Плетол таблетки инструкция по применению

действующее вещество: cilostazol;

1 таблетка содержит цилостазола 50 мг или 100 мг.

таблетки по 50 мг вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, гидроксиметилпропилцелюлоза Е 5, целлюлоза микрокристаллическая 101, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая 12 кальция кармеллоза;

таблетки по 100 мг вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, гидроксиметилпропилцелюлоза Е 5, целлюлоза микрокристаллическая 101, магния стеарат, кальция кармеллоза.

Ул. Марш. Дж. Пилсудского 5, 95-200, Пабьянице, Польша.

Заявитель.

СЭМ Фармасьютикалс Лимитед.

Местонахождение заявителя.

Кеннеди Авеню 8 / 201, 1077 Никосия, Кипр.

Фармакологические.

Цилостазол является ингибитором агрегации тромбоцитов. Препарат улучшает способность переносить физические нагрузки, которая оценивается по абсолютной дистанцией при перемежающейся хромоты (или максимальной дистанцией ходьбы, МДХ) и начальной дистанцией перемежающейся хромоты (или безболезненной дистанцией ходьбы, БДХ) в тестировании на беговой дорожке. По результатам исследований при различных нагрузках было установлено значительное абсолютное улучшение на 42 метра максимальной дистанции ходьбы (МДХ) при применении препарата по сравнению с таковой при приеме плацебо. Это соответствует относительному улучшению на 100% по сравнению с плацебо. Этот эффект был несколько ниже у больных сахарным диабетом.

Цилостазол имеет вазодилататорный эффект, что было подтверждено измерением кровотока нижних конечностей с помощью тензометрической плетизмографии. Цилостазол также ингибирует пролиферацию клеток гладких мышц и ингибирует реакцию высвобождения тромбоцитов тромбоцитарного фактора роста и PF-4 в тромбоцитах человека.

Исследования показали, что цилостазол вызывает обратимое подавление агрегации тромбоцитов. Ингибирования эффективное против ряда агреганты (включая арахидоновую кислоту, коллаген, АДФ и адреналин), у пациентов ингибирования продолжается до 12:00, а после завершения приема цилостазолу восстановления агрегации проходило в пределах 48-96 часов без эффекта рикошета (гиперагрегации). Также установлено влияние цилостазолу на липиды, которые циркулируют в плазме крови. Прием препарата снижает уровень триглицеридов и повышает уровень HDL-холестерина. Длительное применение препарата не вызвало увеличение уровня летальности среди пациентов по сравнению с плацебо.

Фармакокинетика.

При регулярном приеме цилостазолу в дозе 100 мг 2 раза в сутки у пациентов с заболеваниями периферических сосудов стабильное состояние достигается в течение 4 дней. Максимальная концентрация (max) цилостазолу и его первичных метаболитов повышается менее пропорционально с повышением дозы. Однако площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) цилостазолу и его метаболитов увеличивается примерно пропорционально дозирования. Явный период полувыведения цилостазолу составляет 10,5 часа. Существует два основных метаболита - дегидроцилостазол и 4'-транс-гидроксицилостазол, имеющих близкие показатели полувыведения. Дегидрометаболит имеет в 4-7 раз выше антитромботической активностью, чем исходное вещество, а 4'-транс-Гидроксиметаболит - 1/5 от активности цилостазолу. Концентрации в плазме крови (полученные с помощью AUC) дегидро- и 4 '

Цилостазол выводится преимущественно с помощью метаболизма и дальнейшего вывода его метаболитов с мочой. Первичные изоферменты цитохрома Р450, участвующие в его метаболизме, - CYP3A4, в меньшей степени CYP2C19 и еще в меньшей степени CYP1A2. Главный путь выведения - с мочой (74%), остаточные количества выделяются с калом. Незначительные количества неизмененного цилостазолу выделяются с мочой, а менее 2% его дозы выделяется в виде дегидроцилостазолу. Примерно 30% от начальной дозы выделяется с мочой в виде 4'-транс-Гидроксиметаболит. Остаточное количество выделяется как сумма метаболитов, ни один из которых не превышает 5% от общего количества.

Цилостазол связывается с белками на 95-98%, преимущественно с альбумином. Дегидрометаболит и 4'-транс-Гидроксиметаболит связываются с белками на 97,4% и 66% соответственно.

Нет подтверждения способности цилостазолу индуцировать микросомальные ферменты печени. Фармакокинетика цилостазолу и его метаболитов не зависела во многом от возраста или пола пациентов 50-80 лет.

У лиц с тяжелой почечной недостаточностью свободная фракция цилостазолу была на 27% выше, а максимальная концентрация и AUC были соответственно на 29% и 39% ниже, чем у лиц с нормальной функцией почек. С max и AUC дегидрометаболиту были соответственно на 41% и 47% ниже у пациентов с тяжелыми нарушениями почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. С max и AUC 4'-транс-гидроксицилостазолу были на 173% и 209% выше у лиц с тяжелой почечной недостаточностью. Нет данных по пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью.

Для увеличения максимальной безболезненной дистанции ходьбы у пациентов с перемежающейся хромотой, которые не имеют болей в покое и признаков некроза периферических тканей (заболевания периферических артерий, стадия II по Фонтейном).

• Повышенная чувствительность к цилостазолу или любого компонента препарата
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина £ 25 мл / мин)
• умеренная или тяжелая печеночная недостаточность
• застойная сердечная недостаточность
• беременность;
• любая известная склонность к кровотечению (например активная язва, недавний геморрагический инсульт (в течение 6 месяцев), пролиферативная форма диабетической ретинопатии, слабоконтрольована артериальная гипертензия);
• желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или мультифокальная желудочковая эктопия в анамнезе у пациентов, которые проходили или не проходили соответствующую терапию, а также удлинение интервала QT;
• тяжелая тахиаритмия в анамнезе
• одновременное лечение двумя или более дополнительными антитромбоцитарными средствами или антикоагулянтами (например ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, гепарин, варфарин, аценокумарол, дабигатран, ривароксабан или апиксабан)
• нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев или коронарное вмешательство в течение последних 6 месяцев.

Пациентов следует предупредить о необходимости обратиться к врачу в случае появления кровотечений или синяков во время терапии. В случае появления глазных кровотечений прием цилостазолу необходимо прекратить.

Поскольку препарат способен угнетать агрегацию тромбоцитов, увеличивается риск кровотечений при хирургических вмешательств (включая незначительные вмешательства, например удаление зуба). Если пациенту необходимо провести хирургическое вмешательство и антиагрегационный эффект является нежелательным, прием цилостазолу следует прекратить за 5 дней до операции.

Поступали отдельные сообщения о гематологические отклонения, включая тромбоцитопению, лейкопению, агранулоцитоз, панцитопению и апластической анемией. Большинство пациентов выздоравливали после прекращения приема цилостазолу. Однако несколько случаев панцитопенией и апластической анемии имели летальный исход.

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о любых признаках, которые могут свидетельствовать о раннем развитии патологических изменений крови, таких как гипертермия, боль в горле. Необходимо провести полный анализ крови, если есть подозрения на инфекцию или имеющиеся любые другие клинические признаки патологических изменений крови. Прием цилостазолу следует прекратить, если есть клинические или лабораторные доказательства патологических изменений крови.

Необходима осторожность при совместном применении цилостазолу с ингибиторами или индукторами CYP 3A4, CYP 2C19 или субстратами CYP 3A4.

Необходимо с осторожностью назначать пациентам с предсердной или желудочковой эктопией, фибрилляцией или трепетанием предсердий.

Необходима осторожность при совместном приеме цилостазолу с любыми другими средствами, которые могут снижать артериальное давление, поскольку существует риск аддитивного гипотензивного эффекта с рефлекторной тахикардией.

Следует соблюдать осторожность при назначении цилостазолу с любыми другими антикоагулянтами средствами.

Эффект торможения нападения инсульта, проявляет этот препарат, не исследовали при бессимптомные ишемическом инсульте.

Отсутствуют подтвержденные данные по применению цилостазолу беременным, потенциальный риск неизвестен. Препарат применяют беременным.

Цилостазол может проникать в грудное молоко, точные данные отсутствуют. Учитывая возможное негативное влияние на ребенка, применение препарата в период кормления грудью не рекомендуется. В случае необходимости лечение цилостазолом следует прекратить кормление грудью.

Следует соблюдать осторожность, так как при приеме препарата возможно головокружение.

Препарат не рекомендуется назначать детям из-за отсутствия данных по безопасности и эффективности применения.

Рекомендуемая доза - по 100 мг 2 раза в сутки. Таблетки принимают за 30 минут до еды или через 2:00 после приема пищи утром и вечером.

Прием препарата во время еды может повышать его максимальная концентрация в плазме, что увеличивает риск побочных реакций. Значительное улучшение состояния пациентов наблюдается после приема препарата в течение 16-24 недель, иногда улучшение отмечали уже после лечения в течение 4-12 недель. Если в течение 6 месяцев лечения не было эффективным, врач должен назначить другую терапию.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Для пациентов с клиренсом креатинина> 25 мл / мин специальная коррекция дозы не требуется. Цилостазол противопоказан пациентам с клиренсом креатинина ≤ 25 мл / мин.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Для пациентов с легкой формой заболевания печени дозу нужно менять. Отсутствуют данные по пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Поскольку цилостазол активно метаболизируется ферментами печени, он противопоказан пациента с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста.

Нет необходимости в коррекции дозы для этой категории пациентов.

Информация о острая передозировка ограничено. Возможны сильная головная боль, диарея, тахикардия и аритмия. Пациенты необходимо наблюдать и проводить поддерживающую терапию. Необходимо очистить желудок путем индукции рвоты или промывание желудка.

При применении цилостазолу иногда могут возникнуть нежелательные эффекты, перечисленные ниже.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: часто - синяки; нечасто - анемия редко - удлиненный время кровотечения, тромбоцитоз; единичные случаи - склонность к кровотечению, тромбоцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения, панцитопения, апластическая анемия.

Со стороны иммунной системы : нечасто - аллергические реакции.

Со стороны пищеварительной системы и метаболизма: часто - отек (периферический отек или отек лица) нечасто - гипергликемия, сахарный диабет единичные случаи - анорексия.

Со стороны психики : нечасто - тревога.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение нечасто - бессонница, необычные сновидения ; Одиночные и случаи - парез, гипестезия.

Со стороны органов зрения : единичные случаи - конъюнктивит.

Со стороны органов слуха : единичные случаи - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердцебиение, тахикардия, стенокардия, аритмия, желудочковые экстрасистолы; нечасто - инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, потеря сознания, глазные кровоизлияния, носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, неопределенные кровотечения, ортостатическая гипотензия единичные случаи - приливы, гипертензия, гипотензия, мозговые кровоизлияния, легочные кровоизлияния, мышечные кровоизлияния, кровоизлияния в дыхательных путях, подкожные кровоизлияния.

Со стороны дыхательных путей: часто - ринит, фарингит; нечасто - одышка, пневмония, кашель, единичные случаи - интерстициальная пневмония.

Со стороны пищеварительного тракта : очень часто - диарея, нарушение стула ; часто - тошнота, рвота, диспепсия, метеоризм, боли в животе ; нечасто - гастрит.

Со стороны пищеварительной системы: единичные случаи - гепатит, нарушение функции печени, желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, зуд единичные - экзема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, крапивница.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - почечная недостаточность, нарушение функции почек единичные случаи - гематурия, поллакиурия.

Общие нарушения: часто - боль в груди, астения нечасто - миалгия, озноб; единичные гипертермия, недомогание, боль.

Лабораторные исследования: единичные случаи - повышение уровня мочевой кислоты, мочевины в крови, креатинина.

Увеличение количества случаев сердцебиение и периферических отеков наблюдалось, когда цилостазол применяли совместно с другими вазодилататорами, которые могут вызвать рефлекторную тахикардию, например с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов.

Антитромботические средства. Цилостазол является ингибитором фосфодиэстеразы ИИИ с Антитромбоцитарная активностью. Его применение здоровым добровольцам в дозе 150 мг в течение 5 дней не приводило к удлинению времени кровотечения.

Ацетилсалициловая кислота (АСК) . Совместное применение с АСК в течение короткого времени (до 4 дней) было связано с повышением на 23-25% угнетение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов по сравнению с приемом только АСК. Не наблюдалось очевидных тенденций к увеличению уровня геморрагических побочных эффектов у пациентов, принимавших аспирин и цилостазол по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо и эквивалентные дозы АСК.

Клопидогрел и другие антитромбоцитарные средства. Совместный прием цилостазолу и клопидогреля не влиял на количество тромбоцитов, протромбиновое время (ПВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Все здоровые участники исследований имели удлиненный время кровотечения при приеме клопидогреля в качестве монотерапии и совместном применении с цилостазолом, не приводило к значительному суммарного воздействия на время кровотечения. Однако следует соблюдать осторожность при комбинированном применении цилостазолу с любыми антикоагулянтами средствами. Следует рассмотреть возможность периодического мониторинга времени кровотечения. Особое внимание необходимо уделять пациентам, которые получают многосложную антитромботической терапии.

Пероральные антикоагулянты (например варфарин). При однократном приеме не было выявлено угнетение метаболизма варфарина или влияния на параметры коагуляции (ПЧ, АЧТВ, время кровотечения). Однако рекомендуется соблюдать осторожность пациентам, принимающим цилостазол с любым антикоагулянты средством, и проводить периодический мониторинг для минимизации возможности кровотечения.

Ингибиторы цитохрома Р450 ( CYP ).Цилостазол значительной степени метаболизируется ферментами CYP, особенно CYP3A4 и CYP2C19, и в меньшей степени - CYP1A2. Дегидрометаболит, который имеет антитромбоцитарные активность, в 4-7 раз выше, чем цилостазол, вероятно, образуется, главным образом, под действием CYP3A4. 4'-транс-Гидроксиметаболит с активностью, равной 1/5 активности цилостазолу, вероятно, образуется с помощью CYP2C19. Таким образом, средства, подавляющие CYP3A4 (например некоторые макролиды, азоловые противогрибковые средства, ингибиторы протеаз) или CYP2C19 (например ингибиторы протонного насоса), повышают общую фармакологическую активность на 32 и 42% соответственно и могут повышать побочные эффекты цилостазолу. Возможно снижение дозы цилостазолу до 50 мг 2 раза в сутки в зависимости от индивидуальной эффективности и переносимости.

Прием 100 мг цилостазолу на 7-й день применения эритромицина (умеренный ингибитор CYP3A4) 500 мг 3 раза в день приводило к повышению AUC цилостазолу до 74%, которое сопровождалось снижением на 24% AUC его дегидрометаболиту, но с заметным повышением AUC 4'-транс -гидроксиметаболиту.

Совместный прием однократных доз кетоконазола (сильный ингибитор CYP3A4) 400 мг и цилостазолу 100 мг приводил к повышению AUC цилостазолу на 117%, которое сопровождалось снижением на 15% AUC дегидрометаболиту и повышением на 87% AUC 4'-транс-гидроксиметаболита, что в целом повышало общую фармакологическую активность на 32% по сравнению с монотерапией цилостазолом.

Применение 100 мг цилостазолу дважды в день с дилтиаземом (ингибитор CYP3A4) 180 мг 1 раз в сутки приводило к повышению AUC цилостазолу на 44%. Совместный прием не влияет на экспозицию дегидрометаболиту, но повышал AUC 4'-транс-гидроксиметаболита на 40%. У пациентов совместный прием с дилтиаземом приводил к повышению AUC цилостазолу на 53%.

Прием однократной дозы 100 мг цилостазолу с 240 мл грейпфрутового сока (ингибитор кишечного CYP3A4) не проявлял заметного эффекта на фармакокинетику цилостазолу.

Однократный прием 100 мг цилостазолу на 7-й день применения омепразола (ингибитор CYP2C19) 40 мг 1 раз в сутки повышал AUC цилостазолу до 26%, что сопровождалось повышением на 69% AUC дегидрометаболиту и снижением на 31% AUC 4'-транс-гидроксиметаболита, что в целом повышало общую фармакологическую активность на 42% по сравнению с монотерапией цилостазолом.

Субстраты фермента цитохрома Р450. Было отмечено повышение цилостазолом AUC ловастатина (чувствительный субстрат CYP3A4) и его β-гидроксикислоты до 70%. Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме цилостазолу с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (таких как цизаприд, галофантрин, пимозид, производные спорыньи). Необходима осторожность в случае совместного приема с симвастатином.

Индукторы фермента цитохрома Р450. Влияние индукторов CYP3A4 и CYP2C19 (таких как карбамазепин, фенитоин, рифампицин и препараты зверобоя) на фармакокинетику цилостазолу ни был исследован. Теоретически антитромботическая действие может быть изменена, поэтому необходимо проводить мониторинг в случае применения цилостазолу с индукторами Р450.

Во время исследований курения (которое индуцирует CYP1A2) снижало концентрацию цилостазолу в плазме крови на 18%.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 ° С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 3 или 6 блистеров в картонной упаковке.

По рецепту.