Раеном инструкция по применению

• действующее вещество: ивабрадин (в форме ивабрадина гидробромида);
• 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит ивабрадина 5 мг, что соответствует 5,863 мг ивабрадина гидробромида, или
• 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит ивабрадина 7,5 мг, что соответствует 8,795 мг ивабрадина гидробромида;
• вспомогательные вещества: лактоза, маннит (E 421), мальтодекстрин, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный (E 551), магния стеарат;
• пленочная оболочка: спирт поливиниловый (E 1203), тальк (E 553b), титана диоксид (E 171), полиэтиленгликоль/PEG 3350 (E 1521), метакрилатный сополимер (1:1), железа оксид желтый (E 172), железа оксид красный (Е172), натрия гидрокарбонат (E 500).

• таблетки по 5 мг: светло-оранжевые овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с двумя «V» образными рисками для деления на боках, с гравировкой «CK3» с одной стороны, вторая сторона без гравировки. Размер ~ 8,6 мм × 4,5 мм;
• таблетки по 7,5 мг: светло-оранжевые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «CK4» с одной стороны, вторая сторона без гравировки. Диаметр ~ 6 мм.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Ивабрадин - вещество, которое исключительно снижает частоту сердечных сокращений, действуя на водителя ритма сердца путем селективного и специфического ингибирования If-канала, контролирует спонтанную диастолическую деполяризацию на уровне синусового узла, регулируя частоту сердечных сокращений. Ивабрадин действует исключительно на синусовый узел и не влияет на внутрипредсердную, AV-и интравентрикулярного проводимость, сократимость миокарда и реполяризацию желудочков.

Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih-каналом сетчатки глаза, схожий по структуре с If-каналом синусового узла сердца. Это лежит в основе развития временного нарушения свитлосприйняття вследствие уменьшения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При появлении триггерных обстоятельств (например, при внезапной смене освещения) частичное ингибирование Ih-канала ивабрадином может привести к возникновению у пациентов зрительных феноменов. Зрительные феномены (фосфен) описывают как временное повышение яркости на ограниченном участке поля зрения (см. раздел «Побочные реакции»).

Фармакодинамические эффекты.

Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина является специфическое дозозависимое снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС). Анализ уменьшения ЧСС при применении доз до 20 мг дважды в сутки показал тенденцию к возникновению эффекта плато, снижает риск возникновения тяжелой брадикардии < 40 уд/мин (см. раздел «Побочные реакции»).

При использовании в рекомендуемых терапевтических дозах ЧСС снижается примерно на 10 уд/мин в состоянии покоя и при нагрузке. Это уменьшает рабочую нагрузку сердца и потребление кислорода миокардом. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект отсутствует) и реполяризацию желудочков:

• в клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не влиял на AV-либо интравентрикулярного проводимость или на корректируемый интервал QT;
• у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] составляет 30-45%) ивабрадин ни проявлял какого-либо негативного влияния на показатели фракции выброса левого желудочка.

Клиническая эффективность и безопасность.

Антиангинальную и антиишемическую эффективность ивабрадина оценивали в ходе 5 двойных слепых рандомизированных исследований (3 сравнению с плацебо и по одному по сравнению с атенололом и амлодипином). В этих исследованиях приняли участие 4111 пациентов с хронической стабильной стенокардией, 2617 из которых принимали ивабрадин.

Ивабрадин в дозе 5 мг дважды в сутки в течение 3-4 недель лечения доказал свою эффективность по показателям тестов с физической нагрузкой. Было подтверждено эффективность применения препарата в дозе 7,5 мг два раза в сутки. В частности, дополнительные преимущества от увеличения дозы 5 мг дважды в сутки были доказаны в ходе контролируемого сравнительного исследования с атенололом: общая продолжительность теста с физической нагрузкой в ​​междозовый период увеличилась примерно на 1 минуту после одного месяца лечения ивабрадином в дозе 5 мг дважды в сутки через три месяца после повышения дозы до 7,5 мг дважды в сутки наблюдалось дальнейшее увеличение продолжительности нагрузки еще почти на 25 секунд. В ходе этого исследования антиангинальные и антиишемические свойства ивабрадина были подтверждены у пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Эффективность ивабрадина в дозах 5 и 7,5 мг дважды в сутки была стабильной во всех исследованиях по с физической нагрузкой (общая продолжительность нагрузки, время до возникновения лимитирующей стенокардии, время до начала стенокардии, время депрессии ST-сегмента на 1 мм) и сопровождалась уменьшением частоты приступов стенокардии примерно на 70%. Режим дозирования ивабрадина дважды в сутки обеспечивал стабильную эффективное действие в течение 24 часов.

В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 889 пациентов, ивабрадин, предназначавшийся дополнительно к атенолола в дозе 50 мг 1 раз в сутки, показал дополнительную эффективность всех показателей тестов с физической нагрузкой в ​​междозовый период (через 12 часов после перорального приема).

Исследование эффективности показали, что эффективность ивабрадина полностью сохраняется в течение 3-4 месяцев лечения. Во время исследований не наблюдалось случаев фармакологической толерантности (потери эффективности) или эффекта отмены после внезапного прекращения лечения. Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина были связаны с дозозависимым снижением ЧСС и значительным снижением двойного произведения (ЧСС х систолическое артериальное давление) в состоянии покоя и при физической нагрузке. Влияние ивабрадина на АД и резистентность периферических сосудов был минимальным и не имел клинического значения.

Было продемонстрировано устойчивое снижение ЧСС у пациентов, принимавших ивабрадин течение не менее 1 года (n = 713). Влияния на метаболизм глюкозы и липидов не наблюдалось.

У больных сахарным диабетом (n = 457) было подтверждено антиангинальное и антиишемическое эффективность ивабрадина с таким же профилем безопасности, как и в общей популяции.

В широкомасштабном исследовании BEAUTIFUL по оценке конечных показателей с участием 10 917 человек с ишемической болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка (фракции выброса левого желудочка < 40%) ивабрадин назначали дополнительно к оптимальной основной терапии (86,9% пациентов получали β-блокаторы). Основным комбинированным критерием эффективности было количество смерти летальных исходов из-за сердечно-сосудистую патологию, госпитализацию по поводу острого инфаркта миокарда (ИМ), а также по поводу возникновения или ухудшения сердечной недостаточности. Исследование показало отсутствие разницы в первичном комбинированном показателю между группами применения ивабрадина или плацебо (относительный риск в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо: 1,00; p = 0,945).

При ретроспективном анализе в подгруппе пациентов с симптоматической стенокардией на момент рандомизации (n = 1507) не было обнаружено сигналов безопасности по летальных исходов из-за сердечно-сосудистую патологию, госпитализацию по поводу острого ИМ или сердечной недостаточности (ивабрадин 12,0% по сравнению с плацебо 15 5%, p = 0,05).

В широкомасштабном исследовании SIGNIFY по оценке конечных показателей с участием 19102 пациентов с ишемической болезнью сердца без клинических проявлений сердечной недостаточности (фракции выброса левого желудочка > 40%) ивабрадин назначали дополнительно к оптимальной основной терапии. В этом исследовании применяли терапевтическую схему с высшим дозировкой, чем зарегистрировано (начальная доза - 7,5 мг дважды в сутки [5 мг дважды в сутки для пациентов в возрасте ≥ 75 лет] и титрации дозы до 10 мг дважды в сутки). Основным критерием эффективности был комбинированный показатель случаев смерти от сердечно-сосудистой патологии или нелетального ИМ. Исследование не выявило разницы в частоте возникновения первичной комбинированной конечной точки (ПККТ) в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо (относительный риск ивабрадин/плацебо 1,08; р = 0,197). Брадикардия наблюдалась в 17,9% пациентов в группе ивабрадина (2,1% в группе плацебо). В течение исследования 7,1% пациентов получали верапамил, дилтиазем или сильные ингибиторы CYP 3A4.

Незначительное статистически значимое повышение частоты возникновения ПККТ наблюдалось в предварительно определенной подгруппе пациентов со стенокардией II класса или выше по классификации Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний (CCS) (n = 12 049) (годовой показатель 3,4% против 2,9%, относительный риск ивабрадин/плацебо 1,18; р = 0,018) но в подгруппе общей популяции пациентов со стенокардией класса CCS ≥ И такого эффекта обнаружено не было (n = 14 286) (относительный риск ивабрадин/плацебо 1,11; р = 0,110).

Использование в исследовании высшей по утвержденную дозы частично объясняет полученные результаты.

SHIFT - многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке конечных результатов, которое включало 6505 взрослых пациентов со стабильной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) (продолжительностью ≥ 4 недель) II-IV функциональных классов (по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA ]), со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ ≤ 35%) и ЧСС ≥ 70 уд/мин в состоянии покоя.

Пациенты получали стандартную терапию, включая применение β-блокаторов (89%), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и/или антагонистов ангиотензина II (91%), диуретиков (83%) и антиальдостеронового препаратов (60%). В группе ивабрадина 67% пациентов получали препарат в дозе 7,5 мг два раза в сутки. Средняя продолжительность дальнейшего наблюдения составила 22,9 месяцев. Лечение ивабрадином сопровождалось снижением ЧСС в среднем на 15 уд/мин по сравнению с исходным значением 80 уд/мин. Разница ЧСС между группами ивабрадина и плацебо составила 10,8 уд/мин после 28 дней приема, 9,1 уд/мин - через 12 месяцев и 8,3 уд/мин - через 24 месяца.

Исследование показало клинически и статистически значимое снижение относительного риска возникновения первичной комбинированной конечной точки (летальность вследствие сердечно-сосудистых патологий и госпитализации по поводу ухудшения течения сердечной недостаточности) на 18% (соотношение рисков: 0,82, 95% доверительный интервал [ДИ] 0, 75-0,90; p < 0,0001), очевидно уже в первые 3 месяца лечения. Абсолютное уменьшение риска составило 4,2%. Результаты по первичной конечной точки в основном были обусловлены конечными точками сердечной недостаточности, госпитализации по поводу ухудшения течения сердечной недостаточности (абсолютное уменьшение риска на 4,7%) и смерти летальных исходов от сердечной недостаточности (абсолютное уменьшение риска на 1,1%).

Влияние терапии на первичную комбинированную конечную точку, ее компоненты и вторичные конечные точки

Ивабрадин

(N=3241)

n (%)

Плацебо

(N=3264)

n (%)

Соотношение

рисков

[95% ДІ]

Значение

Первичная комбинированная

конечная точка

793 (24,47)

937 (28,71)

0,82 [0,75; 0,90]

< 0,0001

Ккомпоненты комбинированной

конечной точки:

Летальный исход из-за

сердечно-сосудистой патологии

Госпитализация по поводу

ухудшения течения СН

449 (13,85)

514 (15,86)

491 (15,04)

672 (20,59)

0,91 [0,80; 1,03]

0,74 [0,66; 0,83]

0,128

< 0,0001

Другие вторичные конечные точки:

Летальный исход по любой

причины

Летальный исход из-за СН

Госпитализация по любой

причине

Госпитализация по поводу сердечно

сосудистой патологии

503 (15,52)

113 (3,49)

1231 (37,98)

9

77 (30,15)

552 (16,91)

151 (4,63)

1356 (41,54)

1122 (34,38)

0,90 [0,80; 1,02]

0,74 [0,58; 0,94]

0,89 [0,82; 0,96]

0,85 [0,78; 0,92]

0,092

0,014

0,003

0,0002

Уменьшение частоты возникновения первичной конечной точки наблюдалось независимо от пола, класса NYHA, ишемической или ишемической этиологии сердечной недостаточности и наличии диабета или гипертензии в анамнезе пациента.

В подгруппе пациентов с ЧСС ≥ 75 уд/мин (n = 4150) наблюдалось значительное снижение частоты возникновения первичной комбинированной конечной точки на 24% (соотношение рисков: 0,76, 95% ДИ [0,68; 0,85] - p < 0,0001) и других вторичных конечных точек, включая летальный исход из любой причине (соотношение рисков: 0,83, 95% ДИ [0,72; 0,96] - p = 0,0109) и летальный исход из-за сердечно сосудистую патологию (соотношение рисков: 0,83, 95% ДИ [0,71; 0,97] - p = 0,0166). Профиль безопасности ивабрадина в этой подгруппе пациентов соответствует профилю безопасности в общей популяции.

Исследование показало значительное снижение частоты возникновения первичной комбинированной конечной точки в общей группе пациентов, получавших терапию β-блокаторами (соотношение рисков 0,85, 95% ДИ [0,76; 0,94]). В подгруппе пациентов с ЧСС ≥ 75 уд / мин, принимавших β-блокаторы в рекомендованных дозах, не было выявлено статистически значимого влияния на первичную комбинированную конечную точку (соотношение рисков: 0,97, 95% ДИ [0,74; 1,28 ]) и другие вторичные конечные точки, в том числе госпитализации по поводу ухудшения течения сердечной недостаточности (соотношение рисков: 0,79, 95% ДИ [0,56; 1,10]) или летальный исход от сердечной недостаточности (соотношение рисков: 0,69 95% ДИ [0,31; 1,53]).

В 887 (28%) пациентов в группе ивабрадина отмечалось значительное улучшение функционального класса (по классификации NYHA) по сравнению с 776 (24%) пациентов в группе плацебо (р = 0,001).

Во время рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 97 пациентов данные, полученные во время специальных офтальмологических обследований, направленных на оценку функции систем колбочек и палочек и восходящего пути зрительных анализаторов (электроретинограмме, статическое и кинетическое поля зрения, цветное зрение, острота зрения) у пациентов , которые принимали ивабрадин для лечения хронической стабильной стенокардии в течение 3 лет, не выявили токсичности для сетчатки.

Фармакокинетика.

В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается и имеет высокую растворимость в воде (> 10 мг/мл). Ивабрадин является S-энантиомером, который не показал биоконверсии in vivo. Основным активным метаболитом при медицинском применении ивабрадина является N-десметилированный дериват.

Абсорбция и биодоступность. После приема ивабрадин быстро и почти полностью всасывается. При применении натощак максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1 час. Биодоступность таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляет около 40%, что обусловлено эффектом первого прохождения через пищеварительный тракт и печень.

Прием препарата одновременно с пищей замедляет абсорбцию примерно на 1 час и повышает концентрацию в плазме крови на 20-30%. Чтобы уменьшить интраиндивидуальний колебания концентрации препарата, рекомендуется принимать таблетки во время еды (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Примерно 70% ивабрадина связывается с белками плазмы крови. Объем распределения в стадии стабильного равновесия составляет около 100 л. При длительном применении рекомендуемой дозы 5 мг дважды в сутки максимальная концентрация в плазме крови составляет 22 нг/мл (коэффициент вариации [CV] = 29%). Средняя концентрация в плазме в стадии стабильного равновесия составляет 10 нг/мл (CV = 38%).

Метаболизм. Ивабрадин экстенсивно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления системой цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом является N-десметилированный дериват (S 18982), концентрация которого составляет 40% от концентрации исходного соединения. В метаболизме этого активного метаболита также участвует CYP3A4. Ивабрадин имеет низкое сродство с CYP3A4, не переключайте но не ингибирует его клинически значимой степени, а следовательно, вероятно, не будет менять метаболизм субстрата CYP3A4 или его концентрацию в плазме крови. Однако сильные ингибиторы и индукторы могут существенно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Выведение. Основной период полувыведения ивабрадина составляет 2 часа (70-75% площади под кривой на графике зависимости концентрации препарата в плазме крови от времени наблюдения [AUC]), а эффективный период полувыведения - 11 часов. Общий клиренс составляет 400 мл/мин, а почечный клиренс - 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит в одинаковой степени через мочу и кал. Примерно 4% пероральной дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность. Кинетика ивабрадина для диапазона пероральных доз 0,5-24 мг является линейной.

Отдельные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста: фармакокинетические параметры (AUC и Cmax) у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) и старших (≥ 75 лет) не отличаются от фармакокинетических параметров общей популяции пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность: влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина 15-60 мл/мин) на фармакокинетику ивабрадина минимально учитывая небольшую долю почечного клиренса (около 20%) от общей элиминации ивабрадина и его основного метаболита S 18982 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность: у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (до 7 баллов по классификации Чайльд-Пью) AUC ивабрадина и основного метаболита были примерно на 20% выше, чем у больных с нормальной функцией печени. Имеющихся данных недостаточно, чтобы сделать выводы относительно применения препарата пациентам с умеренной печеночной недостаточностью. По пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью эти данные отсутствуют (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика. Анализ соотношения фармакокинетики и фармакодинамики продемонстрировал почти линейную зависимость уменьшения частоты сердечных сокращений от увеличения концентрации ивабрадина и S 18982 в плазме крови для доз 15-20 мг дважды в сутки. При применении больших доз снижение ЧСС становится непропорциональным к концентрации ивабрадина в плазме крови и имеет тенденцию достигать плато. Высокая концентрация ивабрадина в плазме крови может быть обусловлена ​​использованием ивабрадина в сочетании с сильными ингибиторами CYP3A4, что может привести к чрезмерному уменьшению ЧСС, однако риск снижается при применении ивабрадина в комбинации с ингибиторами CYP3A4 умеренной силы (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.

Раеном показан для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца, нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 ударов в минуту (уд ​/мин). Препарат следует назначать:

• взрослым пациентам, имеющим противопоказания или ограничения к применению β-блокаторов;
• или в комбинации с β-блокаторами пациентам, состояние которых недостаточно контролируемое при применении оптимальной дозы β-блокаторов.

Лечение хронической сердечной недостаточности.

Снижение риска развития сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности) у взрослых пациентов с симптомной хронической сердечной недостаточностью, синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд/мин.

• гиперчувствительность к действующему веществу или к любым вспомогательных веществ;
• частота сердечных сокращений в состоянии покоя < 70 уд/мин до начала лечения;
• кардиогенный шок;
• острый инфаркт миокарда;
• тяжелая артериальная гипотензия (< 90/50 мм рт. ст.);
• тяжелая печеночная недостаточность;
• синдром слабости синусового узла;
• синоатриальная блокада;
• нестабильная или острая сердечная недостаточность;
• зависимость от искусственного водителя ритма (ЧСС контролируется исключительно с помощью искусственного водителя ритма);
• нестабильная стенокардия;
• AV-блокада III степени;
• комбинация с ингибиторами P450 3A4 сильного действия: противогрибковые препараты - производные азола (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»);
• одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, принадлежащих к ингибиторам CYP3A4 умеренного действия, обладающие свойствами снижать ЧСС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• период беременности и кормления грудью, репродуктивный возраст у женщин, не применяющих надлежащие меры контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Особые предостережения.

Недостаточно благоприятное влияние на клинические результаты лечения пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией. Раеном показан только для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, так как лечение ивабрадином не продемонстрировали благоприятного влияния на снижение риска сердечно-сосудистых явлений (например инфаркта миокарда или летальному исходу из-за сердечно-сосудистые патологии) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Измерение ЧСС. Учитывая возможность существенного колебания ЧСС при определении ЧСС в состоянии покоя перед началом лечения Раеном и в случае необходимости проведения титрации дозы у пациентов, принимающих ивабрадин, следует проводить серийные измерения ЧСС, ЭКГ или круглосуточный амбулаторный мониторинг. Это также касается пациентов с низкой ЧСС, особенно если ЧСС снижается до уровня менее 50 уд/мин, или после уменьшения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Аритмии. Препарат Раеном не предназначен для лечения или профилактики аритмий и может терять эффективность при возникновении у пациента тахиаритмии (желудочковой или суправентрикулярной). Итак, Раеном не рекомендуется применять пациентам с фибрилляцией предсердий и другими видами аритмий, которые влияют на функцию синусового узла.

У пациентов, принимающих Раеном, повышается риск развития фибрилляции предсердий (см. раздел «Побочные реакции»). Фибрилляция предсердий возникает чаще у пациентов, одновременно принимающих амиодарон или сильнодействующие антиаритмические лекарственные средства I класса. Во время лечения Раеном рекомендуется регулярный клинический мониторинг за состоянием пациентов на предмет фибрилляции предсердий (устойчивой или пароксизмальной), с проведением ЭКГ-мониторинга, если это клинически обосновано (ухудшение симптомов стенокардии, пальпитация, нерегулярный пульс).

Пациенты должны быть предупреждены о признаках и симптомах фибрилляции предсердий и проинформированы о необходимости сообщать врачу о их возникновения.

Если во время лечения возникает фибрилляция предсердий, следует тщательно взвесить целесообразность продолжения терапии препаратом Раеном с учетом соотношения пользы и риска.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью, нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса) и желудочковой десинхронизацией должны находиться под тщательным наблюдением.

Пациенты с AV-блокадой II степени. Раеном не рекомендуется пациентам с AV-блокадой II степени.

Пациенты с низкой частотой сердечных сокращений. Не следует назначать Раеном пациентам, у которых ЧСС в состоянии покоя до начала лечения составляет < 70 уд/мин (см. раздел «Противопоказания»).

Если во время терапии происходит устойчивое снижение ЧСС в состоянии покоя до < 50 уд/мин или у пациента возникают симптомы, которые являются проявлениями брадикардии (головокружение, слабость, гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить или прекратить лечение, если ЧСС остается менее 50 уд/мин или симптомы брадикардии продолжаются (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Комбинация с блокаторами кальциевых каналов. Одновременное применение препарата Раеном с блокаторами кальциевых каналов, которые уменьшают ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сообщений об опасности применения комбинации препарата Раеном с нитратами и дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов (такими как амлодипин) не поступало. Дополнительная эффективность ивабрадина в комбинации с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов не установлена ​​(см. раздел «Фармакодинамика»).

Хроническая сердечная недостаточность. Лечение возможно только при условии, если сердечная недостаточность является стабильной. Раеном следует применять с осторожностью пациентам с сердечной недостаточностью IV функционального класса по классификации NYHA за ограниченного количества данных для этой популяции.

Инсульт. Раеном не следует назначать больным сразу же после перенесенного инсульта, поскольку нет данных по применению препарата в такой ситуации.

Зрительная функция. Ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза. Нет доказательств по токсического воздействия длительного лечения ивабрадином на сетчатку (см. раздел «Фармакодинамика»). В случае возникновения каких-либо непредвиденного нарушения зрительной функции лечение необходимо прекратить. С осторожностью следует назначать пациентам с пигментным ретинитом.

Меры предосторожности при применении.

Пациенты с артериальной гипотонией. Из-за отсутствия достаточного количества данных Раеном следует применять с осторожностью пациентам с артериальной гипотонией легкой и средней степени тяжести. Раеном противопоказан пациентам с тяжелой артериальной гипотензии (артериальное давление < 90/50 мм рт. ст.) (см. раздел «Противопоказания»).

Фибрилляция предсердий - кардиоаритмии. Доказательств риска возникновения (избыточного) брадикардии в случае восстановления синусового ритма при проведении фармакологической кардиоверсии у пациентов, лечившихся ивабрадином, нет. Однако, в связи с отсутствием достаточного количества данных проводить DC-кардиоверсию, не является неотложной, рекомендуется не ранее, чем через 24 часа после последнего приема препарата Раеном.

Пациенты, имеющие пролонгированный интервал QT врожденного генеза или принимающих препараты, которые удлиняют интервал QT. Следует избегать применения препарата Раеном пациентам, которые имеют пролонгированный интервал QT врожденного генеза или принимающих препараты, которые удлиняют интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае необходимости применения такой комбинации пациентам рекомендуется тщательный кардиологический мониторинг.

Уменьшение ЧСС в результате применения ивабрадина может усилить удлинение интервала QT и вызвать аритмий тяжелой степени, в частности, желудочковую тахикардию типа «пируэт».

Пациенты с артериальной гипертензией, требующих изменений в лечении. В ходе исследования SHIFT у пациентов, получавших ивабрадин, наблюдалось более эпизодов повышения артериального давления (7,1%) по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо (6,1%). Эти эпизоды чаще возникали вскоре после изменений в лечении артериальной гипертензии, были временными и не влияли на терапевтический эффект ивабрадина. В случае внесения изменений в терапию пациентов с хронической сердечной недостаточностью при применении ивабрадина артериальное давление следует контролировать через определенные промежутки времени (см. раздел «Побочные реакции»).

Таблетки Раеном, покрытые оболочкой, содержат лактозу. Поэтому не следует применять пациентам с редкими врожденными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы.

Женщины репродуктивного возраста. Во время лечения женщинам репродуктивного возраста следует применять надлежащие меры контрацепции (см. раздел «Противопоказания»).

Беременность. Данные по применению ивабрадина беременным женщинам отсутствуют или ограничены.

Исследования на животных показали токсическое воздействие препарата на репродуктивную функцию. Также было выявлено наличие эмбриотоксического и тератогенного действия. Потенциальный риск для людей неизвестен, поэтому применение препарата Раеном в период беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Кормление грудью. Исследования на животных показывают, что ивабрадин проникает в грудное молоко. Поэтому применение препарата Раеном в период кормления грудью противопоказано (см. «Противопоказания»). Женщинам, которые нуждаются в лечении ивабрадином, следует прекратить кормление грудью и выбрать другой способ кормления ребенка.

Фертильность. В ходе исследований на крысах влияния ивабрадина на фертильность самок и самцов обнаружено не было.

В ходе целевого исследования при участии здоровых добровольцев было доказано, что ивабрадин не влияет на способность управлять автотранспортом. Однако в послерегистрационный период сообщали о случаях нарушения способности управлять автомобилем из-за симптомов со стороны зрения. Применение ивабрадина может вызвать временное возникновение зрительных феноменов, преимущественно в виде фосфенов (см. раздел «Побочные реакции»). Возможность возникновения зрительных феноменов необходимо учитывать при управлении автомобилем и работе с механизмами в ситуациях, когда интенсивность света может внезапно меняться, особенно при управлении ночью.

Безопасность и эффективность применения ивабрадина детям (< 18 лет) не исследовали. Данные отсутствуют.

В зависимости от необходимой дозы следует назначать таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие 5 мг или 7,5 мг ивабрадина.

Раеном назначают взрослым.

Раеном, таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг можно разделить на равные части.

Раеном, таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 7,5 мг не подлежат разделу.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.

Решение о начале лечения или титрации дозы рекомендуется принимать при наличии результатов последовательных измерений ЧСС, ЭКГ или круглосуточного амбулаторного мониторинга.

У пациентов в возрасте до 75 лет начальная доза Раеном не должна превышать 5 мг дважды в сутки. Если у пациентов, принимающих ивабрадин по 2,5 или 5 мг дважды в сутки, после 3-4 недель лечения симптомы не исчезают, дозу можно повысить до следующей при условии хорошей переносимости начальной дозы и если ЧСС в состоянии покоя остается на уровне > 60 уд/мин. Поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг дважды в сутки.

В случае отсутствия улучшения симптомов стенокардии в течение 3 месяцев после начала лечения прием препарата Раеном следует прекратить.

Кроме того, следует рассмотреть возможность прекращения терапии в случае, если ответ на симптоматическое лечение незначительна и отсутствует клинически значимое снижение ЧСС в состоянии покоя в течение 3 месяцев лечения.

Если во время лечения ЧСС снижается до уровня менее 50 уд/мин в состоянии покоя или пациент испытывает симптомы, которые являются проявлениями брадикардии (головокружение, слабость, гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить, включая возможность применения низкой дозы 2,5 мг дважды в сутки (половина таблетки 5 мг дважды в сутки). После уменьшения дозы следует контролировать ЧСС (см. раздел «Особенности применения»). Прием препарата следует прекратить, если ЧСС остается на уровне менее 50 уд/мин, или если симптомы брадикардии продолжаются, несмотря на уменьшение дозы.

Лечение хронической сердечной недостаточности.

Лечение должно быть инициировано только пациентам со стабильной сердечной недостаточностью. Рекомендуется, чтобы назначение делал врач с опытом лечения хронической сердечной недостаточности.

Рекомендованная начальная доза препарата Раеном составляет 5 мг дважды в сутки. После двухнедельного курса лечения дозу можно повысить до 7,5 мг дважды в сутки, если ЧСС в состоянии покоя остается на уровне > 60 уд/мин; или уменьшить до 2,5 мг дважды в сутки (половина таблетки 5 мг дважды в сутки), если ЧСС остается на уровне < 50 уд/мин в состоянии покоя или пациент испытывает симптомы, обусловленные брадикардией (головокружение, слабость, гипотензия). Если ЧСС находится в диапазоне 50-60 уд/мин, дозу 5 мг дважды в сутки оставлять неизменной.

Если во время лечения отмечается устойчивое снижение ЧСС в состоянии покоя до < 50 уд/мин или пациент испытывает симптомы, обусловленные брадикардией, при применении ивабрадина по 7,5 или 5 мг дважды в сутки, необходимо уменьшить дозу до следующей меньшей. Если ЧСС является постоянно > 60 уд/мин в состоянии покоя, пациентам, принимающим ивабрадин по 2,5 или 5 мг дважды в сутки, следует постепенно повысить дозу до следующей большей.

Применение препарата необходимо прекратить, если во время лечения ЧСС остается < 50 уд/мин или симптомы брадикардии продолжаются (см. раздел «Особенности применения»).

Особые категории пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Для пациентов в возрасте от 75 лет лечение начинать с меньшей начальной дозы (2,5 мг дважды в сутки, то есть половина таблетки 5 мг дважды в сутки). В случае необходимости дозу можно постепенно повысить.

Нарушение функции почек. Пациенты с почечной недостаточностью и клиренсом креатинина 15 мл/мин не требуется коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»).

Данные по применению препарата пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин отсутствуют. Таким пациентам ивабрадин следует применять с осторожностью.

Нарушение функции печени. Пациенты с нарушением функции печени легкой степени не нуждаются в коррекции дозы. С осторожностью назначать Раеном пациентам с нарушением функции печени умеренной степени. Раеном противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени в связи с отсутствием исследований при участии этой группы пациентов, а также из-за возможности значительного увеличения системной концентрации препарата (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Способ применения.

Таблетки принимать внутрь дважды в сутки (утром и вечером) во время приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).

Передозировка может привести к тяжелой и продолжительной брадикардии (см. раздел «Побочные реакции»). Тяжелые формы брадикардии требуют симптоматической терапии в специализированных учреждениях. В случае возникновения брадикардии с плохой гемодинамической переносимостью можно рассмотреть целесообразность применения внутривенных β-стимулирующих средств, таких как изопреналин. В случае необходимости можно рассмотреть вопрос о временном использовании электрокардиостимулятора.

Ивабрадин изучали в ходе клинических исследований с участием примерно 45 000 человек.

Наиболее частые побочные реакции ивабрадина - зрительные феномены (фосфен) и брадикардия дозозависимы и обусловленные фармакологическим действием препарата.

Во время клинических исследований оказывались нижеприведенные побочные реакции, которые по частоте распределены следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); редкие (от ≥ 1/1000 до < 1/100); единичные (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); редкие (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно определить по имеющейся информации).

Класс систем органов

Частота

возникновения

Преимущественный термин

Со стороны системы крови и

лимфатической системы

Нечастые

Эозинофилия

Со стороны обмена веществ,

метаболизма

Нечастые

Гиперурикемия

Неврологические

расстройства

Частые

Головная боль, обычно в течение

первого месяца лечения

Головокружение, возможно, связано с

брадикардией

Нечастые*

Обморок, возможно, связана

с брадикардией

Со стороны органов зрения

Очень частые

Зрительные феномены (фосфены)

Частые

Помутнение зрения

Нечастые*

Диплопия

Ухудшение зрения

Со стороны органов слуха и

вестибулярного аппарата

Нечастые

Вертиго

Со стороны сердца

Частые

Брадикардия

AV-блокада I степени (на ЭКГ -

удлинение интервала PQ)

Желудочковая экстрасистолия

Фибрилляция предсердий

Нечастые

Пальпитация, наджелудочковая

экстрасистолия

Редкосные

AV-блокада II и III степени

Синдром слабости синусового узла

Со стороны сосудов

Частые

Неконтролируемое артериальное

давление

Нечастые*

Гипотензия, возможно, связанная с

брадикардией

Со стороны дыхательной

системы,

органов грудной клетки и

средостения

Нечастые

Диспное

Со стороны желудочно-

кишечного

тракта

Нечастые

Тошнота

Запор

Диарея

Боль в абдоминальной области*

Со стороны кожи и

подкожной

клетчатки

Нечастые*

Ангиоэдема

Высыпания

Поодинокие*

Эритема

Зуд

Крапивница

Со стороны опорно-двигательной системы

и соединительной ткани

Нечастые

Мышечные спазмы

Осложнения общего

характера и реакции в месте

введения

Нечастые*

Астения, возможно, связана

с брадикардией

Усталость, возможно, связана

с брадикардией

Поодинокие*

Недомогание, возможно, связано

с брадикардией

Лабораторные и

инструментальные данные

Нечастые

Повышение уровня креатинина

в крови

Удлинение интервала QT на ЭКГ

*Побочные реакции проявлялись как с помощью спонтанных сообщений, так и в течение периода послерегистрационного применения ивабрадина, однако частота их возникновения рассчитана по данным клинических исследований.

Описание некоторых побочных реакций.

Зрительные феномены (фосфен) наблюдались у 14,5% пациентов в виде временного повышения яркости на ограниченном участке поля зрения. Обычно их возникновения обусловлено внезапным изменением интенсивности света. Фосфен также описывают как ореол, декомпозиции изображения (стробоскопические или калейдоскопические эффекты), яркие цветные вспышки или многократное изображение (персистенция сетчатки). Фосфен возникает преимущественно в течение первых двух месяцев лечения и может повторяться позже. Сообщалось в основном о легкой или умеренной интенсивности фосфена. Все фосфены проходили во время лечения или после его прекращения, большинство (77,5%) исчезали в течение терапии. Менее 1% пациентов изменили повседневную деятельность или прекратили лечение из-за возникновения фосфен.

Брадикардия наблюдалась у 3,3% пациентов, особенно в первые 2-3 месяцев от начала лечения. Тяжелой формой брадикардии с ЧСС ≤ 40 уд/мин имели 0,5% пациентов.

В исследовании SIGNIFY фибрилляция предсердий наблюдалась у 5,3% пациентов, принимавших ивабрадин по сравнению с 3,8% пациентов группы плацебо. Сводный анализ результатов всех двойных слепых контролируемых клинических исследований II/III фаз продолжительностью не менее 3 месяца с участием более 40 000 пациентов показал, что частота возникновения фибрилляции предсердий составляла 4,86% у пациентов, принимавших ивабрадин по сравнению с 4,08% у пациентов контрольной группы, соответствует соотношению рисков 1,26 при 95% доверительном интервале [1,15-1,39].

При ухудшении любой побочной реакции, указанной в этой инструкции, или возникновении любой другой реакции на препарат, не указанной в этой инструкции, необходимо обратиться к врачу.

Фармакодинамические взаимодействия.

Нерекомендованные комбинации.

Препараты, удлиняющие интервал QT:

• кардиоваскулярные (например хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон);
• кекардиоваскулярни (например пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлоквин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин внутривенный).

Следует избегать одновременного применения ивабрадина и кардиоваскулярных и некардиоваскулярних препаратов, удлиняющих интервал QT, поскольку уменьшение ЧСС может усилить удлинение интервала QT. В случае необходимости применения такой комбинации следует обеспечить тщательный мониторинг сердечной деятельности (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинации, которые следует применять с осторожностью.

Салуретики (тиазидные и петлевые диуретики): гипокалиемия может повышать риск развития аритмии. Ивабрадин может вызвать брадикардии, комбинация которой с гипокалиемии может спровоцировать аритмию тяжелой степени, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, как врожденного, так и вызванного лекарственными средствами.

Фармакокинетические взаимодействия.

Цитохром P450 3A4 (CYP3A4). Ивабрадин метаболизируется только с помощью CYP3A4 и очень слабым ингибитором этого цитохрома. Было обнаружено, что ивабрадин не влияет на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов CYP3A4 (слабых, умеренных и сильных ингибиторов). Ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 склонны к взаимодействию с ивабрадином, что имеет клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетику. Исследование, в ходе которых изучали взаимодействие препаратов, подтвердили, что ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ивабрадина в плазме крови, тогда как индукторы CYP3A4 ее снижают. Увеличение концентрации ивабрадина в плазме крови может повысить риск развития чрезмерной брадикардии (см. раздел «Особенности применения»).

Противопоказаны комбинации.

Противопоказано одновременное применение ивабрадина с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как противогрибковые препараты, относящиеся к азолам (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. раздел «Противопоказания»). Сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол (200 мг 1 раз в сутки) и джозамицин (по 1 г два раза в сутки) повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия: специальные исследования взаимодействия с участием здоровых добровольцев и пациентов показали, что комбинация ивабрадина с препаратами, снижающими ЧСС, такими как дилтиазем и верапамил, приводит к повышению концентрации ивабрадина (в 2-3 раза по показателю AUC) и дополнительного снижения ЧСС на 5 уд/мин. Одновременное применение ивабрадина с этими лекарственными средствами противопоказано (см. «Противопоказания»).

Нерекомендованных комбинации.

Грейпфрутовый сок: одновременный прием грейпфрутового сока и ивабрадина вдвое увеличивает концентрацию препарата в плазме крови. Поэтому следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Комбинации, требующие осторожности при применении.

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия: одновременное применение ивабрадина с другими ингибиторами умеренного действия (например флуконазолом) может быть начато с дозы 2,5 мг дважды в сутки, если ЧСС в состоянии покоя превышает 70 уд/мин; при этом необходимо контролировать ЧСС.

Индукторы CYP3A4: индукторы CYP3A4 (например рифампицин, барбитураты, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum)) могут уменьшить концентрацию и активность ивабрадина. Одновременное применение лекарственных средств, индуцируют CYP3A4, может вызвать потребность в коррекции дозы ивабрадина. При одновременном применении ивабрадина в дозе 10 мг два раза в сутки и зверобоя AUC ивабрадина снижается вдвое. Поэтому следует избегать применения зверобоя в период лечения ивабрадином.

Другие комбинации.

Специальные исследования, в ходе которых изучали взаимодействие препаратов, показали отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадина таких лекарственных средств как: ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин), дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, лацидипином), дигоксин и варфарин. Кроме того, ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина и варфарина, а также на фармакодинамику аспирина.

В клинических исследованиях III фазы ивабрадин регулярно применяли с ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина II, β-блокаторами, диуретиками, антиальдостероновыми препаратами, нитратами короткого и длительного действия, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы, пероральных противодиабетических средств, аспирином и другими антикоагулянтами; при этом никаких проблем безопасности не отмечалось.

3 года.

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере.

По 2 или 4 блистера в картонной коробке вместе с инструкцией по применению.