Паклитаксел-Фармекс концентрат инструкция по применению

действующее вещество: паклитаксел ;

1 мл содержит 6 мг паклитаксела;

Вспомогательные вещества: масло касторовое полиетоксильована, этанол.

Украина, 08301, Киевская обл., Город Борисполь, улица Шевченко, дом 100.

Фармакологические.

Паклитаксел является антимитогеном растительного происхождения, действует на микротрубочковий аппарат клетки. Он стимулирует составления микротрубочек с димеров тубулина и стабилизирует их, предотвращая деполимеризации. В результате нарушается нормальный процесс динамической реорганизации микротрубочкових сетей, важный для клеточных функций. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных структур или «связь» микротрубочек на протяжении клеточного цикла, а также множественных «звезд» с микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика.

После введения наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови.

Фармакокинетика паклитаксела изучалась после вливания препарата в дозе 135 и 175 мг / м2 в течение 3 и 24 часов соответственно. Средняя продолжительность периода полувыведения при терминальной фазы составляла 3,0-52,7 часа, а средний общий клиренс из организма - 11,6-24,0 л / ч · м2. Колебания уровней системной экспозиции паклитаксела во время разных курсов терапии были минимальными. Кумуляции паклитаксела при многократных курсах лечения зафиксировано не было.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что 89-98% паклитаксела связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм паклитаксела у человека еще не полностью изучен. С мочой в неизмененном виде выводится от 1,3 до 12,6% введенной дозы, что свидетельствует об экстенсивном непочечный клиренс. Паклитаксел метаболизируется в печени и выводится с желчью. Вероятно, что Метаболизация паклитаксела происходит с участием изоферментов цитохрома Р450. Средний равновесный объем распределения паклитаксела составлял от 198 до 688 л / м2, что свидетельствует о широком внесосудистое распределение и / или связывание с тканями. При инфузии продолжительностью 3:00 фармакокинетика паклитаксела имела нелинейный характер. При повышении дозы на 30% (с 135 до 175 мг / м2) поверхности тела, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) повышалась и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивалась на 75 и 81%.

После введения дозы 100 мг / м2 в виде 3-часовой инфузии у 19 пациентов с саркомой Капоши средняя Cmax была 1,53 нг / мл (диапазон 761-2860 нг / мл) и средняя AUC 5,619 нг · ч / мл (диапазон 2,609 -9,428 нг · ч / мл). Клиренс составлял 20,6 л / ч / м2 (диапазон 11-38), а объем распределения составлял 291 л / м2 (диапазон 121-638). Терминальное полувыведения - в среднем 23,7 часа (диапазон 12-33).

Мижпациентна вариабельность в системном воздействии паклитаксела была минимальной. Не было никаких доказательств накопления паклитаксела в организме после нескольких курсов лечения.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что 89-98% паклитаксела связывается с белками плазмы крови. Наличие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками плазмы крови.

Метаболизм паклитаксела у человека изучен не полностью. Средние значения для кумулятивного экскреции вещества указывают на то, что с мочой в неизмененном виде выводится от 1,3 до 12,6% введенной дозы, что свидетельствует об экстенсивном внепочечный клиренс. Паклитаксел метаболизируется в печени и выводится главным образом преимущественно с желчью. Вероятно, метаболизм паклитаксела происходит прежде всего с участием изоферментов цитохрома Р450. После введения паклитаксела, помеченного радиоактивным изотопом, в среднем 26%, 2% и 6% радиоактивности было выведено с калом соответственно в виде 6α-гидроксипаклитаксела, 3'-р-гидроксипаклитаксела и 6α-3 'р-дигидроксипаклитакселу. Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и вместе CYP2C8 + CYP3A4.

Влияние нарушений функции почек и печени на метаболизм паклитаксела при 3-часовой инфузии не изучали. Фармакокинетические параметры, полученные у одного пациента, который нуждался гемодиализа и получал паклитаксел в дозе 135 мг / м2 путем 3-часовых инфузий, не отличались от показателей у пациентов без нарушения функции почек.

В исследованиях, где паклитаксел и доксорубицин вводили одновременно, распределение и выведение доксорубицина и его метаболитов были длительными. Общее влияние доксорубицина в плазму крови был на 30% выше, когда паклитаксел вводили немедленно после доксорубицина, чем в случае 24-часового интервала между приложениями препарата.

Для применения паклитаксела в комбинации с другими препаратами необходимо обратиться к краткой характеристике лекарственного средства цисплатина или трастузумаба для информации о применении этих лекарственных средств.

• Рак яичников:

- препарат первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации с цисплатином при распространенной форме рака яичников или при остаточных опухолях после лапаротомии размером более 1 см;

- препарат второй линии для лечения метастатического рака яичников, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.

• Рак молочной железы:

- присадка лечения пациентов с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидом;

- первичная химиотерапия местно или метастатического рака молочной железы в комбинации с антрациклинами или трастузумабом в случае выявленной иммуногистохимическим методом надекспресия онкопротеинов HER-2 (3 +) или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;

- монотерапия метастатического рака молочной железы после неэффективной стандартной терапии.

• Распространен немелкоклеточным раком легких (комбинированная химиотерапия с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и / или лучевой терапии).
• Саркома Капоши у больных СПИДом (у больных СПИДом в случае неэффективности предшествующей терапии липосомальной антрациклинами).

• Гиперчувствительность к паклитаксела или другим компонентам препарата (особенно к макроголглицерол рицинолеат).
• Нейтропения (начальное количество нейтрофилов <1,5 × 109 / л, в случае саркомы Капоши у больных СПИДом количество нейтрофилов <1 × 109 / л), тромбоцитопения (<100 × 109 / л).
• Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши.
• Тяжелые нарушения функции печени.
• Беременность и период кормления грудью.

Особые меры безопасности.

Инструкции для медицинского персонала.

При работе с паклитакселом-Фармекс, как и с другими цитостатическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением растворов для инфузий должен заниматься подготовленный персонал в специально отведенной зоне с соблюдением всех правил асептики.

Следует избегать попадания растворов паклитаксела на кожу и слизистые оболочки, в частности пользоваться защитной одеждой (халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками). Если это все же случилось, пораженные участки кожи следует промыть водой с мылом. В этих местах возможно покалывание, жжение и покраснение кожи. При попадании препарата на слизистые оболочки их необходимо тщательно промыть большим количеством воды. При вдыхании распыленных растворов паклитаксела возможные одышка, боль в груди, жжение в горле и тошнота.

Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, которые были в контакте с паклитакселом, необходимо уничтожать согласно установленной процедуре утилизации отходов, содержащих цитотоксические вещества.

Приготовление инфузионных растворов для внутривенного введения.

Перед применением концентрат для приготовления раствора для инфузий Паклитаксел-Фармекс необходимо развести, соблюдая правила асептики, 0,9% раствором хлорида натрия, 5% раствором глюкозы или 5% раствором глюкозы в 0,9% растворе хлорида натрия или 5% раствором глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации 0,3-1,2 мг / мл.

Приготовленные растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом основы-носителя. Фильтрация не позволяет ликвидировать мутность. Раствор паклитаксела необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с размером пор ≤ 0,22 мкм. При введении через такую ​​систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Чтобы минимизировать выщелачивания диетилгексилфталату (ДЕГФ) с инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ), разбавленные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (бутылках из стекла, полипропилена, мешках из полипропилена, полиолефина ), и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из ПВХ, это не вызывает значительного выщелачивания ДЕГФ.

Рекомендации по хранению препарата после вскрытия флакона.

После вскрытия флакона перед разведением: продемонстрирована химическая и физическая стабильность в течение 28 дней при температуре не выше 25 ° C.

С микробиологической точки зрения, после открытия концентрированный раствор для инфузий может храниться в течение не более 28 дней при температуре не выше 25 ° C. Если раствор не вводить немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь (медицинский персонал).

После разведения раствор для инфузий химически и физически стабилен в течение 27 часов при температуре не выше 25 ° C.

Лечение паклитаксел-Фармекс необходимо осуществлять под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Так как возможны реакции гиперчувствительности, в наличии должно быть соответствующее реанимационное оборудование.

Поскольку возможна экстравазация во время введения препарата, рекомендуется тщательно наблюдать за зоной инфузии по признакам возможной инфильтрации.

Перед введением паклитаксела пациентам необходимо получать премедикацию ГКС, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов. При комбинированном применении с цисплатином Паклитаксел-Фармекс следует вводить в цисплатина.

Тяжелые реакции гиперчувствительности.

После соответствующей премедикации тяжелые реакции гиперчувствительности, характеризующиеся одышкой и артериальной гипотензии, требуют соответствующего лечения. Ангионевротический отек, генерализованная крапивница наблюдаются меншe чем у 1% пациентов, получавших паклитаксел после адекватной премедикации. Вероятно, эти симптомы являются гистаминопосередкованимы реакциями. В случае появления тяжелых реакций гиперчувствительности инфузию паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Повторно таким пациентам паклитаксел не следует назначать.

Угнетение функции костного мозга.

Угнетение функции костного мозга (преимущественно нейтропения) является главным дозолимитирующим фактором. Во время лечения паклитакселом-Фармекс необходимо контролировать количество форменных элементов крови не менее 2 раз в неделю. Повторные введения препарата разрешаются только после увеличения числа нейтрофилов до уровня ³ 1,5 × 109 / л (≥ 1,0 × 109 / л в случае саркомы Капоши), а тромбоцитов - до уровня ³ 100 × 109 / л (≥ 75 × 109 / л в случае саркомы Капоши). Во время клинических исследований большинство больных с саркомой Капоши получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ).

Риск токсических эффектов (в частности миелосупрессии III-IV степени тяжести) выше у пациентов с нарушениями функции печени. При введении паклитаксела путем 3-часовых инфузий не наблюдается усиление токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени. Однако при более длительном введении паклитаксела у больных с умеренными нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. До сих пор недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозы для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Информация о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом отсутствует.

Тяжелые нарушения проводимости сердца.

Тяжелые нарушения проводимости сердца во время лечения Паклитаксел-Фармекс наблюдались редко. В случае значительных нарушений проводимости назначается соответствующее лечение, а при последующих введений паклитаксела проводится непрерывный мониторинг работы сердечной системы. Во всех других пациентов рекомендуется часто контролировать основные показатели состояния организма, особенно в первый час введения паклитаксела. При вводе паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии, артериальной гипертензии и брадикардии.

Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легких, чем у больных раком молочной железы или яичников. Во время клинических исследований был зафиксирован один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, больного СПИДом.

Когда паклитаксел применяют в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы, необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Больные, которые являются кандидатами на такую ​​комбинированную терапию, перед началом лечения должны проходить тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ и ЭхоКГ-исследования, а также MUGA-сканирования. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет своевременно выявлять развитие нарушений функции сердца. При принятии решения о частоте контроля функции желудочков необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинов (в миллиграммах на 1 квадратный метр поверхности тела). Если результаты исследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомные, необходимо тщательно взвешивать потенциальную пользу от продолжения лечения и возможный риск повреждения сердца, иногда необратимому. В случае продолжения комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1-2 курса).

Периферическая нейропатия.

Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, ее тяжелые формы наблюдаются редко. В тяжелых случаях рекомендуется снижать на 20% все последующие дозы паклитаксела (больным саркомой Капоши - на 25%). Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и становиться тяжелее при продолжении лечения паклитакселом. Тяжелая нейротоксичность чаще возникала у пациентов, больных немелкоклеточным раком легкого и раком яичников, прошли первую линию химиотерапии паклитакселом в виде 3-часовой инфузии в комбинации с цисплатином, чем у пациентов, получавших отдельно паклитаксел или циклофосфамид с последующим введением цисплатина. Сенсорные нарушения обычно ослабевают или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом.

Поскольку Паклитаксел-Фармекс содержит этанол, следует учитывать его возможное влияние на ЦНС, а также другие возможные эффекты.

Паклитаксел содержит макрогол глицерилрицинолеат, который может вызвать тяжелые аллергические реакции.

Необходимо принимать все меры для предотвращения внутриартериальному введению паклитаксела, поскольку эксперименты на животных показали тяжелые тканевые реакции после внутриартериального введения препарата.

Псевдомембранозный колит.

Редко при лечении паклитакселом сообщали о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не лечившихся антибиотиками. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистирующей диареи в процессе лечения или вскоре после лечения паклитакселом.

Тяжкий мукозит.

У пациентов с саркомой Капоши редко отмечался тяжелый мукозит. Если такие реакции появляются, дозу паклитаксела следует уменьшить на 25%.

Интерстициальный пневмонит.

При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на область легких, независимо от их последовательности, были отмечены случаи развития интерстициального пневмонита.

При применении паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.

Паклитаксел нельзя назначать в период беременности.

Женщинам и мужчинам следует пользоваться контрацептивными средствами, чтобы предотвратить беременность в период лечения паклитакселом и по крайней мере 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом. В случае необходимости провести криоконсервации спермы у мужчин до начала лечения паклитакселом за возможного развития бесплодия.

Если в период лечения женщина забеременела, ей нужно немедленно сообщить об этом врачу.

Неизвестно, проникает паклитаксел в грудное молоко, поэтому во время лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.

В период лечения паклитакселом необходимо воздерживаться от управления автотранспортом или работы с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Необходимо учитывать, что препарат содержит спирт, а некоторые побочные реакции могут негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Безопасность и эффективность применения паклитаксела для детей не установлены. Не рекомендуется для применения этой категории пациентов.

До начала лечения препаратом Паклитаксел-Фармекс всем пациентам необходимо получить премедикацию ГКС, антигистаминными препаратами и антагонистами H2-рецепторов, по следующей схеме:

Раствор паклитаксела необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем со встроенными мембранными фильтрами с размером пор ≤ 0,22 мкм.

Как препарат первой линии в терапии рака яичников.

Согласно продолжительности инфузии рекомендуются две дозы препарата Паклитаксел-Фармекс:

- паклитаксел в дозе 175 мг / м2 вводят путем внутривенного вливания продолжительностью 3:00, затем вводят цисплатин в дозе 75 мг / м2; интервал между курсами лечения - 3 недели;

- паклитаксел в дозе 135 мг / м2 вводят в виде 24-часовой инфузии, затем вводят цисплатин в дозе 75 мг / м2; интервал между курсами лечения - 3 недели.

Как препарат второй линии в терапии рака яичников .

Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг / м2 путем 3-часовых инфузий. Обычно назначают не более 4 курсов с интервалами 3 недели.

Адъювантная химиотерапия при раке молочной железы .

Паклитаксел следует назначать после терапии антрациклинами или циклофосфамидом. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг / м2 путем 3-часовых инфузий. Проводить 4 курса с интервалами 3 недели.

Химиотерапия первой линии при раке молочной железы .

При применении в комбинации с доксорубицином (50 мг / м2) паклитаксел вводят через 24 часа после доксорубицина. Рекомендованную дозу паклитаксела - 220 мг / м2 - вводят путем внутривенного вливания продолжительностью 3:00. Интервал между курсами составляет 3 недели.

При применении в комбинации с трастузумабом рекомендованную дозу паклитаксела - 175 мг / м2 - вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3:00. Интервал между курсами составляет 3 недели. Вливание паклитаксела можно начинать через день после введения первой дозы трастузумаба или сразу после следующих доз трастузумаба, если предыдущую дозу трастузумаба пациент перенес хорошо.

Химиотерапия второй линии при раке молочной железы .

Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг / м2 путем 3-часовых инфузий. Интервалы между курсами лечения - 3 недели.

Химиотерапия при распространенном немелкоклеточного рака легкого ь (НМКРЛ) .

Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводят в дозе 175 мг / м2 путем трехчасовых инфузий, затем применяют цисплатин в дозе 80 мг / м2. Интервалы между курсами лечения - 3 недели.

Химиотерапия при саркоме Капоши у больных СПИДом.

Рекомендуемая доза составляет 100 мг / м2 путем 3-часовых инфузий через каждые 2 недели.

Лечение пациентов с нарушениями функции печени .

Недостаточно данных по коррекции дозы для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел.

Последующие дозы паклитаксела необходимо корректировать в соответствии с индивидуальной переносимости пациента. Повторные введения возможны лишь после увеличения числа нейтрофилов до уровня ≥ 1,5 × 109 / л, а тромбоцитов - до уровня ≥ 100 × 109 / л. Больным, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов была ниже 0,5 × 109 / л в течение 7 дней) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы следует уменьшать на 20% (для больных саркомой Капоши - на 25%).

Лечение пациентов с нарушениями функции почек.

Недостаточно данных по коррекции дозы для больных с нарушениями функции почек.

Приготовление раствора для внутривенных инфузий.

Перед применением концентрат для приготовления раствора для инфузий Паклитаксел-Фармекс необходимо развести, соблюдая правила асептики, 0,9% раствором хлорида натрия, 5% раствором глюкозы или 5% раствором глюкозы в 0,9% растворе хлорида натрия или 5% раствором глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации паклитаксела 0,3-1,2 мг / мл.

Готовые к применению растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом основы-носителя. Фильтрация не ликвидирует мутность. Раствор паклитаксела необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с размером пор ≤ 0,22 мкм. При введении через такую ​​систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Чтобы минимизировать выщелачивания ДЕГФ с инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного ПВХ, разбавленные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (бутылках из стекла, полипропилена, мешках из полипропилена, полиолефина) и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры могут подключаться короткими трубками из ПВХ, это не вызывает значительного выщелачивания ДЕГФ.

Готовые к применению растворы следует вводить немедленно после приготовления, растворы стабильны в течение 27 часов в случае хранения при комнатной температуре (примерно 25 ° C). Их следует охлаждать, поскольку при этом может образовываться осадок.

После вскрытия флакона перед разведением: продемонстрирована химическая и физическая стабильность в течение 28 дней при температуре не выше 25 ° C.

С микробиологической точки зрения, после открытия концентрированный раствор для инфузий может храниться в течение не более 28 дней при температуре не выше 25 ° C. Если раствор не вводить немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь (медицинский персонал).

После разведения раствор для инфузий химически и физически стабильным в течение 27 часов при температуре не выше 25 ° C.

Симптомы: угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек.

Лечение: в случае передозировки следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен.

По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10000 , <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частоту нельзя установить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии.

Очень часто инфекции (преимущественно мочевого тракта и верхних дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в единичных случаях - с летальным исходом.

Нечасто: септичний шок.

Редко пневмония, перитонит, сепсис.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень часто миелосупрессия, тяжелая нейтропения, анемия, тромбоцитопения, тяжелая лейкопения, кровотечения

Редко фебрильная нейтропения.

Очень редко: острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром.

Частота неизвестна: синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы.

Очень часто незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и сыпь).

Нечасто реакции гиперчувствительности замедленного типа; серьезные реакции гиперчувствительности, требующих принять терапевтических мероприятий (в частности артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, боль в животе, боль в конечностях, профузное потоотделение и артериальная гипертензия) .

Редко анафилактические реакции.

Очень редко анафилактический шок (включая реакции гиперчувствительности с летальным исходом).

Метаболические расстройства.

Очень редко анорексия.

Частота неизвестна: синдром лизиса опухоли.

Психические расстройства.

Очень редко: состояние спутанности сознания.

Со стороны нервной системы.

Очень часто нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), парестезии, сонливость.

Часто депрессия, тяжелая нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушение мышления, гипокинезия, нарушение походки, гипестезия, извращение вкуса.

Редко моторная нейропатия (что проявляется в умеренно выраженной слабости дистальных мышц).

Очень редко вегетативная нейропатия (что приводит к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие эпилептические припадки ( « grand mal» ), судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.

Со стороны органов зрения.

Нечасто: сухость глаз, ослабление зрения, дефект поля зрения.

Очень редко: поражение зрительного нерва и / или нарушение зрения (мерцательная скотома), особенно у пациентов, получавших дозы выше рекомендованных.

Частота неизвестна: макулярный отек, фотопсия, плавающее помутнение стекловидного тела.

Со стороны органов слуха и лабиринта.

Очень редко ототоксические поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Часто: брадикардия, тахикардия, повышенное сердцебиение, обмороки.

Нечасто застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминии, аритмия, экстрасистолия.

Редко сердечная недостаточность.

Очень редко фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия.

Частота неизвестна: флебит.

Со стороны сосудистой системы.

Очень часто артериальная гипотензия.

Часто вазодилатация (приливы), артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит.

Очень редко шок.

Частота неизвестна: флебит.

Со стороны дыхательной системы.

Часто: носова кровотеча.

Редко одышка, плевральный выпот, интерстициальный пневмонит, фиброз легких, эмболия легочной артерии, дыхательная недостаточность.

Очень редко кашель, легочная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы.

Очень часто: тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек, стоматит, боль в животе.

Часто: сухость во рту, язвы во рту, молотый, диспепсия.

Редко обструкция кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, острый панкреатит.

Очень редко мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, нейтропенический колит, гипогидратация.

Со стороны пищеварительной системы.

Очень редко некроз печени, печеночная энцефалопатия (отмечались случаи с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень часто алопеция.

Часто преходящие незначительные изменения ногтей и кожи, акне, сухость кожи.

Нечасто: изменение цвета ногтей.

Редко: зуд, сыпь, эритема, отек.

Очень редко синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис (пациентам, которые получают паклитаксел, необходимо носить соответствующую одежду для защиты от солнца), фолликулит.

Частота неизвестна: склеродермия.

Со стороны костно-м ' мышечной системы.

Очень часто: артралгия, миалгия.

Частота неизвестна: системная красная волчанка.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Часто дизурия.

Редко почечная недостаточность.

У больных с саркомой Капоши и СПИД описаны случаи нарушения функции почек с оборотными повышениями уровня сывороточного креатинина.

Общие нарушения и местные реакции.

Часто реакции в месте инъекций (включая локализованный отек, боль, эритема, индурация, слабость, обесцвечивание и отек кожи; случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз кожи и некроз кожи).

Редко астения, повышение температуры тела, дегидратация, отек, недомогание.

Имеются единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после следующих введений препарата.

Лабораторные показатели.

Часто значительное (в 5 раз и более по сравнению с нормой) повышение уровня ферментов печени - аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и щелочной фосфатазы.

Нечасто: значительное повышение уровня билирубина.

Редко: повышение уровня креатинина крови.

Описание некоторых побочных реакций.

У пациенток с раком молочной железы, получивших паклитаксел как вспомогательное лечение после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидом (AC) по сравнению с пациентками, получавшими только АC, чаще наблюдались признаки нейросенсорной токсичности, реакции гиперчувствительности, артралгия / миалгия, анемия, инфекции, лихорадка, тошнота / рвота и диарея. Однако частота этих явлений отвечала частоте при применении монотерапии паклитакселом, как было указано выше.

Комбинированная химиотерапия.

Паклитаксел с цисплатином.

Нейротоксичность, главным образом периферическая нейропатия, наблюдается чаще и более тяжелой при вливании 175 мг / м2 паклитаксела в течение 3:00, чем при вливании 135 мг / м2 в течение 24 часов, когда паклитаксел применяли в комбинации с цисплатином.

У больных раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путем 3-часовых инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии / миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, получавшей паклитаксел путем 3-часовых инфузий в сочетании с цисплатином, по сравнению с группой, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

У больных немелкоклеточным раком легких и у больных раком яичников, получавших паклитаксел в течение 3:00 с последующим введением цисплатина, увеличивалась частота возникновения случаев тяжелой нейротоксичности. Периферическая нейропатия может развиться после первого же курса лечения и усиливаться после следующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабевает или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия вследствие предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

У пациентов, получавших паклитаксел и цисплатин, повышенный риск развития почечной недостаточности по сравнению с пациентами, получавшими только цисплатин при лечении гинекологических опухолей.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии / миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг / м2 путем 3-часовых инфузий через 24 часа после введение доксорубицина в дозе 50 мг / м2 по сравнению со стандартной терапией 5-фторурацилом (500 мг / м2), доксорубицином (50 мг / м2) и циклофосфамидом (500 мг / м2) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг / м2) и доксорубицином (50 мг / м2) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Отчасти это можно объяснить применением кортикостероидов.

Паклитаксел с трастузумабом .

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем 3-часовых инфузий в сочетании с трастузумабом частота указанных ниже побочных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы была выше, чем при монотерапии паклитакселом: сердечная недостаточность, инфекции, озноб, лихорадка, кашель, сыпь, артралгия, тахикардия, диарея, артериальная гипертензия, носовые кровотечения, угри, простой герпес, случайные травмы, бессонница, ринит, синусит, реакции в месте инъекции. Различия в частоте некоторых нежелательных эффектов могут объясняться большим количеством и продолжительностью курсов лечения паклитакселом и трастузумабом сравнению с монотерапией паклитакселом.

Паклитаксел с доксорубицином .

Нарушения сократительной способности сердца (снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20%) наблюдались у 15% больных метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у 10% больных, получавших стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности составляла <1% как при лечении паклитакселом в сочетании с доксорубицином, так и при стандартной терапии по схеме FAC. В случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, ранее получавших антрациклины, были выше, чем при монотерапии паклитакселом (сердечная недостаточность III функционального класса по классификации NYHA: 10% vs 0%, иногда сердечная недостаточность III -IV функционального класса: 2% vs 1%). В редких случаях эти нарушения ассоциировались с летальным исходом. Во всех случаях, кроме упомянутых редких исключений с летальным исходом, пациенты отвечали на адекватную терапию.

Особые группы пациентов.

Радиационный пневмонит был зарегистрирован у пациентов, проходивших одновременно лучевую терапию.

Побочные реакции у больных СПИДом с саркомой Капоши.

За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть побочных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и больных с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, была сопоставимой.

Угнетение функции костного мозга было главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Самым существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. Также наблюдались такие побочные реакции: тяжелая нейтропения, нейтропеническая лихорадка, сепсис, тромбоцитопения, кровотечения, анемия.

Гепатобилиарной системы : возможно повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазы и АСТ у пациентов с нормальными исходными показателями функции печени (более половины этих пациентов получали ингибиторы протеазы). Иногда наблюдалось значительное повышение указанных показателей.

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.

При комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином рака яичника паклитаксел рекомендуется вводить перед цисплатином. В таком случае профиль безопасности такой же, как и при монотерапии паклитакселом. Если же паклитаксел вводить после цисплатина, наблюдается более тяжелая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается приблизительно на 20%. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, получают комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении периода времени между введением паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 часа после доксорубицина.

Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 цитохрома Р450. Клинические исследования показали, что главной метаболической трансформацией у людей есть CYP2C8-опосредованное преобразования паклитаксела в 6a-гидроксипаклитаксел.

Клинически значимого взаимодействия с другими ферментами, кроме CYP2C8, не ожидается. Одновременный прием кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, не замедляет выведение паклитаксела из организма, поэтому оба препарата можно применять одновременно без коррекции доз. Информация о потенциально возможном взаимодействии паклитаксела с индукторами и ингибиторами CYP3A4 ограничено, поэтому необходима осторожность при одновременном применении ингибиторов (например, кетоконазола и других противогрибковых производных имидазола, эритромицин, флуоксетина, гемфиброзила, клопидогреля, циметидина, ритонавира, саквинавира, индинавира и нелфинавира) или индукторов (например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, эфавиренза, невирапина) изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.

Исследования фармакокинетики паклитаксела у больных с саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информации о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы недостаточно, поэтому паклитаксел необходимо с осторожностью применять пациентам, получающих терапию ингибиторами протеазы.

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° C.

Хранить в недоступном для детей месте.

При хранении неоткрытых флаконов в холодильнике препарат может выпасть в осадок, который вновь растворяется при нагревании до комнатной температуры при незначительном помешивании (или без него). Качество препарата при этом не ухудшается. Если препарат во флаконе остается мутным или содержит нерастворимый осадок, его выбрасывают.

Несовместимость.

Макрогол глицерилрицинолеат, входящий в состав препарата, может вилужуваты диетилгексилфталат (DEHP) с пластифицированного ПВХ. Интенсивность этого процесса зависит от продолжительности действия и концентрации касторового масла. Поэтому при разведении, хранении и введении препарата следует пользоваться оборудованием, не содержит ПВХ.

Не применять с другими растворителями, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

По 5 мл (30 мг), 16,7 мл (100 мг), 35 мл (210 мг), 41,7 мл (250 мг), 43,4 мл (260 мг) или 50 мл (300 мг) во флаконе ; по 1 флакону в контурной ячейковой упаковке; по 1 контурной ячейковой упаковке в пачке из картона.

По рецепту.