Орфадин (Nitisinone) инструкция по применению

діюча речовина: нітизинон; 1 капсула містить 2 мг, 5 мг або 10 мг нітизинону; допоміжні речовини: вміст капсули- крохмаль прежелатинізований;оболонка капсули- желатин, титану діоксид (Е 171);напис на капсулі- оксид заліза чорний (Е 172), шелак, пропіленгліколь, амонію гідроксид.

Фармакодинаміка. Порушення обміну речовин при спадковій тирозинеміі 1-го типу проявляється в нестачі фумарилацетоацетат гідролази, яка є кінцевим ферментом катаболізу тирозину. Нітизинон − конкурентний інгібітор 4-гідроксифенілпіруватдіоксигенази, фермент, який передує фумарилацетоацетат гідролазі в катаболізмі тирозину. Інгібуючи нормальний катаболізм тирозину у пацієнтів зі спадковою тирозинемією 1-го типу, нітизинон запобігає накопиченню токсичних проміжних продуктів метаболізму – малеілацетоацетату та фумарилацетоацетату. У пацієнтів зі спадковою тирозинемією 1-го типу ці проміжні метаболіти перетворюються в токсичні метаболіти − сукцинілацетон та сукцинілацетоацетат. Сукцинілацетон пригнічує синтез порфірину, що призводить до накопичення 5-амінолевулінату.Лікування нітизиноном нормалізує метаболізм порфірину та активність порфобіліногенсинтази еритроцитів і 5-ALA сечі, а також зменшує виведення сукцинілацетону з сечею, збільшує концентрацію тирозину в плазмі та збільшує виведення фенольних кислот з сечею. Дані клінічного дослідження продемонстрували, що більш ніж у 90% пацієнтів рівень сукцинілацетону в сечі нормалізувався протягом першого тижня лікування. Якщо доза нітизинону підібрана правильно, то сукцинілацетон в сечі або плазмі крові не виявляється.Вплив на загальну виживаністьПорівняно з даними історичного контролю лікування нітизиноном разом з дієтичним обмеженням збільшує ймовірність виживання хворих з усіма фенотипами спадкової тирозинеміі 1-го типу. Це видно з нижченаведеної таблиці:

Лікування хворих з підтвердженим діагнозом спадкової тирозинемії типу 1 за умови дотримання дієти з обмеженням продуктів, що містять тирозин та фенілаланін.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Контроль рівнів тирозину в плазмі кровіРекомендується провести офтальмологічне дослідження перед початком лікування нітизиноном. Пацієнти, у яких з'явилися розлади зору в процесі лікування нітизиноном, повинні бути негайно обстежені офтальмологом. Слід встановити, чи дотримується пацієнт спеціальної дієти і виміряти концентрацію тирозину в плазмі. Якщо концентрація тирозину в плазмі становить більше ніж 500 мкмоль/л, необхідно обмежити споживання тирозину і фенілаланіну з їжею. Не рекомендується знижувати концентрацію тирозину в плазмі за рахунок зниження дози або припинення застосування нітизинону, оскільки порушення метаболізму може призвести до погіршення клінічного стану пацієнтаКонтроль стану печінкиСлід регулярно досліджувати функцію печінки. Також рекомендується контролювати концентрацію альфа-фетопротеїну в плазмі крові. Підвищення концентрації альфа-фетопротеїну в плазмі крові може бути ознакою неадекватного лікування. При підвищенні концентрації альфа-фетопротеїну або появі вузлів у печінці необхідно перевірити печінку на наявність злоякісних новоутворень.Контроль тромбоцитів і лейкоцитів Рекомендується регулярно визначати кількість тромбоцитів і лейкоцитів, оскільки в ході клінічного дослідження було зафіксовано кілька випадків оборотної тромбоцитопенії і лейкопенії. Пацієнт повинен відвідувати лікаря кожні 6 місяців; коротші інтервали між візитами рекомендуються при розвитку побічних реакцій.

Вагітність Адекватні дані щодо застосування нітизинону вагітним жінкам відсутні. У дослідженнях на тваринах був виявлений токсичний вплив нітизинону на репродуктивну функцію. Потенційний ризик для людини невідомий. Нітизинон не слід застосовувати під час вагітності, якщо немає крайньої необхідності. ЛактаціяНе відомо, чи виділяється нітизинон в грудне молоко людини. У дослідженнях на тваринах було виявлено несприятливий вплив нітизинону на розвиток потомства через виділення нітизинону в молоко самки. Тому матері, які отримують нітизинон, повинні утримуватись від годування груддю, оскільки ризик для дитини не можна виключити.

Дослідження щодо впливу нітизинону на здатність керувати автомобілем і працювати з механіз-мами не проводились. Якщо у пацієнта з’являються побічні реакції з боку органів зору, слід розглянути питання про здатність його керувати автомобілем і працювати з механізмами.

Безпека та ефективність застосування нітизинону дітям вивчалися у відповідних дослідженнях. Рекомендації щодо дозування нітизинону в мг/кг маси тіла однакові для дітей і для дорослих.

Препарат приймають внутрішньо.Капсулу можна також відкрити і вміст розчинити в невеликій кількості води або в іншій рідині, яка відповідає спеціальній дієті, безпосередньо перед прийомом.Лікування нітизиноном повинен проводити лікар, що має досвід лікування пацієнтів зі спадковою тирозинемією типу 1.Лікування всіх генотипів захворювання має бути розпочато якомога раніше, щоб збільшити загальну виживаність і уникнути ускладнень, таких як печінкова недостатність, рак печінки і нирок. При лікуванні нітизиноном обов’язковою є дієта з обмеженням продуктів, що містять тирозин та фенілаланін, яка повинна супроводжуватися моніторингом амінокислот у плазмі крові. Дозу нітизинону слід підбирати індивідуально. Рекомендована початкова доза для дітей і дорослих − 1 мг/кг маси тіла на добу, розподілена на 2 прийоми. Протягом усього курсу лікування необхідно стежити за вмістом сукцинілацетону в сечі, станом функції печінки та концентрацією альфа-фетопротеїну. Якщо через 1 місяць після початку прийому нітизинону в сечі все ж виявляється сукцинілацетон, дозу нітизинону слід збільшити до 1,5 мг/кг маси тіла на добу за 2 прийоми. Дозу 2 мг/кг маси тіла на добу можна призначати після дослідження всіх біохімічних показників. Цю дозу слід розглядати як максимальну для всіх пацієнтів. Якщо результати біохімічного аналізу задовільні, дозу слід відкоригувати відповідно до маси тіла. Протягом усього курсу лікування необхідно контролювати також всі можливі біохімічні показники (вміст сукцинілацетону в плазмі, 5-амінолевулінату в сечі, активність еритроцитарної порфобіліногенсинтази тощо).Особливі популяціїОсобливих рекомендацій щодо дозування препарату для літніх хворих або пацієнтів з нирковою чи печінковою недостатністю немає.

Про випадки передозування не повідомлялося. Випадковий прийом нітизинону особами, які не дотримуються спеціальної дієти з обмеженням споживання тирозину і фенілаланіну, призводить до підвищення концентрації тирозину в організмі. Підвищені рівні тирозину пов’язані з токсичною дією на органи зору, шкіру і нервову систему. Обмеження надходження тирозину і фенілаланіну з їжею повинно зменшити токсичний ефект, пов'язаний з даним типом тирозинемії. Інформація про специфічне лікування передозування відсутня.

Нижчеперелічені побічні реакції, які можуть бути пов’язані з лікуванням, розподілено за класами систем органів та абсолютною частотою проявів. Частоту визначено як: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (> 1/1 000, < 1/100), рідко (> 1/10 000, < 1/1 000), дуже рідко (1/10 000), невідомо (доступні дані не дозволяють оцінити частоту).В межах кожної групи за частотою побічні реакції перелічено в порядку зменшення їх тяжкості.З боку системи кровотворення і лімфатичної системи Часто: тромбоцитопенія, лейкопенія, гранулоцитопенія. Нечасто: лейкоцитоз.З боку органів зору Часто: кон'юнктивіт, помутніння рогівки, кератит, фотофобія, біль в очах. Нечасто: блефарит. З боку шкірних покривів і підшкірних тканин Нечасто: ексфоліативний дерматит, еритематозний висип, свербіж. Лікування нітизиноном пов'язане з підвищенням рівня тирозину. Підвищені рівні тирозину призводять до помутніння рогівки і гіперкератозу. Обмеження надходження тирозину і фенілаланіну з їжею повинно зменшити токсичність, пов'язану з даним типом тирозинемії.

Дослідження взаємодії нітизинону з іншими лікарськими засобами не проводились. Нітизинон метаболізується in vitro за участю ізоферменту CYP3A4, і тому при сумісному застосуванні нітизинону з інгібіторами або індукторами цього ізоферменту може знадобитися корекція дози. Дослідження взаємодії нітизинону з їжею не проводилися. Однак, у ході дослідження ефективності та безпеки препарату нітизинон приймали під час їжі. Тому, якщо нітизинон на початку лікування приймався під час їжі, рекомендується дотримуватися цього режиму протягом усього курсу лікування.