавир. Комбинированное применение атазанавира с ритонавиром в дозах выше 100 мг 1 раз в сутки клинически оценивали. Повышение дозы ритонавира может изменить профиль безопасности атазанавира (воздействие на кардиосистему, гипербилирубинемия), поэтому нежелательно. Только в случае, когда атазанавир и ритонавир применять параллельно с Эфавиренц, можно рассматривать возможность повышения дозы ритонавира до 200 мг 1 раз в сутки. Лечение по указанному режимом нужно проводить под постоянным клиническим наблюдением. Для более подробной информации необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению лекарственного средства атазанавир.

Ритонавир применили> 6100 беременным женщинам; и <2800 женщинам во время первого триместра беременности. Полученные данные в значительной мере касаются применения ритонавира в комбинированной терапии и применение ритонавира не в терапевтических, а в пониженных дозах как фармакокинетического усилителя для других ингибиторов протеазы. Эти данные свидетельствуют об отсутствии увеличения количества врожденных пороков по сравнению с количеством, которая наблюдалась в системах мониторинга врожденных пороков в общей популяции. Исследования на животных продемонстрировали токсическое влияние на репродуктивную функцию. Применение Норвир во время беременности возможно при условии, если польза для матери превышает риск для плода.

Ритонавир негативно взаимодействует с оральными контрацептивами. В связи с этим во время лечения следует выбрать альтернативный, эффективный и безопасный метод контрацепции.

Ограниченные опубликованные данные сообщают, что ритонавир попадает в грудное молоко.

Нет информации о влиянии ритонавира на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, или об эффектах препарата на лактацию. Из-за возможности передачи ВИЧ-инфекции (ВИЧ-отрицательным детям), (2) развитие резистентности к вирусу (у ВИЧ-положительных детей) и серьезных побочных реакций у младенцев ВИЧ-инфицированным женщинам ни в коем случае нельзя кормить грудью, если они принимают ритонавир .

Фертильность.

Данные о влиянии ритонавира на фертильность человека отсутствуют. Исследования на животных не показали какого-либо вредного влияния ритонавира на фертильность.

Исследований по способности ритонавира влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с механизмами не проводили. Поскольку сонливость и головокружение являются известными побочными реакциями при применении ритонавира, это необходимо учесть при управлении автотранспортом или работе с механизмами.

Норвир рекомендован к применению детям от 2 лет. Норвир не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 2 лет из-за недостаточности данных относительно безопасности и эффективности препарата для данной группы пациентов.

Назначение Норвир должен осуществлять врач с достаточным опытом лечения ВИЧ-инфекции.

Норвир, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, принимать внутрь во время еды.

Норвир, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, глотать целиком, не разжевывая, а не разламывая и не измельчая.

Дозировка ритонавира как фармакокинетического усилителя.

В случае применения ритонавира как фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами протеазы следует ознакомиться с инструкцией по применению ингибитора протеазы, назначают одновременно с ритонавиром.

Одновременное применение с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем рекомендуется для нижеуказанных ингибиторов протеазы ВИЧ-1 в указанных дозах.

Взрослые.

Ампренавир 600 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки.

Атазанавир 300 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки.

Фосампренавир 700 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки.

Лопинавир в составе комбинированного с ритонавиром препарата (лопинавир / ритонавир)

400 мг / 100 мг или 800 мг / 200 мг.

Саквинавир 1000 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки, для пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию.

В начале лечения саквинавиром 500 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки в течение первых 7 дней, после этого саквинавир 1000 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки для пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Типранавир 500 мг два раза в сутки с ритонавиром 200 мг два раза в сутки. Комбинацию типранавиру и ритонавира не следует применять пациентам, которые ранее не проходили лечение.

Дарунавир 600 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки для пациентов, получавших ранее антиретровирусную терапию.

Дарунавир 800 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки для пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Дети. Ритонавир рекомендован к применению детям от 2 лет. Дозировка определять согласно инструкции по применению ингибитора протеазы, рекомендован для одновременного применения с ритонавиром.

Пациенты с нарушением функции почек. Поскольку ритонавир метаболизируется в печени, препарат можно применять с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью, учитывая конкретный ингибитор протеазы, с которым ритонавир назначен как фармакокинетический усилитель. Однако, поскольку почечный клиренс ритонавира незначительный, снижение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью маловероятно. Перед применением ритонавира пациентам с почечной недостаточностью врачу следует ознакомиться с информацией по дозировке, изложенной в инструкции для медицинского применения ингибитора протеазы, назначается одновременно с ритонавиром.

Пациенты с нарушением функции печени. Ритонавир не стоит применять как фармакокинетический усилитель пациентам с декомпенсированными заболеваниями печени. В случае отсутствия исследований фармакокинетики у пациентов со стабильной тяжелой печеночной недостаточностью (степень С по шкале Чайлд-Пью) без декомпенсации ритонавир как фармакокинетический усилитель следует применять с осторожностью, поскольку возможно повышение концентрации назначенного в комбинации ингибитора протеазы. Особенности применения ритонавира как фармакокинетического усилителя пациентам с печеночной недостаточностью зависят от ингибитора протеазы, предназначенного для одновременного приема. Следует ознакомиться с информацией о дозирования в инструкции для медицинского применения ингибитора протеазы, назначается одновременно с ритонавиром.

Дозировка ритонавира как антиретровирусного средства.

Взрослые. Рекомендуемая пероральная доза Норвир, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, - 600 мг (6 таблеток) два раза в сутки (суммарная суточная доза - 1200 мг).

Постепенное увеличение дозы ритонавира в начале курса может способствовать лучшей переносимости препарата. Лечение следует начинать с дозы 300 мг (3 таблетки) два раза в сутки в течение 3 дней, а затем постепенно увеличивать на 100 мг (1 таблетка) два раза в сутки в течение не более 14 дней до 600 мг два раза в сутки. Ритонавир в дозе 300 мг два раза в сутки не следует назначать более 3 дней.

Дети (от 2 лет). Рекомендуемая педиатрическая доза Норвир - 350 мг / м2 внутрь два раза в сутки, но не более 600 мг два раза в сутки. Прием Норвир следует начинать с 250 мг / м2 и увеличивать по 50 мг / м два раза в сутки с интервалом 2-3 дня.

Норвир не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 2 лет из-за недостаточности данных относительно безопасности и эффективности препарата для данной группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек. На данный момент специфические данные по применению препарата данной группе пациентов отсутствуют, поэтому нет и особых рекомендаций относительно дозирования. Почечный клиренс ритонавира незначительный, поэтому снижение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью маловероятно. Поскольку ритонавир имеет высокую степень связывания с белками, маловероятно, что существенное выведения препарата при гемодиализе или перитонеальном диализе возможно.

Пациенты с нарушением функции печени. Ритонавир главным образом метаболизируется и выводится через печень. По данным фармакокинетических исследований, корректировки дозы пациентам с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется. Ритонавир не рекомендуется применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста . По данным фармакокинетических исследований, дозы для пациентов пожилого возраста не нуждаются в корректировке.

Опыт острой передозировки ритонавира у человека достаточно ограничен. Во время клинических исследований один пациент принимал 1500 мг ритонавира в сутки в течение двух дней, после чего сообщил о парестезии, которая прекратилась после уменьшения дозы. Сообщалось о случае почечной недостаточности с эозинофилией.

Признаки токсичности, наблюдались у животных (мыши и крысы), включали уменьшение активности, атаксию, одышка и тремор.

Специального антидота при передозировке ритонавира нет. Лечение передозировки должно предусматривать общие поддерживающие меры, включающие мониторинг жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Несмотря на растворимость препарата и возможность трансинтестинальнои элиминации, к лечению передозировки следует включать промывание желудка и применение активированного угля. Поскольку ритонавир активно метаболизируется печенью и интенсивно связывается с белками, диализ вряд ли будет полезным для вывода значительного количества препарата.

Ритонавир, дозированный как фармакокинетический усилитель.

Побочные реакции, связанные с применением ритонавира как фармакокинетического усилителя, зависят от конкретного ингибитора протеазы, применяется одновременно с ритонавиром. Информацию о побочных реакциях соответствующего ингибитора протеазы, применяется одновременно с ритонавиром, можно найти в инструкции по применению этого ингибитора протеазы.

Ритонавир, дозированный как антиретровирусный средство.

Побочные реакции, о которых сообщалось в ходе клинических исследований и с постмаркетингового опыта, наблюдавшиеся у взрослых пациентов.

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получающих ритонавир отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (в том числе диарея, тошнота, рвота, боли в верхней и нижней части живота), неврологические нарушения (включая парестезии и парестезии слизистой оболочки ротовой полости), усталость / астения.

Побочные реакции представлены по органам и системам органов и частоте возникновения: очень часто - более 10%, часто - 1-10%, редко - 0,1-1%, единичные - 0,01-0,1%, редко - менее 0,01%, частота неизвестна - частота возникновения не может быть посчитана на основе имеющихся данных.

У пациентов, получающих ритонавир отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, наблюдались повышение печеночных трансаминаз в пять раз выше верхней границы или нормы, клинические проявления гепатита и желтуха.

Во время антиретровирусной терапии может повышаться масса тела и уровни липидов и глюкозы в крови.

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунным дефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы. Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса) также фиксировались; однако при возникновении побочных реакций может меняться, что может оказаться много месяцев после начала лечения.

У пациентов, получавших ритонавир, были зафиксированы случаи панкреатита, в том числе в тех пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. В некоторых случаях это приводило к летальному исходу. У больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией риск повышения концентрации триглицеридов и развития панкреатита может увеличиваться.

Встречались случаи остеонекроза, в частности у пациентов с общепризнанными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ заболевания или при долгосрочной терапии комбинированными антиретровирусными препаратами (КАРТ). Частота таких явлений неизвестна.

дети

В возрасте от 2 лет характер профиля безопасности препарата Норвир аналогичный тому, который наблюдается у взрослых пациентов.

Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный средство.

Ритонавир имеет высокую степень сходства с некоторыми изоформами цитохрома P450 (CYP) и может подавлять окисление с интенсивностью такого порядка: CYP3A4> CYP2D6. Применение ритонавира в комбинации с препаратами, которые метаболизируются главным образом изоферментом CYP3A, может вызвать повышение плазменной концентрации этих лекарственных средств, а соответственно, усиление и удлинение их терапевтического эффекта и побочных реакций. Для отдельных лекарственных средств (например альпразолама) эффект подавления ритонавира относительно CYP3A4 может со временем ослабляться. Ритонавир также имеет высокую степень сходства с P-гликопротеин, а следовательно, способен подавлять этот переносчик. Подавление ритонавиром (с или без других ингибиторов протеазы) активности Р-gp может со временем ослабляться (например, относительно дигоксина и фексофенадина - см. таблицу «Взаимодействие ритонавира с неантиретровируснимы лекарственными средствами»). Ритонавир может индуцировать печеночные и окисления изоферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, а следовательно, стимулировать биотрансформации некоторых лекарственных средств, которые проходят соответствующие пути метаболизма. Это может привести к снижению системной экспозиции данных препаратов и снижение или сокращение терапевтического эффекта.

Информация об взаимодействий лекарственных средств с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем содержится в инструкции для медицинского применения, предназначенного для совместного применения ингибитора протеазы.

Лекарственные средства, влияющие на концентрацию ритонавира.

Концентрацию ритонавира в сыворотке крови может снижать одновременный прием растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный ( Hypericum perforatum). Это обусловлено индукцией ферментов, участвующих в метаболизме препарата. Растительные препараты, содержащие зверобой, нельзя применять параллельно с ритонавиром. Если пациент уже получает зверобой, прием следует прекратить и, если возможно, определить уровень вирусной инфицирования. После прекращения приема зверобоя концентрация ритонавира может увеличиваться, в результате чего дозы нуждаются в корректировке. Индуцирующий эффект зверобоя продолжается минимум еще 2 недели после прекращения лечения фитопрепаратом.

На уровень концентрации ритонавира в сыворотке крови могут влиять такие лекарственные средства как делавирдин, эфавиренз, фенитоин и рифампицина.

Лекарственные средства, на которые влияет применение ритонавира.

Взаимодействие ритонавира с ингибиторами протеазы, антиретровирусными препаратами и другими неантиретровируснимы препаратами указанная в таблице, приведенной ниже.

Взаимодействие ритонавира с ингибиторами протеазы .

Ампренавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации ампренавира (AUC ↑ 64%, Cmin ↑ в 5 раз) в результате ингибирования фермента CYP3A4. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность 600 мг ампренавира два раза в сутки одновременно с 100 мг ритонавира два раза в сутки.

Атазанавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации атазанавира (AUC ↑ 86%, Cmin ↑ в 11 раз) в результате ингибирования фермента CYP3A4. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность 300 мг / сут атазанавира вместе со 100 мг / сут ритонавира при лечении пациентов, уже получавших лечение.

Дарунавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации дарунавира (AUC ↑ в 14 раз) в результате ингибирования фермента CYP3A4. Дарунавир 600 мг разовая доза следует применять одновременно с ритонавиром 100 мг два раза в сутки для обеспечения его терапевтического действия. Взаимодействие доз ритонавира выше 100 мг два раза в сутки при одновременном применении с Дарунавир не изучались.

Фосампренавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации ампренавира (с фосампренавиру) (AUC ↑ в 2,4 раза, Cmin ↑ в 11 раз) в результате ингибирования фермента CYP3A4. Фосампренавир следует применять с ритонавиром для обеспечения терапевтического действия. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность 700 мг фосампренавиру два раза в сутки вместе с 100 мг ритонавира два раза в сутки. Взаимодействие ритонавира в дозе выше 100 мг два раза в сутки при одновременном применении с фосампренавиру не изучались.

Индинавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации индинавира (AUC индинавира ↑ 178%, AUC ритонавира ↑ 72%,) в результате ингибирования фермента CYP3A4. Соответствующие дозы по эффективности и безопасности данной комбинации не установлены. Минимальная пользу ритонавир-опосредованного фармакокинетического усиления достигается после введения дозы 100 мг два раза в сутки. В случае совместного введения ритонавира (100 мг два раза в сутки) и индинавира (800 мг дважды в сутки) следует быть осторожным, поскольку существует риск обострения мочекаменной болезни.

Нелфинавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации нелфинавира (AUC ↑ 20% - 39%) в результате ингибирования фермента CYP3A4. Соответствующие дозы по эффективности и безопасности данной комбинации не установлены. Минимальная пользу ритонавир-опосредованного фармакокинетического усиления достигается после введения дозы более 100 мг два раза в сутки.

Саквинавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации саквинавира (AUC ↑ в 15 раз, Cmin ↑ в 5 раз) в результате ингибирования фермента CYP3A4. Саквинавир следует принимать только в комбинации с ритонавиром. 100 мг ритонавира два раза в сутки и 1000 мг саквинавира два раза в сутки обеспечивают системное действие саквинавира более 24 часов, которой можно достичь, применяя 1200 мг только самого саквинавира три раза в сутки.

В ходе клинического исследования, в котором изучали взаимодействие рифампицина (600 мг один раз в сутки) и саквинавира (1000 мг два раза в сутки) с ритонавиром (100 мг два раза в сутки), наблюдалась острая гепатоцеллюлярная токсичность с повышением трансаминаз в> 20 раз от верхней границы нормы через 1-5 дней после сопутствующего введения препаратов. Поскольку существует риск возникновения тяжелой гепатотоксичности, саквинавир / ритонавир не следует применять одновременно с рифампицином.

Симепревир. Одновременное применение симепревиру 200 мг один раз в сутки с ритонавиром 100 мг может привести к увеличению концентрации симепревиру в плазме крови. Не рекомендуется одновременное применение симепревиру и ритонавира.

Типранавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации типранавиру (AUC типранавиру ↑ в 11 раз, Cmin ↑ в 29 раз, AUC ритонавира ↓ 40%) в результате ингибирования фермента CYP3A4. Типранавир следует применять с низкой дозой ритонавира для обеспечения его терапевтического эффекта. Ритонавир в дозе менее 200 мг два раза в сутки не следует применять с типранавиром, поскольку эффективность комбинации может измениться.

Взаимодействие ритонавира с антиретровирусными препаратами, кроме ингибиторов протеазы.

Диданозин. Поскольку ритонавир 600 мг 2 раза в сутки рекомендуется принимать с пищей, а диданозин 200 мг 2 раза в сутки - натощак, дозы этих препаратов следует вводить с интервалом в 2,5 часа. AUC ↓ 64%. Нет необходимости в изменении доз.

Делавирдин. Учитывая сравнения данных за последние годы, фармакокинетика делавирдин 400 мг 3 раза в сутки не претерпела влияния ритонавира 600 мг 2 раза в сутки. В случае одновременного применения препаратов можно рассмотреть вопрос о снижении дозы ритонавира (AUC ритонавира ↓ 50%, Cmin ритонавира ↑ 75%).

Эфавиренц. Более высокая частота возникновения побочных реакций (например головокружения, тошноты, парестезии) и отклонений лабораторных показателей от нормы (например повышение активности печеночных ферментов) наблюдались во время сопутствующего применения эфавиренца (600 мг один раз в сутки) с ритонавиром (500 мг два раза в сутки ) как антиретровирусным препаратом. (AUC эфавиренза ↑ 21%, AUC ритонавира ↑ 17%)

Маравирок. Ритонавир повышает плазменные концентрации маравирок (AUC ↑ 161%, Cmin ↑ 28%) в результате ингибирования фермента CYP3A4. Маравирок 100 мг 2 раза в сутки можно применять вместе с ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки с целью усиления влияния маравирок.

Невирапин. Одновременное применение ритонавира 600 мг 2 раза в сутки с невирапином 200 мг 2 раза в сутки не приводит к важным с клинической точки зрения изменений фармакокинетики как невирапина, так и ритонавира.

Ралтегравир. Одновременное применение ритонавира 100 мг 2 раза в сутки и ралтегравира 400 мг разовая доза приводит к незначительному снижению уровня ралтегравира (AUC ↓ 16%, Cmin ↓ 1%).

Зидовудин. Ритонавир 300 мг 4 раза в сутки может вызвать печеночные зидовудина 200 мг 3 раза в сутки, что приведет к незначительному снижению уровня зидовудина (AUC ↓ 25%). Нет необходимости в изменении дозы.

Взаимодействие ритонавира с неантиретровируснимы лекарственными средствами, которые одновременно используются.

Антагонисты α1-адренорецепторов.

Альфузозин. Комбинация ритонавира с Альфузозин способна привести к повышению плазменных концентраций альфузозином и поэтому противопоказан.

Производные амфетамина.

Амфетамин. Ритонавир как антиретровирусный средство способно подавлять CYP2D6 и, как результат, повышает концентрации амфетамина и его производных. При одновременном применении этих препаратов (с дозой ритонавира для антиретровирусной терапии) рекомендуется тщательное наблюдение терапевтических и побочных реакций.

Взаимодействие ритонавира с неантиретровируснимы лекарственными средствами, одновременно применяются.

Анальгетики.

Бупренорфин, норбупренорфин, глюкуронидные метаболиты. Повышение плазменных концентраций бупренорфина (AUC ↑ 57%, Cmax ↑ 77%), норбупренорфину (AUC ↑ 33%, Cmax ↑ 108%) и его активного метаболита не влечет клинически значимых фармакодинамических изменений у пациентов с толерантностью к опиоидов. Поэтому в случае одновременного применения бупренорфина 16 мг один раз в сутки с ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки в регулировании доз не требуется. Если ритонавир применять в комбинации с другими ингибиторами протеазы и бупренорфином, следует пересмотреть инструкцию по применению ингибитора протеазы, который одновременно вводят, по специальному дозирования.

Петидин, пироксикам, пропоксифен. Одновременное применение ритонавира может привести к повышению плазменных концентраций петидина, пироксикама и пропоксифена, а потому противопоказан.

Фентанил. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусных препаратов подавляет CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации фентанила. При одновременном применении фентанила и ритонавира рекомендуется тщательное наблюдение терапевтических и побочных реакций (включая дыхательную недостаточность).

Метадон. В случае одновременного применения метадона 5 мг разовая доза и ритонавира 500 мг 2 раза в сутки (как фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата), учитывая индукцию глюкуронирования можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы метадона. AUC ↓ 36%, Cmax ↓ 38%. Учитывая клиническую реакцию пациента на лечение метадоном, также следует рассмотреть вопрос о корректировке дозы.

Морфин. В случае одновременного применения морфина и ритонавира (как фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата) плазменные концентрации морфина могут уменьшиться через индукцию глюкуронизации.

Антиангинальные средства.

Ранолазин . В связи с подавлением CYP3A ритонавиром ожидается повышение концентраций ранолазин. Одновременное назначение ритонавира с ранолазин противопоказано

Антиаритмические средства.

Амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин. Одновременное применение ритонавира способно привести к повышению плазменных концентраций амиодарона, бепридилом, дронедарона, энкаинида, флекаинида, пропафенона, а потому противопоказан.

Дигоксин. Указанная взаимодействие возможно по причине Р-гликопротеин-опосредованного ефлюксу дигоксина, вызванного ритонавиром, дозированного как фармакокинетический усилитель или антиретровирусных препаратов. Повышенные концентрации дигоксина (AUC ↑ 86%), которые наблюдались у пациентов, получавших ритонавир, могут со временем уменьшиться в результате развития индукции.

Противоастматические средства.

Теофиллин. Повышенная доза теофиллина (3 мг / кг 3 раза в сутки) может потребоваться в случае одновременного применения с ритонавиром 500 мг 2 раза в сутки по причине индукции CYP1A2 (AUC ↓ 43%, Cmax ↓ 32%).

Противораковые средства.

Дасатиниб, Нилотиниб, винкристин, винбластин. В случае одновременного применения с ритонавиром концентрации этих препаратов в сыворотке крови могут быть повышены, что приводит к увеличению частоты возникновения побочных реакций.

Афатиниб. Концентрации в сыворотке крови может возрастать в связи с угнетением БРРМЗ (белка резистентности рака молочной железы) и острым угнетением P-гликопротеина ритонавиром. Степень увеличения AUC и Cmax зависит от времени приема ритонавира 20 мг афатинибу разовая доза и 200 мг ритонавира 2 раза в сутки (по 1:00) - AUC ↑ 48%, Cmax ↑ 39%, 40 мг афатинибу разовая доза и 200 мг ритонавира 2 раза в сутки (одновременное применение) - AUC ↑ 19%, Cmax ↑ 4%, 40 мг афатинибу разовая доза и 200 мг ритонавира 2 раза в сутки (через 6:00) - AUC ↑ 11%, Cmax ↑ 0,5%. Следует соблюдать осторожность при назначении афатинибу в комбинации с ритонавиром. Нужно наблюдать за возможными нежелательными реакциями на препарат афатиниб.

Абемациклиб. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A4 ритонавиром. Следует избегать одновременного применения абемациклибу и ритонавира. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо ознакомиться с инструкцией по применению абемациклибу. Требуется тщательное наблюдение о возникновении возможных побочных реакций, связанных с абемациклибом.

Апалутамид. Апалутамид является индуктором CYP3A4 от умеренного до сильного и может привести к снижению экспозиции ритонавира и потенциальной потери вирусологического ответа. Концентрация апалутамиду в сыворотке крови может увеличиться из-за ингибирования CYP3A ритонавиром, что может вызвать серьезные побочные эффекты, в том числе судороги. Одновременное применение ритонавира и апалутамиду противопоказано.

Церитиниб. Концентрации в сыворотке крови может возрастать в связи с угнетением CYP3A и P-гликопротеина ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при назначении церитинибу в комбинации с ритонавиром. Нужно наблюдать за возможными нежелательными реакциями на препарат церитиниб.

Нератиниб. Концентрация нератинибу в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A ритонавиром. Одновременное применение нератинибу и ритонавира противопоказано из-за возможности серьезных и / или таких, которые угрожают жизни, реакций, включая гепатотоксичность.

Енкорафениб и ивосидениб. Концентрация этих лекарственных средств в сыворотке крови может увеличиться из-за ингибирования CYP3A ритонавиром. Одновременное применение потенциально повышает риск возникновения побочных реакций, таких как пролонгация QT-интервала.

Ибрутиниб. Ритонавир ингибирует CYP3A. Одновременное назначение ибрутинибу и ритонавира может увеличивать показатели экспозиции ибрутинибу, что потенциально может привести к серьезному риску синдрома лизиса опухоли.

Венетоклакс . Одновременное назначение венетоклаксу и ритонавира может увеличить риск возникновения синдрома лизиса опухоли при инициальной дозе и во время фазы насыщения. Для пациентов, которые завершили фазу насыщения и находятся на поддерживающей дозе венетоклаксу, необходимо уменьшить дозу венетоклаксу минимум на 75% при применении с сильными ингибиторами CYP3A (см. Инструкцию по применению лекарственного средства Венетоклакс).

Антикоагулянты.

Варфарин, S-варфарин, R-варфарин. При применении варфарина 5 мг разовая доза с ритонавиром 400 мг два раза в сутки индукция CYP1A2 и CYP2C9 приводит к снижению концентраций R-Варфарина (AUC ↑ 9%, Cmax ↓ 9%.), Тогда как мало влияет на фармакокинетику S-Варфарина (AUC ↓ 33%). Пониженный уровень R-Варфарина вызывает пониженную антикоагуляции, поэтому в случае одновременного применения с ритонавиром (дозированным как антиретровирусные препараты или фармакокинетический усилитель) рекомендуется контролировать параметры антикоагуляции.

Ривароксабан. Подавление CYP3A и P-гликопротеина приводит к повышению плазменных уровней и усиление фармакодинамических эффектов ривароксабана (AUC ↑ 153%, Cmax ↑ 55%) что, в свою очередь, может повышать риск кровотечения. Таким образом, применение ритонавира 600 мг 2 раза в сутки не рекомендуется у пациентов, получающих ривароксабан 10 мг разовая доза.

Ворапаксар. Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с угнетением CYP3A ритонавиром. Одновременное применение ворапаксару с ритонавиром не рекомендуется.

Противосудорожные средства.

Карбамазепин. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусных препаратов подавляет CYP3A4 и, как результат, повышает плазменную концентрацию карбамазепина. При одновременном применении карбамазепина и ритонавира рекомендуется тщательное наблюдение за терапевтическими и побочными реакциями.

Дивалпроекс, ламотриджин, фенитоин. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусных препаратов вызывает оксидации изоферментом CYP2C9 и печеночные и, как результат, повышает плазменные концентрации противосудорожных средств. При одновременном применении этих препаратов и ритонавира рекомендуется тщательный мониторинг концентрации противосудорожных средств в сыворотке крови и терапевтического действия. Фенитоин может снижать уровень ритонавира в сыворотке крови.

Антидепрессанты.

Амитриптилин, флуоксетин, имипрамин, нортриптилин, пароксетин, сертралин. Ритонавир как антиретровирусный препарат способен угнетать CYP2D6 и, как результат, может повышать плазменные концентрации амитриптилина, флуоксетина, имипрамина, нортриптилина, пароксетина или сертралина. В случае одновременного применения указанных препаратов и ритонавира в дозе, предназначенных для антиретровирусной терапии, рекомендуется тщательно следить за терапевтическими и побочными реакциями.

Дезипрамин. AUC и Cmax 2-гидрокси метаболита снижаются на 15% и 67% соответственно. В случае одновременного применения дезипрамина 100 мг разовая доза и ритонавира 500 мг 2 раза ни день следует подумать о снижении дозы дезипрамина.

Тразодон Увеличение частоты возникновения побочных реакций, связанных с применением тразодоном 50 мг разовая доза, наблюдается в случае одновременного применения этого препарата с ритонавиром 200 мг 2 раза в сутки, что применялся как фармакокинетический усилитель или антиретровирусные препараты (AUC ↑ 2,4 раза, Cmax ↑ 34%). Указанную комбинацию следует применять с осторожностью. Терапию тразодоном следует начинать с минимальной дозы. Необходимо мониторить клиническую реакцию и переносимость комбинации пациентами.

Противоподагрическое средства.

Колхицин. При одновременном применении колхицина с ритонавиром ожидается увеличение концентрации колхицина. Лекарственные взаимодействия с угрожающими жизни последствиями и лекарственные взаимодействия с летальным исходом были зарегистрированы у пациентов с нарушением работы почек и / или печени, которые получали колхицин и ритонавир (угнетение CYP3A4 и P-гликопротеина).

Антигистаминные средства.

Астемизол, терфенадин. Одновременное применение ритонавира с астемизолом и терфенадином способно привести к повышению плазменных концентраций последних, а потому противопоказан.

Фексофенадин. Ритонавир (как фармакокинетический усилитель или антиретровирусных препаратов) может модифицировать Р-гликопротеинопосередкований ефлюкс фексофенадина, что приводит к увеличению концентраций фексофенадина. Повышенные концентрации фексофенадина могут со временем уменьшиться в результате развития индукции.

Лоратадин. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусных препаратов подавляет CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации лоратадина. В случае одновременного применения лоратадина и ритонавира следует тщательно следить за появлением терапевтических и побочных реакций.

Антибактериальные средства.

Фусидова кислота. Одновременное применение ритонавира с фусидовою кислотой способно привести к повышению плазменных концентраций как фусидовои кислоты, так и ритонавира, поэтому такое взаимодействие противопоказан.

Рифабутин, 25- O -дезацетил метаболит рифабутина. Фармакокинетические исследования показали, что одновременное применение ритонавира в дозе 500 мг 2 раза в сутки и рифабутина 150 мг в сутки привели к AUC ↑ 4 раза Cmax ↑ 2,5 раза рифабутина и AUC ↑ 38 раз, Cmax ↑ 16 раз его активного метаболита 25- O-деацетил рифабутина соответственно.

Учитывая значительное увеличение AUC рифабутина, его одновременное применение с ритонавиром как антиретровирусным препаратом противопоказано. Снижение дозы рифабутина до 150 мг три раза в сутки может быть показанным для отдельных ингибиторов протеаз при одновременном применении с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем.

Рифампицин. Несмотря на то, что рифампицин может вызвать метаболизм ритонавира, некоторые данные свидетельствуют, что в случае одновременного применения ритонавира в высоких дозах (600 мг два раза в сутки) с рифампицином дополнительный стимулирующий эффект ритонавира незначительно или может иметь клинически незначительное эффект на концентрации ритонавира под время лечения последним в высоких дозах. Влияние ритонавира на рифампицин неизвестен.

Вориконазол. Одновременное применение ритонавира 400 или 100 мг 2 раза в сутки как антиретровирусного препарата с вориконазолом 200 мг 2 раза в сутки противопоказано по причине снижения концентрации вориконазола (AUC ↓ 82% или 39%, Cmax ↓ 66% или 24% соответственно). Сопутствующего применения вориконазола с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем следует избегать, пока оценка польза / риск для пациента не обоснует применение вориконазола.

Атоваквон. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный средство вызывает печеночные и, как результат, снижает плазменные концентрации атоваквон. В случае одновременного применения атоваквон с ритонавиром следует тщательно контролировать уровни обоих препаратов в сыворотке крови и их терапевтические действия.

Бедаквилин. Лекарственное взаимодействие только с ритонавиром не изучали. В исследовании взаимодействия разовой дозы бедаквилину и многократных доз лопинавира / ритонавира AUC бедаквилину увеличивалась на 22%. Такое повышение, вероятно, связано с ритонавиром, и во время длительного одновременного применения может наблюдаться более выраженное влияние. В связи с риском связанных с бедаквилином нежелательных явлений комбинации бедаквилину и ритонавира следует избегать. Если польза перевешивает риск, при одновременном применении бедаквилину с ритонавиром следует быть очень осторожными. Рекомендуется чаще осуществлять мониторинг электрокардиограмм и уровня трансаминаз.

Кларитромицин, 14-Гидроксиметаболит кларитромицина. Учитывая большое терапевтическое окно кларитромицина, нет необходимости уменьшать дозу для пациентов с нормальным функционированием почек. Не следует одновременно применять кларитромицин в дозах выше 1 г с ритонавиром 200 мг 3 раза в сутки, дозированным как антиретровирусные препараты или фармакокинетический усилитель (кларитромицина AUC ↑ 77%, Cmax ↑ 31%, 14-Гидроксиметаболит кларитромицина AUC ↓ 100%, Cmax ↓ 99 %). В случае почечной недостаточности у пациентов следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кларитромицина: для пациентов с клиренсом креатинина 30 - 60 мл / мин дозу следует уменьшить на 50%, для пациентов с клиренсом креатинина ниже 30 мл / мин дозу нужно уменьшить на 75%.

Деламанид. Лекарственном взаимодействии только с ритонавиром не изучались. В исследовании лекарственного взаимодействия с деламанидом в дозе 100 мг дважды в сутки и лопинавир / ритонавиром в дозе 400/100 мг два раза в сутки в течение 14 дней у здоровых добровольцев концентрация DM-6705 - метаболита деламаниду увеличивалась на 30%. В связи с риском удлинения комплекса QT, связанного с DM 6705, если одновременное применение деламаниду с ритонавиром считается необходимым, рекомендуется очень частый мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом.

Эритромицин, итраконазол. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный средство ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации эритромицина и итраконазола. В случае одновременного применения ритонавира с эритромицином или итраконазолом необходимо контролировать терапевтические и побочные реакции препаратов.

Кетоконазол. Ритонавир 500 мг 2 раза в сутки ингибирует CYP3A-опосредованный метаболизм кетоконазола 200 мг в сутки. AUC ↑ в 3,4 раза, Cmax ↑ 55%. В виду высокой частоты побочных реакций со стороны ЖКТ и печени следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кетоконазола при одновременном применении с ритонавиром, дозированным как антиретровирусные препараты или фармакокинетический усилитель.

Сульфаметоксазол / триметоприм. Не следует изменять дозу сульфаметоксазола / триметоприма (800 мг / 160 мг разовая доза) во время совместного применения с ритонавиром (500 мг 2 раза в сутки). AUC ↓ 20% / ↑ 20%.

Антипсихотические / нейролептические средства.

Клозапин, пимозид. Одновременное применение ритонавира с клозапином и пимозидом может приводить к повышению плазменных концентраций последних, а потому противопоказан.

Галоперидол, рисперидон, тиоридазин. Ритонавир как антиретровирусный средство способно подавлять CYP2D6 и, как результат, снижает плазменные концентрации галоперидола, рисперидона и тиоридазина. В случае одновременного применения ритонавира с указанными препаратами следует тщательно контролировать терапевтические и побочные реакции препаратов.

Луразидон. Ожидается повышение концентраций луразидону из-за подавления CYP3A ритонавиром. Одновременное назначение с луразидоном противопоказано.

Кветиапин. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ритонавира вместе с кветиапином. Предполагается, что в результате ингибирования фермента CYP3A ритонавиром расти концентрация кветиапина, что может привести к проявлениям токсичности, связанной с применением кветиапина.

β 2 агонист длительного действия.

Сальметерол. Ритонавир ингибирует CYP3A4 и, как результат, ожидается четко выраженное повышение плазменных концентраций сальметерол. Поэтому одновременное применение ритонавира с сальметеролом не рекомендуется.

Блокаторы кальциевых каналов.

Амлодипин, дилтиазем, нифедипин. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный средство ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации блокаторов кальциевых каналов. В случае одновременного применения ритонавира с указанными препаратами следует тщательно контролировать терапевтические и побочные реакции препаратов.

Антагонисты рецепторов эндотелина.

Бозентан. Совместное применение бозентана и ритонавира может повысить равновесные максимальные концентрации (Cmax) бозентана и увеличить площадь под кривой AUC.

Риоцигуат. Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с угнетением CYP3A и P-гликопротеина ритонавиром. Одновременное применение риоцигуату с ритонавиром не рекомендуется.

Производные спорыньи.

Дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргометрин. Одновременное применение ритонавира с производными спорыньи может привести к повышению плазменных концентраций последних, поэтому такое применение противопоказано.

Средства для лечения моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Цизаприд. Одновременный прием ритонавира и цизаприда может привести к повышению плазменных концентраций последних, поэтому подобное применение противопоказано.

Противовирусные препараты прямого действия (ВГС).

Глекапревир / пибрентасвир. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A4 ритонавиром Не рекомендуется одновременное применение глекапревиру / пибрентасвиру и ритонавира из-за риска повышения АЛТ, связанный с повышением концентрации глекапревиру в плазме крови

Ингибитор протеазы (ВГС).

Симепревир. Ритонавир повышает плазменные концентрации симепревиру в результате угнетения CYP3A4 (AUC ↑ в 7,2 раза, Cmax ↑ в 4,7 раз). Не рекомендуется одновременно применять ритонавир 100 мг 2 раза в сутки и симепревир 200 мг в сутки.

Ингибиторы ГМГ-КоА-Реду ктазы .

Аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, которые существенно зависят от метаболизма CYP3A (например ловастатин и симвастатин), имеют заметно повышенные концентрации в плазме крови при комбинации указанных препаратов с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем или антиретровирусным средством. Поскольку повышенные концентрации ловастатина и симвастатина могут спровоцировать возникновение у пациентов миопатии, включая рабдомиолиз, комбинация этих препаратов с ритонавиром противопоказана. Аторвастатин менее зависим от CYP3A. Тогда как вывод розувастатина не зависит от CYP3A, отмечено увеличение времени действия розувастатина при одновременном применении с ритонавиром.

Механизм такого взаимодействия не четкий, но может привести к угнетению переносчика. Если применять аторвастатин и розувастатин параллельно с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем или антиретровирусным средством, то дозы аторвастатина и розувастатина должны быть как можно ниже. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A, а их взаимодействие с ритонавиром не предвидится. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуют применять правастатин или флувастатин.

Ломитапид. Ломитапид является чувствительным субстратом для метаболизма CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 повышают влияние ломитапиду до 27 раз. Одновременное применение умеренных или сильных ингибиторов CYP3A4 с ломитапидом противопоказано.

Гормональные контрацептивы.

Этинилэстрадиол. При одновременном применении ритонавира 500 мг 2 раза в сутки с этинилэстрадиол 50 мкг разовая доза могут снижаться концентрации этинилэстрадиола (AUC ↓ 40%, Cmax ↓ 32%), следует рассмотреть вопрос о применении барьерной или других методов негормональной контрацепции параллельно с ритонавиром (как фармакокинетическим усилителем или антиретровирусным средством). Ритонавир способен изменить профиль маточных кровотечений и уменьшить эффективность контрацептивов, содержащих эстрадиол.

Иммуносупрессивные средства.

Циклоспорин, такролимус, эверолимус. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный средство ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации циклоспорина, такролимуса и эверолимуса. В случае одновременного применения ритонавира с указанными препаратами следует тщательно контролировать терапевтический эффект и побочные реакции препаратов.

Ингибиторы фосфодиэстеразы.

Аванафил. Применение аванафилу 50 мг разовая доза с ритонавиром 600 мг 2 раза в сутки противопоказано. AUC ↑ в 13 раз, Cmax ↑ в 2,4 раза.

Силденафил. Комбинирование силденафила (для лечения эректильной дисфункции) 100 мг разовая доза с ритонавиром 500 мг 2 раза в сутки как фармакокинетическим усилителем или антиретровирусным средством нужно осуществлять с осторожностью, а дозы силденафила не должны превышать 25 мг в течение 48 часов AUC ↑ в 11 раз, Cmax ↑ в 4 раза. Противопоказано одновременное применение силденафила и ритонавира пациентам с легочной артериальной гипертензией.

Тадалафил. Комбинирование тадалафила (для лечения эректильной дисфункции) 20 мг разовая доза с ритонавиром 200 мг 2 раза в сутки как фармакокинетическим усилителем или антиретровирусным средством нужно осуществлять с осторожностью, с применением низких доз (не более 10 мг тадалафила каждые 72 часа) и под усиленным контролем на случай возникновения побочных реакций. AUC ↑ 124%.

Если тадалафил применять одновременно с ритонавиром пациентам с легочной артериальной гипертензией, следует обратиться к инструкции по медицинскому применению тадалафила.

Варденафил. Применение варденафила 5 мг разовая доза с ритонавиром 600 мг 2 раза в сутки противопоказано. AUC ↑ в 49 раз, Cmax ↑ в 13 раз.

Антагонисты рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона.

Елаголикс. Одновременное применение елаголиксу с ритонавиром может увеличить экспозицию елаголиксу вследствие ингибирования OATP, CYP3A и P-gp. Известны серьезные побочные реакции при применении елаголиксу, такие как суицидальные намерения и повышение уровня печеночных трансаминаз. Кроме того, елаголикс является слабым / умеренным индуктором CYP3A, что может привести к снижению экспозиции ритонавира. Обратитесь к инструкции по медицинскому применению лекарственного средства елаголикс по дозировке при применении с сильными CYP3A4 ингибиторами.

Ингибиторы киназы (также см. А нтинеобластични средства выше).

Фостаматиниб. Одновременное применение фостаматинибу с ритонавиром может увеличить экспозицию метаболита R406 фостаматинибу, что приводит к дозозависимых побочных реакций, таких как гепатотоксичность и нейтропения.

Противовирусные препараты прямого действия против вируса гепатита С.

Елбасвир / гразопревир. Плазменные концентрации могут увеличиваться вследствие угнетения CYP3A ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано.

Омбитасвир / паритапревир / ритонавир с дасабувиром или без него. Для паритапревиру повышается AUC в 2,17 раза, Cmax в 2,04 раза, Cmin в 2,36 раза. Экспозиция паритапревиру может увеличиваться при одновременном применении с ритонавиром. Одновременное применение не рекомендуется.

Софосбувир / велпатасвир / воксилапревир. Концентрация софосбувир, велпатасвиру и воксилапревиру в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования P-gp, BCRP и OATP1B1 / 3 ритонавиром. Однако только увеличение экспозиции воксилапревиру считается клинически значимым. Не рекомендуется одновременно применять ритонавир и софосбувир / велпатасвир / воксилапревир.

Седативные / снотворные средства.

Клоразепам, диазепам, эстазолам, флуразепам, пероральный и парентеральный мидазолам. Ритонавир в сочетании с клоразепамом, диазепамом, естазоламом и флуразепама способен увеличить плазменные концентрации последних, а поэтому такая комбинация противопоказана.

Мидазолам интенсивно метаболизируется ферментом CYP3A4. Одновременное применение с ритонавиром может привести к значительному повышению концентрации данного бензодиазепина. Взаимодействие Норвир с бензодиазепинами в случае их одновременного применения не изучали. Основываясь на данных для других CYP3A4 ингибиторов, плазменные концентрации предусматриваются значительно выше, если применять пероральный мидазолам. Поэтому, не следует комбинировать Норвир с пероральным медазоламом, а также необходимо быть осторожным при параллельного применения Норвир и парентерального мидазолама.

По данным, полученным после одновременного применения парентерального мидазолама с другими ингибиторами протеазы, можно предположить возможность увеличения плазменной концентрации в 3-4 раза. Если Норвир принимать параллельно с парентеральным мидазоламом, такое лечение нужно проводить в отделении интенсивной терапии или в другой подобной учреждении, где будет обеспечен тщательный клинический мониторинг и надлежащая медицинская помощь в случае возникновения дыхательной недостаточности и / или длительного седативного состояния пациента. Следует рассмотреть вопрос о корректировке дозы мидазолама, особенно если вводится более чем одна доза данного препарата.

Триазолам. Одновременный прием ритонавира 200 мг 4 дозы и триазолама 0,125 мг разовая доза может привести к повышению плазменных концентраций последнего (AUC ↑> в 20 раз, Cmax ↑ 87%.), Поэтому подобное применение противопоказано.

Петидин (метаболит - норпетидин). Из-за риска повышения концентраций метаболита (AUC норпетидину ↑ 47%, Cmax ↑ 87%), который имеет как анальгезирующее, так и ЦНС-стимулирующую активность, одновременное применение петидина 50 мг перорально разовая доза и ритонавира 500 мг 2 раза в сутки противопоказано. Увеличены концентрации норпетидину повышают риск возникновения побочных реакций со стороны центральной нервной системы (например судом).

Альпразолам. Ритонавир ингибирует метаболизм альпразолама (AUC ↑ в 2,5 раз). Ингибирующее действие ритонавира 500 мг 2 раза в сутки исчезает после его применения в течение 10 дней (AUC ↓ 12%, Cmax ↓ 16%.). Следует быть осторожным в первые дни параллельного применения альпразолама с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем или антиретровирусным средством, прежде чем начнется метаболизм альпразолама.

Буспирон. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный средство ингибирует CYP3A и, как результат, повышает плазменные концентрации буспирона. В случае одновременного применения ритонавира с буспироном следует тщательно контролировать терапевтические эффекты и побочные реакции препаратов.

Снотворные средства.

Золпидем. Следует с осторожностью применять комбинацию препаратов золпидем 5 мг и ритонавир200 мг 43 дозы и тщательно контролировать пациента в случае чрезмерного седативного эффекта (AUC ↑ 28%, Cmax ↑ 22%.).

Прекращение курения.

Бупропион. Бупропион основном метаболизируется с помощью CYP2B6. Одновременное применение бупропиона 150 мг и ритонавира 100 мг или 600 мг 2 раза в сутки снижает уровень последнего (AUC ↓ 22% или 66% соответственно, Cmax ↓ 21% или 62% соответственно). Считается, что такой эффект вызывает метаболизм бупропиона. Однако, поскольку ритонавир продемонстрировал подавление CYP2B6 in vitro, не следует превышать рекомендуемую дозу бупропиона. Значительный взаимодействия с бупропионом после непродолжительного (в отличие от длительного) применения низких доз ритонавира (200 мг два раза в сутки в течение двух дней) не наблюдалось. В результате данного наблюдения можно предположить, что снижение концентраций бупропиона начинается через несколько дней после почаку введение ритонавира.

Стероиды.

Флутиказона пропионат (ингаляционно, интраназально или в виде инъекций), будесонид, триамцинолона. Системное действие кортикостероидов, включая синдром Кушинга и адренального супрессии (в ходе исследований отмечено снижение уровня кортизола в плазме крови на 86%), зафиксирована у пациентов, получавших ритонавир 100 мг 2 раза в сутки и ингаляционный или интраназальный флутиказона пропионат 200 мкг 1 раз в сутки. AUC ↑ в 350 раз, Cmax ↑ в 25 раз); подобное действие также может возникнуть и при применении других ГКС, которые метаболизируются ферментом CYP3A, например будесонида. Итак, не рекомендуется одновременное применение ГКС и ритонавира как антиретровирусного средства или фармакокинетического усилителя, пока потенциальная польза лечение не перевесит риска системного действия ГКС. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы ГКС, при этом необходимо обеспечить тщательный контроль местного и системного действия ГКС или перейти на ГКС, не является субстратом для CYP3A4 (например беклометазон). Кроме того, в случае отказа от глюкокортикоидов в течение длительного времени существует необходимость в постоянном уменьшении дозы препарата.

Дексаметазон. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный средство ингибирует CYP3A и, как результат, повышает плазменные концентрации дексаметазона. В случае одновременного применения ритонавира с дексаметазоном следует тщательно контролировать терапевтические эффекты и побочные реакции препаратов.

Преднизолон. В случае одновременного применения ритонавира 200 мг 2 раза в сутки с преднизолоном 20 мг рекомендуется тщательно контролировать терапевтические эффекты и побочные реакции препаратов. AUC метаболита и преднизолона возрастает на 37% и 28% через 4 и 14 дней применения ритонавира соответственно.

Заместительная терапия гормонами щитовидной железы.

Левотироксин. Сообщалось о взаимодействии между ритонавирвмиснимы лекарственными средствами и левотироксином. Пациентам, получающим левотироксин необходимо контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ) как минимум в течение месяца после начала и / или окончания лечения ритонавиром.

При одновременном применении ритонавира с другими лекарственными средствами необходимо смотреть инструкцию по применению последних.

Во время комбинированной терапии ритонавиром с дизопирамидом, мексилетином или нефазадоном сообщалось о побочных реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы и ЦНС. Возможность лекарственного взаимодействия не исключается.

Поскольку ритонавир хорошо связывается с белками, следует учесть возможность возникновения повышенной терапевтической и токсической действия через вытеснение сопутствующих препаратов из связи с белками.

Ритонавир, дозированный как фармакокинетический усилитель

Важная информация по взаимодействию лекарственных препаратов с ритонавиром, который применяют как фармакокинетический усилитель, содержится в инструкции для медицинского применения ингибитора протеазы, который одновременно применяется.

Ингибиторы протонной помпы и антагонисты H2-рецепторов . Ингибиторы протонной помпы и антагонисты H2-рецепторов (например омепразол или ранитидин) могут снижать концентрацию сопутствующих ингибиторов протеазы. Для детальной информации относительно влияния одновременного применения средств, которые снижают кислотность, следует обратиться к инструкции по медицинскому применению ингибитора протеазы. Основываясь на исследовании лекарственного взаимодействия с применением ингибиторов протеазы, усиленных ритонавиром (лопинавир / ритонавир, атазанавир), одновременное применение омепразола или ранитидина незначительно изменили эффективность ритонавира, который применяют как фармакокинетический усилитель, несмотря на незначительные изменения в действия (примерно 6-18 %).

2 года.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 ° С.

По 30 или 60 таблеток в пластиковом флаконе, по 1 флакону, упакованном в картонной коробке.

По рецепту.