Расилез инструкция по применению

Новартис Фарма АГ, Швейцария

Ингибитор ренина.

Фармакодинаміка. Аліскірен – це активний непептидний потужний та селективний прямий інгібітор реніну людини. Пригнічуючи фермент ренін, аліскірен інгібує ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) у момент активації, блокуючи перетворення ангіотензиногену на ангіотензин І та знижуючи рівні ангіотензину І та ангіотензину ІІ. В той час, як інші препарати, що пригнічують РААС (інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину ІІ), призводять до компенсаторного зростання активності реніну плазми, аліскірен знижує активність плазмового реніну в пацієнтів з артеріальною гіпертензією приблизно на 50-80 %. Подібне зниження відмічалося при застосуванні аліскірену в комбінації з іншими антигіпертензивними засобами. Клінічне значення різниці впливу на активність реніну плазми наразі невідоме.Артеріальна гіпертензіяУ пацієнтів з артеріальною гіпертензією застосування Расілезу 1 раз на добу в дозах 150 мг та 300 мг забезпечувало дозозалежне зниження як систолічного, так і діастолічного тиску, що зберігалося протягом всього 24-годинного інтервалу (сприятливий ефект зберігався і зранку); середнє співвідношення максимальної відповіді з боку діастолічного тиску до мінімального становило 98 % при дозі 300 мг. 85-90 % максимального гіпотензивного ефекту спостерігалося через 2 тижні. Гіпотензивний ефект зберігався протягом тривалого лікування та не залежав від віку, статі, індексу маси тіла та етнічного походження. Расілез вивчався в 1864 пацієнтів віком від 65 років і в 426 пацієнтів віком від 75 років.Дослідження монотерапії Расілезом показали наявність гіпотензивного ефекту, подібного до інших класів антигіпертензивних препаратів, у тому числі інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II. Порівняно з діуретиками (гідрохлоротіазидом), Расілез у дозі 300 мг знижував систолічний/діастолічний тиск на 17,0/12,3 мм рт. ст. порівняно до 14,4/10,5 мм рт.ст. при застосуванні гідрохлоротіазиду в дозі 25 мг після 12 тижнів лікування. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією та діабетом монотерапія Расілезом була безпечною та ефективною.Наявні дослідження комбінованої терапії Расілезом з діуретиком гідрохлоротіазидом, інгібітором АПФ, блокатором кальцієвих каналів амлодипіном, антагоністом рецепторів ангіотензину II валсартаном та бета-блокатором атенололом. Ці комбінації переносилися добре. При додаванні до гідрохлоротіазиду та раміприлу Расілез забезпечував адитивний гіпотензивний ефект. У пацієнтів, у яких не вдавалося досягти належної відповіді при застосуванні блокатора кальцієвих каналів амлодипіну в дозі 5 мг, при додаванні Расілезу 150 мг спостерігався гіпотензивний ефект, подібний до того, що досягається при збільшенні дози амлодипіну до 10 мг, але з меншою частотою набряків (2,1 % при застосуванні аліскірену 150 мг/амлодипіну 5 мг порівняно з 11,2 % при застосуванні 10 мг амлодипіну). У комбінації з антагоністом рецепторів ангіотензину валсартаном Расілез демонстрував адитивний гіпотензивний ефект у рамках дослідження, спеціально спланованого для вивчення ефекту комбінованої терапії.У пацієнтів з артеріальною гіпертензією та ожирінням, у яких не вдавалося досягти належної відповіді на гідрохлоротіазид у дозі 25 мг, додавання Расілезу 300 мг забезпечувало додаткове зниження тиску, подібне до того, що викликається додатковим застосуванням ірбесартану 300 мг або амлодипіну 10 мг. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією та діабетом Расілез забезпечував додаткове зниження артеріального тиску при додаванні до раміприлу, в той же час при застосуванні комбінації Расілезу та раміприлу частота кашлю була меншою (1,8 %), ніж при застосуванні раміприлу (4,7 %).У контрольованих клінічних дослідженнях не відмічалося ознак артеріальної гіпотензії після першої дози або впливу на частоту пульсу. Надмірна артеріальна гіпотензія нечасто (0,1 %) відмічалася у пацієнтів із неускладненою артеріальною гіпертензією, які приймали лише Расілез. Артеріальна гіпотензія також була нечастою (< 1 %) при застосуванні препарату у комбінації з іншими антигіпертензивними засобами. При припиненні лікування артеріальний тиск поступово повертався до початкового рівня протягом кількох тижнів без проявів синдрому відміни з боку артеріального тиску або активності реніну плазми.У ході 3-місячного дослідження за участю 302 пацієнтів із легкою стабільною серцевою недостатністю, кожен із яких отримував стандартне лікування стабільної серцевої недостатності, додавання Расілезу 150 мг переносилося добре. Рівні натрійуретичного пептиду в групі Расілезу були на 25 % нижчі, ніж у групі плацебо. Однак клінічна значущість цього зниження невідома.Ефективність та безпека терапії на основі аліскірену порівнювалась із терапією на основі раміприлу в ході 9-місячного дослідження з доведення відсутності переваги препарату порівняння за участю 901 пацієнта літнього віку (≥ 65 років) з есенціальною систолічною артеріальною гіпертензією. Аліскірен в дозі 150 мг або 300 мг на добу, або раміприл в дозі 5 мг або 10 мг на добу приймалися протягом 36 тижнів разом із необов’язковою додатковою терапією гідрохлоротіазидом (12,5 мг або 25 мг) у тиждень 12 та амлодипіном (5 мг або 10 мг) у тиждень 22. Протягом 12-тижневого періоду монотерапії аліскіреном спостерігалося зниження систолічного/діастолічного артеріального тиску на 14,0/5,1 мм рт. ст. порівняно із 11,6/3,6 мм рт. ст. для раміприлу, що свідчило про відсутність переваги раміприлу над аліскіреном при обраному дозуванні, при цьому відмінності у систолічному та діастолічному артеріальному тиску були статистично значимими. Переносимість була порівняною в обох групах лікування, проте кашель частіше спостерігався при застосуванні режиму лікування раміприлом, ніж аліскіреном (14,2 % порівняно із 4,4 %), тоді як діарея частіше відзначалася на фоні режиму лікування аліскіреном, ніж при лікуванні раміприлом (6,6 % порівняно із 5,0 %).Об’єднана частота смерті від серцево-судинних захворювань, госпіталізації з приводу серцевої недостатності, рецидивів серцевих нападів, інсультів та реанімацій при раптовій смерті була близькою за значенням в групах аліскірену та плацебо. Однак у пацієнтів, які приймали аліскірен, спостерігалася статистично значимо вища частота гіперкаліємії, артеріальної гіпотензії та порушення функції нирок порівняно з групою плацебо.Аліскірен оцінювався щодо переваг у відношенні серцево-судинної системи та/або нирок в ході подвійного сліпого, плацебо-контрольованого, рандомізованого дослідження за участю 8606 пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та хронічними захворюваннями нирок (наявність протеїнурії та/або шлунково-кишкового тракту (ШКФ)  65 років) пацієнтів на 50 % вище ніж у молодих. Стать, маса тіла та етнічне походження не чинили клінічного значущого впливу на фармакокінетику аліскірену.Фармакокінетика аліскірену розглядалася в пацієнтів із різним ступенем ниркової недостатності. Відносні AUC та Cmax аліскірену в пацієнтів із нирковою недостатністю були в 0,8-2 рази більше, ніж у здорових добровольців після застосування разової дози та у стаціонарному стані. Однак відмічені зміни не корелювали з тяжкістю ниркової дисфункції. Корекція початкової дози Расілезу в пацієнтів із нирковою дисфункцією від легкої до тяжкої не потрібна, однак застосовувати препарат хворим із тяжкою нирковою дисфункцією слід з обережністю. Расілез не рекомендується до застосування пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) 

Лікування артеріальної гіпертензії.Лікування артеріальної гіпертензії.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин. Наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку при застосуванні аліскірену. Спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк. Другий та третій триместри вагітності. Супутнє застосування аліскірену з циклоспорином та ітраконазолом – двома високопотужними інгібіторами Р-глікопротеїну (P-gp), а також іншими потужними інгібіторами P-gp (наприклад, хінідином). Одночасне застосування Расілезу з блокаторами рецепторів ангіотензину (БРА) чи інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) пацієнтам з цукровим діабетом або порушенням функції нирок (ШКФ 

Аліскірен слід застосовувати з обережністю пацієнтам із серйозною застійною серцевою недостатністю (функціональний клас III-IV за класифікацією NYHA (Нью-Йоркської асоціації серця).У випадку тяжкої та стійкої діареї застосування Расілезу слід припинити.Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) Повідомлялось про артеріальну гіпотензію, синкопе, інсульт, гіперкаліємію та зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) у чутливих осіб, особливо при поєднанні лікарських засобів, що впливають на цю систему. Через це подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи в результаті комбінації аліскірену з інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) або блокаторами рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) не рекомендується. Якщо терапія подвійною блокадою визначена абсолютно необхідною, її слід проводити під наглядом спеціаліста та за умови ретельного моніторингу ниркової функції, рівня електролітів та артеріального тиску.Алергічні реакції та ангіоневротичний набрякЯк і у разі застосування інших препаратів, що впливають на ренін-ангіотензинову систему, у пацієнтів, які приймали аліскірен, відмічалися випадки ангіоневротичного набряку або симптоми, які вказують на ангіоневротичний набряк (набряк обличчя, губ, горла та/або язика).Також були повідомлення про виникнення реакцій гіперчутливості, таких як анафілактичні реакції у пацієнтів, які застосовували аліскірен. Слід дотримуватися особливої обережності під час застосування препарату пацієнтам зі схильністю до гіперчутливості.Пацієнтів необхідно попереджати, що у разі виникнення симптомів розвитку алергічної реакції (особливо труднощі з диханням або ковтанням, набряк обличчя, кінцівок, губ або язика) необхідно негайно припинити лікування та повідомити про симптоми лікарю.У багатьох таких пацієнтів в анамнезі мали місце ангіоневротичний набряк або підозрілі на ангіоневротичний набряк симптоми, що у деяких випадках супроводжували застосування інших ліків, здатних спричинити ангіоневротичний набряк, в тому числі блокаторів РААС (інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту або блокаторів рецепторів ангіотензину).Пацієнти з ангіоневротичним набряком в анамнезі можуть мати підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку на фоні лікування аліскіреном. Тому необхідно виявляти обережність, призначаючи аліскірен пацієнтам з ангіоневротичним набряком в анамнезі, і здійснювати ретельний моніторинг таких пацієнтів під час лікування, особливо на початку лікування.У випадку розвитку ангіоневротичного набряку застосування Расілезу слід негайно припинити та вдатися до відповідного лікування, а також контролювати стан пацієнта до повного і стабільного зникнення всіх ознак та симптомів. У випадку ураження язика, голосової щілини або гортані слід ввести адреналін. Окрім цього, потрібно вжити заходів для забезпечення прохідності повітряних шляхів пацієнта.Ризик симптоматичної артеріальної гіпотензіїСимптоматична артеріальна гіпотензія може виникнути після початку терапії Расілезом у таких випадках:виражена гіповолемія та/або зниження рівня солей (наприклад в осіб, які застосовують діуретики у високих дозах);одночасне застосування аліскірену з іншими засобами, що діють на РААС.Стан таких пацієнтів слід або скоригувати до початку терапії Расілезом, або розпочинати лікування під пильним наглядом лікаря.Порушення функції нирокНе проводилося клінічних досліджень застосування Расілезу пацієнтам з артеріальною гіпертензією та тяжким порушенням функції нирок (креатинін сироватки ≥ 150 мкмоль/л, або 1,70 мг/дл, у жінок та ≥ 177 мкмоль/л або 2,00 мг/дл, у чоловіків та/або розрахована швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) 

Расілез не рекомендується застосовувати дітям, оскільки немає даних із безпеки та ефективності. Расілез не рекомендується застосовувати дітям, оскільки немає даних із безпеки та ефективності.

Рекомендована доза Расілезу становить 150 мг 1 раз на добу. У пацієнтів, артеріальний тиск яких не вдається контролювати належним чином, дозу можна збільшити до 300 мг 1 раз на добу.Антигіпертензивний ефект розвивається протягом двох тижнів (85-90 %) після початку застосування препарату в дозі 150 мг 1 раз на добу.Расілез можна застосовувати окремо або в комбінації з іншими антигіпертензивними засобами, за винятком застосування у комбінації з інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) або блокаторами рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) у пацієнтів з цукровим діабетом або порушенням функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) 

Дані про передозування у пацієнтів обмежені. Найбільш імовірним проявом передозування є артеріальна гіпотензія, зумовлена антигіпертензивною дією аліскірену. У випадку симптоматичної гіпотензії слід почати підтримуюче лікування.Дані про передозування у пацієнтів обмежені. Найбільш імовірним проявом передозування є артеріальна гіпотензія, зумовлена антигіпертензивною дією аліскірену. У випадку симптоматичної гіпотензії слід почати підтримуюче лікування.

Безпека Расілезу оцінювалася у понад 7800 пацієнтів, серед яких понад 2300 пацієнтів отримували лікування більше 6 місяців, а понад 1200 пацієнтів – більше 1 року. Частота небажаних реакцій не залежала від статі, віку, індексу маси тіла, расової чи етнічної приналежності. Серйозні побічні реакції, що включали анафілактичну реакцію та ангіоневротичний набряк, спостерігалися у постмаркетинговий період і розвивалися рідко (менше 1 випадку на 1000 пацієнтів). Найбільш частою небажаною побічною реакцією є діарея.При оцінці частоти виникнення різних побічних реакцій використані такі критерії: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100,

У клінічних дослідженнях фармакокінетики були розглянуті такі сполуки: аценокумарол, атенолол, целекоксиб, піоглітазон, алопуринол, ізосорбід-5-мононітрат та гідрохлоротіазид. Взаємодії встановлено не було.Сумісне введення аліскірену з наступними препаратами призводить до зміни від 20 до 30 % максимальної концентрації (Сmax) або площі під фармакокінетичною кривою концентрація-час (AUC) аліскірену: введення з метформіном – до зниження на 28 %, з амлодипіном – до підвищення на 29 %, з циметидином – до підвищення на 19 %. При одночасному застосуванні аторвастатину AUC та Cmax Расілезу зростали на 50 %. Сумісне введення аліскірену істотно не впливає на фармакокінетику аторвастатину, метформіну чи амлодипіну. Тому при сумісному введенні з аліскіреном вищезазначених препаратів немає потреби у корекції їх дози.Супутнє застосування Расілезу може дещо знижувати біодоступність дигоксину.За попередніми даними, ірбесартан може знижувати AUC та Cmax Расілезу.Взаємодія з CYP450Аліскірен не пригнічує ізоферменти CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 3A). Аліскірен не індукує CYP3A4. Тому не очікується, що аліскірен впливатиме на системну експозицію речовин, що інгібують, індукують або метаболізуються цими ферментами. Аліскірен мінімальною мірою метаболізується ферментами цитохрому Р450. Тому взаємодії внаслідок пригнічення або індукції ізоферментів CYP450 не очікується. Однак інгібітори CYP3A4 також часто впливають на P-глікопротеїн. Тому можна очікувати підвищеної експозиції аліскірену протягом супутнього застосування інгібіторів CYP3A4, що інгібують також Р-глікопротеїн.Взаємодія з Р-глікопротеїном (P-gp)У ході доклінічних досліджень встановлено, що MDR1/Mdr1a/1b (P-глікопротеїн) є основною системою ефлюксу, задіяною у кишковому всмоктуванні та біліарній екскреції аліскірену. У клінічному дослідженні рифампіцин, що є індуктором P-gp, зменшував біодоступність аліскірену приблизно на 50 %. Інші індуктори P-gp (звіробій) можуть зменшувати біодоступність Расілезу. Хоча це не досліджувалося для аліскірену, відомо, що Р-глікопротеїн також контролює захоплення різних субстратів тканинами, інгібітори P-gp можуть збільшувати співвідношення тканини–плазма. Тому інгібітори P-gp можуть підвищувати тканинні концентрації препарату більше, ніж його плазмові рівні. Потенціал взаємодії лікарських засобів на ділянці P-gp, вірогідно, залежатиме від ступеня пригнічення цього транспортера.Субстрати або слабкі інгібітори Р-глікопротеїнуЗначущої взаємодії з атенололом, дигоксином, амлодипіном або циметидином не відмічалося. При застосуванні з аторвастатином (80 мг) стаціонарні AUC та Cmax аліскірену (300 мг) зростали на 50 %. У дослідженнях на тваринах було показано, що P-глікопротеїн є основним визначальним фактором біодоступності Расілезу. Тому індуктори P-глікопротеїну (звіробій, рифампіцин) можуть знижувати біодоступність Расілезу.Помірні інгібітори Р-глікопротеїнуСупутнє застосування кетоконазолу (200 мг) або верапамілу (240 мг) з аліскіреном (300 мг) призводило до збільшення рівня плазмових рівнів аліскірену (AUC та Cmax) на 76 % або 97 % відповідно. Очікується, що плазмові рівні аліскірену за наявності кетоконазолу або верапамілу змінюватимуться в тому ж інтервалі, що й при подвоєнні дози аліскірену; в ході клінічних досліджень дози аліскірену до 600 мг, або вдвічі більші за максимальну рекомендовану терапевтичну дозу, переносилися добре. Доклінічні дослідження показали, що супутнє застосування аліскірену та кетоконазолу посилює всмоктування аліскірену зі ШКТ та знижує його біліарну екскрецію. Однак припускається, що при застосуванні інгібіторів Р-глікопротеїну тканинні концентрації зростатимуть більше за плазмові. Тому слід з обережністю застосовувати аліскірен із кетоконазолом або іншими помірними інгібіторами Р-глікопротеїну (кларитроміцином, телітроміцином, еритроміцином, аміодароном).Потужні інгібітори Р-глікопротеїнуДослідження взаємодії разових доз у здорових добровольців показали, що циклоспорин (200 мг та 600 мг) підвищував Cmax аліскірену (75 мг) приблизно у 2,5 разу, а AUC - приблизно у 5 разів. Підвищення може бути більшим при вищих дозах аліскірену. У здорових добровольців ітраконазол (100 мг) підвищує AUC та Cmax аліскірену (150 мг) у 6,5 разу та 5,8 разу відповідно. Тому супутнє застосування аліскірену та потужних інгібіторів P-глікопротеїну протипоказано.Інгібітори транспортних поліпептидів органічних аніонів (ТПОА)Доклінічні дослідження показують, що аліскірен може бути субстратом транспортних поліпептидів органічних аніонів. Таким чином, існує потенціал для взаємодії між інгібіторами ТПОА та аліскіреном при їх одночасному застосуванні.Фуросемід та торасемідПероральне одночасне застосування аліскірену та фуросеміду не впливало на фармакокінетику аліскірену, проте зменшувало вплив фуросеміду на 20-30 % (вплив аліскірену на фуросемід, який вводиться внутрішньом’язово або внутрішньовенно, не досліджувався). Після багаторазових доз фуросеміду (60 мг на добу) із одночасним прийомом аліскірену (300 мг на добу) пацієнтам із серцевою недостатністю екскреція натрію з сечею та об’єм сечі зменшувалися протягом перших 4 годин на 31 % та 24 % відповідно, у порівнянні із застосуванням лише фуросеміду. Середня вага пацієнтів, що одночасно приймали фуросемід та аліскірен 300 мг (84,6 кг), була вищою, ніж вага пацієнтів, що лікувалися лише за допомогою фуросеміду (83,4 кг). Під час прийому аліскірену 150 мг на добу спостерігалися менші зміни у фармакокінетиці та ефективності фуросеміду.Наявні клінічні дані не вказували на те, що після супутнього застосування з аліскіреном застосовувалися більші дози торасеміду. Відомо, що ниркова екскреція торасеміду опосередкована переносниками органічних аніонів (ПОА). Аліскірен в мінімальній кількості екскретується нирками, і лише 0,6 % дози аліскірену виявляється в сечі після перорального прийому. Однак, оскільки встановлено, що аліскірен є субстратом для транспортного поліпептиду органічних аніонів 1A2 (OATP1A2), існує потенційна можливість, що аліскірен знизить вміст торасеміду в плазмі крові через вплив на процес абсорбції.У пацієнтів, що одночасно застосовують аліскірен та перорально фуросемід або торасемід, рекомендується моніторити дію фуросеміду або торасеміду на початку або під час корегування терапії за допомогою фуросеміду, торасеміду або аліскірену, щоб уникнути змін об’єму міжклітинної рідини та можливих станів перевантаження об’ємом.Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)Як і у випадку застосування інших препаратів, що діють на ренін-ангіотензинову систему, НПЗП можуть знижувати антигіпертензивний ефект аліскірену. У деяких пацієнтів із порушенням функції нирок (дегідратація, літній вік) супутнє застосування аліскірену з НПЗП може призвести до подальшого погіршення ниркової функції, в тому числі до гострої ниркової недостатності, що зазвичай оборотна. Тому аліскірен у комбінації з НПЗП слід застосовувати з обережністю, особливо літнім пацієнтам.Лікарські засоби, що впливають на рівні калію в сироватці кровіСупутнє застосування засобів, що впливають на ренін-ангіотензинову систему, НПЗП або засобів, що підвищують рівні калію в сироватці крові (калійзберігаючих діуретиків, дієтичних добавок калію, замінників солі, що містять калій, або інших сполук, що можуть вплинути на плазмові рівні калію, наприклад гепарину, може призвести до підвищення сироваткового рівня калію. Якщо супутня терапія вважається необхідною, лікування слід проводити з обережністю. Комбінація аліскірену з БРА чи ІАПФ протипоказана пацієнтам з цукровим діабетом або порушенням функції нирок (ШКФ 

2 роки.2 роки.

Зберігати при температурі не вище 30 ºС в оригінальній упаковці, в захищеному від вологи, недоступному для дітей місці.Зберігати при температурі не вище 30 ºС в оригінальній упаковці, в захищеному від вологи, недоступному для дітей місці.

По 7 таблеток у блістері, по 2 або по 4 блістери в картонній коробці; або по 14 таблеток у блістері, по 1 або по 2 блістери в картонній коробці.По 7 таблеток у блістері, по 2 або по 4 блістери в картонній коробці; або по 14 таблеток у блістері, по 1 або по 2 блістери в картонній коробці.

Без рецепта.

Клінічні характеристики