Сингуляр инструкция по применению

• действующее вещество: монтелукаст;
• 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит монтелукаста натрия 10,4 мг (эквивалент монтелукаста 10 мг)
• вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, натрия кроскармеллоза, магния стеарат;
• оболочка таблетки: гидроксипропилцеллюлоза, метилгидроксипропилцеллюлоза, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е172), оксид железа желтый (Е 172), воск карнаубский.

бежевые, квадратные таблетки с закругленными краями, покрытые пленочной оболочкой, с прессованным надписью «SINGULAIR» с одной стороны и «MSD 117» - с другой.

Фармакодинамика. Цистеиниллейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) являются мощными эйкозаноидами воспаления, которые выделяются разными клетками, в том числе тучными клетками и эозинофилами. Эти важные проастматические медиаторы связываются с цистеиниллейкотриеновыми рецепторами (CysLT), присутствующими в дыхательных путях человека, и вызывают такие реакции, как бронхоспазм, гиперсекрецию слизи, усилиение проницаемости сосудов и увеличение количества эозинофилов.

Монтелукаст является активным соединением, которое с высокой избирательностью и химическим сродством связывается с CysLT1-рецепторами. Согласно клиническим исследованиям, монтелукаст подавляет бронхоспазм после ингаляции LTD4 в дозе 5 мг. Бронходилатацию отмечают в течение 2 ч после перорального применения, этот эффект был аддитивным к бронходилатации, вызванной β-агонистами. Лечение монтелукастом подавляло как раннюю, так и позднюю фазы бронхоконстрикции, вызванной антигенной стимуляцией. Монтелукаст по сравнению с плацебо уменьшает число эозинофилов в периферической крови у взрослых пациентов и детей. В ходе отдельного исследования применение монтелукаста значительно уменьшало число эозинофилов в дыхательных путях (определенных в мокроте). У взрослых пациентов и детей в возрасте от 2 до 14 лет монтелукаст по сравнению с плацебо уменьшает число эозинофилов периферической крови и улучшает клинический контроль БА.

Во время исследований с участием взрослых монтелукаст в дозе 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с плацебо продемонстрировал значительное улучшение показателя утреннего объема форсированного выдоха за 1-ю секунду ОФВ1 (изменение от начального на 10,4 и 2,7%), утренней пиковой скорости выдоха (УПСВ) (изменение от начального на 24,5 и 3,3 л/мин) и достоверное уменьшение общего применения β-агонистов (изменение от начального на –26,1 и –4,6%). Положительная динамика дневных и ночных симптомов БА, как сообщали пациенты, была достоверно лучше по сравнению с плацебо.

Исследования с участием взрослых продемонстрировали способность монтелукаста дополнять клинический эффект ингаляционных ГКС (изменение (%) начального показателя после применения ингаляционного беклометазона вместе с монтелукастом по сравнению с беклометазоном соответственно для ОФВ1: 5,43 и 1,04%, применение β-агонистов: –8,70 и 2,64%). По сравнению с ингаляционным беклометазоном (200 мкг 2 раза в сутки, спейсерное устройство), монтелукаст продемонстрировал быстрый начальный ответ, хотя в течение 12-недельного исследования беклометазон вызывал более выраженный средний терапевтический эффект (процентное изменение первоначального показателя для монтелукаста по сравнению с беклометазоном соответственно для ОФВ1: 7,49 и 13,3%; применение β-агониста: –28,28 и –43,89%). Однако по сравнению с беклометазоном у большего числа пациентов, получавших лечение монтелукастом, достигнут подобный клинический ответ (то есть у 50% пациентов, получавших лечение беклометазоном, достигнуто улучшение ОФВ1 примерно на ≥11% по сравнению с исходным, тогда как у 42% пациентов, применявших монтелукаст, достигнут такой же ответ).

В ходе 12-недельного плацебо-контролируемого исследования с участием детей в возрасте от 2 до 5 лет монтелукаст в дозе 4 мг 1 раз в сутки улучшал показатели контроля БА по сравнению с плацебо, независимо от сопутствующей контролирующей терапии (ГКС для ингаляций/в небулайзерах, натрия кромогликат для ингаляций/в небулайзерах). 60% пациентов не получали другой контролирующей терапии. Монтелукаст улучшал дневные симптомы (включая кашель, хрипы, затруднение дыхания и ограничения активности) и ночные симптомы по сравнению с плацебо. Монтелукаст также снижал частоту использования β-агонистов по необходимости и неотложного применения ГКС при ухудшении течения БА по сравнению с плацебо. У пациентов, применяющих монтелукаст, отмечали большее количество дней без проявлений БА, чем у лиц, получавших плацебо. Терапевтический эффект достигался после приема первой дозы.

В ходе 12-месячного плацебо-контролируемого исследования с участием детей в возрасте от 2 до 5 лет с БА легкой степени и эпизодическими обострениями монтелукаст в дозе 4 мг 1 раз в сутки достоверно (p≤0,001) снижал годовую частоту эпизодов обострения (ЭО) БА по сравнению с плацебо (1,66 ЕЗ и 2,34 ЭО соответственно) [ЭО определены как ≥3 последовательных дней с дневными симптомами, требующих применения β-агонистов или ГКС (пероральных или ингаляционных), или госпитализации для лечения БА]. Доля снижения годового показателя ЭО составила 31,9% (95% ДИ 16,9, 44,1).

Во время плацебо-контролируемого исследования с участием детей в возрасте от 6 мес до 5 лет с интермиттирующей (но не персистирующей) БА лечения монтелукастом продолжалось в течение 12 мес по схеме 4 мг 1 раз в сутки или 12-дневными курсами с началом каждого курса при возникновении эпизода интермиттирующих симптомов. Не наблюдалось выраженного различия у пациентов, получавших лечение монтелукастом в дозе 4 мг, и теми, кто получал плацебо, относительно количества эпизодов БА, переходящих в приступ БА (определенный как эпизод БА, требующий внепланового посещения врача, пункта неотложной помощи или клиники; или лечения с применением пероральных, в/в или в/м ГКС).

В ходе 8-недельного исследования с участием детей в возрасте от 6 до 14 лет монтелукаст в дозе 5 мг 1 раз в сутки по сравнению с плацебо достоверно улучшал респираторную функцию (изменение от начального показателя ОФВ1: 8,71% по сравнению с 4,16%, изменение показателя утренней ПСВ: 27,9 л/мин по сравнению с 17,8 л/мин) и снижал частоту применения β-агонистов по необходимости (изменение от начального показателя на –11,7% по сравнению с +8,2%).

В ходе 12-месячного исследования сравнения эффективности монтелукаста и ингаляционного флутиказона для контроля БА у детей в возрасте от 6 до 14 лет с персистирующей БА легкой степени монтелукаст проявлял не меньшую эффективность, чем флутиказон, по увеличению (в процентном выражении) количества дней без применения быстродействующих препаратов для неотложной помощи (первичная конечная точка). В среднем за 12-месячный период лечения процентный показатель количества дней без применения неотложной терапии увеличился с 61,6 до 84,0 в группе монтелукаста и с 60,9 до 86,7 в группе флутиказона. В группах разница в процентном выражении среднеквадратичного (LS) увеличения количества дней без применения быстродействующих препаратов для неотложной помощи была статистически значимая (–2,8; 95% ДИ –4,7, –0,9), но в пределах заранее установленной клинической не меньшей эффективности.

Монтелукаст и флутиказон также улучшали контроль БА относительно вторичных переменных, которые оценивали в течение 12-месячного периода лечения.

ОФВ1 увеличился с 1,83 до 2,09 л в группе монтелукаста и с 1,85 до 2,14 л — в группе флутиказона. Межгрупповое отличие показателя LS относительно увеличения ОФВ1 составило — 0,02 л (95% ДИ –0,06; 0,02). Среднее процентное увеличение от исходных показателей надлежащего ОФВ1 составило 0,6% в группе лечения монтелукастом и 2,7% — в группе лечения флутиказоном. Отличие показателя LS было достоверным: –2,2% (95% ДИ –3,6; –0,7).

Показатель количества дней с применением β-агониста снизился с 38,0 до 15,4% в группе монтелукаста и с 38,5 до 12,8% — в группе флутиказона. Межгрупповое отличие показателя LS относительно процента дней с применением β-агониста было достоверным 2,7 (95% ДИ 0,9; 4,5).

Показатель количества пациентов с приступами БА (приступ БА определено как период ухудшения течения БА, требующий лечения пероральными стероидами, незапланированного посещения врача, неотложной помощи или госпитализации) составил 32,2% в группе монтелукаста и 25,6% — в группе флутиказона; коэффициент расхождения (95% ДИ) достоверный: равен 1,38 (1,04; 1,84).

Показатель количества пациентов, применявших системные (в основном пероральные) ГКС в период исследования, составил 17,8% в группе монтелукаста и 10,5% — в группе флутиказона. Межгрупповое отличие показателя LS было достоверным: 7,3% (95% ДИ 2,9; 11,7).

Достоверное уменьшение бронхоспазма, связанного с физической нагрузкой (БФН), продемонстрировано во время 12-недельного исследования у взрослых (максимальное снижение ОФВ1 22,33% для монтелукаста по сравнению с 32,40% — для плацебо, время до восстановления в пределах 5% начального ОФВ1 44,22 мин по сравнению с 60,64 мин). Этот эффект наблюдали в течение 12-недельного периода исследования. Снижение БФН также было продемонстрировано во время короткого исследования с участием детей в возрасте от 6 до 14 лет (максимальное снижение ОФВ1 — 18,27% по сравнению с 26,11%, время до восстановления в пределах 5% от начального ОФВ1 — 17,76 мин по сравнению с 27,98 мин). Эффект исследования продемонстрирован в конце интервала при приеме препарата 1 раз в сутки.

У пациентов с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте, получавших текущую терапию ингаляционными и/или пероральными ГКС, лечение монтелукастом по сравнению с плацебо значительно улучшало контроль БА (изменение первоначального показателя ОФВ1 составляет 8,55% против 1,74%, снижение общего применения β-агониста по сравнению с исходным уровнем –27,78% против 2,09%).

Фармакокинетика

Абсорбция. После приема монтелукаст быстро и практически полностью всасывается. У взрослых при приеме натощак таблеток, покрытых оболочкой, в дозе 10 мг, Cmax в плазме крови достигается через 3 ч (Тmax). Средняя биодоступность составляет 64%. Прием обычной пищи не влияет на Cmax в плазме крови и биодоступность таблеток, покрытых оболочкой. Безопасность и эффективность продемонстрированы в ходе клинических исследований в группах, где таблетки 10 мг, покрытые оболочкой, принимали независимо от еды.

Для таблеток жевательных 5 мг показатель Cmax у взрослых достигался через 2 ч после приема натощак. Средняя биодоступность при пероральном применении составляет 73% и снижается до 63% при приеме со стандартной пищей.

После приема натощак препарата в форме жевательных таблеток в дозе 4 мг Cmax у детей в возрасте 2–5 лет достигается через 2 ч. Cmax на 66% выше, а Сmin ниже по сравнению со значениями, полученными для взрослых при приеме таблеток 10 мг.

Распределение. Более 99% монтелукаста связывается с белками плазмы крови. Объем распределения монтелукаста в состоянии равновесной концентрации в среднем составляет 8–11 л. При исследовании меченого монтелукаста прохождение через ГЭБ было минимальным. Во всех других тканях концентрации меченного радиоизотопом материала через 24 ч после приема дозы также оказались минимальными.

Метаболизм. Монтелукаст активно метаболизируется. При исследовании в терапевтических дозах в состоянии равновесной концентрации в плазме крови у взрослых и пациентов детского возраста концентрация метаболитов монтелукаста не определяется.

Цитохром Р450 2С8 является основным ферментом в метаболизме монтелукаста. Кроме того, цитохромы CYP 3A4 и 2С9 играют незначительную роль в метаболизме монтелукаста, хотя итраконазол (ингибитор CYP 3А4) не менял фармакокинетические показатели монтелукаста у здоровых добровольцев, получавших монтелукаст по 10 мг/сут. На основании результатов дальнейших исследований микросом печени человека in vitro показано, что в терапевтических концентрациях монтелукаст не угнетает цитохром Р450 3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6. Участие метаболитов в терапевтическом действии монтелукаста является минимальным.

Выведение. Плазменный клиренс монтелукаста у здоровых взрослых добровольцев в среднем составляет 45 мл/мин. После приема перорально меченного изотопом монтелукаста 86% выводится с калом на протяжении 5 дней и менее чем 0,2% — с мочой. В сочетании с биодоступностью монтелукаста при пероральном применении это свидетельствует о том, что его метаболиты почти полностью выводятся с желчью.

Фармакокинетика у разных групп пациентов. Для пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не проводились. Поскольку монтелукаст и его метаболиты выводятся с желчью, коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек не требуется. Данных о характере фармакокинетики монтелукаста у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (>9 баллов по шкале Чайлда — Пью) нет.

При приеме монтелукаста в высоких дозах (в 20 и 60 раз превышавших дозу, рекомендованную для взрослых) наблюдалось снижение концентрации теофиллина в плазме крови. Этот эффект не отмечали при приеме рекомендованной дозы 10 мг 1 раз в сутки.

Дополнительное лечение при персистирующей БА легкой и средней степени, недостаточно контролируемой ингаляционными ГКС-препаратами, а также при недостаточном клиническом контроле симптомов БА с помощью агонистов β-адренорецепторов краткосрочного действия, применяемых по необходимости.

У пациентов с БА, принимающих Сингуляр, этот препарат также облегчает симптомы сезонного аллергического ринита.

Профилактика БА, доминирующим компонентом которой является бронхоспазм, индуцированный физической нагрузкой.

Облегчение симптомов сезонного и круглогодичного аллергического ринита.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата. Детский возраст до 15 лет — для таблеток, покрытых оболочкой.

Пациентов следует предупредить, что Сингуляр для перорального применения никогда не применяют для лечения острых приступов БА, а также о том, что они должны всегда иметь при себе соответствующий препарат экстренной помощи.

В случае острого приступа следует применять ингаляционные агонисты β-адренорецепторов короткого действия. Пациенты должны как можно быстрее проконсультироваться с врачом в случае, если им требуется большее, чем обычно, количество ингаляций β-агонистов короткого действия.

Не следует резко заменять монтелукастом терапию ингаляционными или пероральными ГКС-препаратами.

Отсутствуют данные, которые доказывали бы, что прием пероральных ГКС можно уменьшать при одновременном приеме монтелукаста.

Сообщалось о возникновении психоневрологических явлений у пациентов, принимающих Сингуляр (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Поскольку на эти явления могут влиять другие факторы, неизвестно, связаны ли эти явления с применением препарата Сингуляр. Врач должен информировать об этих нежелательных явлениях пациента и дать указания о необходимости сообщать врачу о возникновении таких изменений.

В редких случаях у пациентов, получающих противоастматические средства, в том числе монтелукаст, может наблюдаться системная эозинофилия, иногда вместе с клиническими проявлениями васкулита, так называемый синдром Черджа — Стросс, лечение при котором проводят с применением системных ГКС. Такие случаи обычно (но не всегда), были связаны со снижением дозы или отменой ГКС-препарата. Вероятность того, что антагонисты лейкотриеновых рецепторов могут быть связаны с появлением синдрома Черджа — Стросс, невозможно опровергнуть или подтвердить. Врачи должны помнить о возможности возникновения у пациентов эозинофилии, васкулитного высыпания, ухудшения легочной симптоматики, осложнения со стороны сердца и/или нейропатии. Пациентов, у которых возникли такие симптомы, следует повторно обследовать и просмотреть их схему лечения.

Лечение монтелукастом не позволяет пациентам с аспиринзависимой астмой применять ацетилсалициловую кислоту или другие НПВП.

Сингуляр содержит аспартам, который является источником фенилаланина. Пациентам с фенилкетонурией необходимо учитывать, что 1 жевательная таблетка 4 мг содержит фенилаланин в количестве, эквивалентном 0,674 мг фенилаланина на дозу, 1 жевательная таблетка 5 мг содержит фенилаланин в количестве, эквивалентном 0,842 мг фенилаланина на дозу.

Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не должны применять этот препарат.

Беременность. Исследования на животных не демонстрируют вредного воздействия на беременность или эмбриональное/фетальное развитие.

Ограниченная информация базы данных относительно беременности не указывает на причинно-следственную связь между применением препарат Сингуляр и возникновением мальформаций (таких как дефекты конечностей), о которых редко сообщалось в ходе постмаркетингового применения.

Сингуляр можно применять в период беременности только в случае безусловной необходимости.

Кормление грудью. Исследования на животных свидетельствуют, что монтелукаст проникает в грудное молоко. Неизвестно, выводится ли монтелукаст с грудным молоком женщин. Сингуляр можно применять в период кормления грудью только в случае безусловной необходимости.

Не следует ожидать влияния монтелукаста на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Однако в единичных случаях у отдельных пациентов могут возникать головокружение или сонливость.

Применяют у детей в возрасте от 15 лет. Детям в возрасте до 15 лет следует применять препарат в форме жевательных таблеток.

Доза для пациентов (в возрасте от 15 лет) с БА или с БА и сопутствующим сезонным аллергическим ринитом составляет 10 мг (1 таблетка) в сутки, вечером. Для уменьшения выраженности симптомов аллергического ринита время приема следует подбирать индивидуально.

Общие рекомендации. Терапевтический эффект Сингуляра по параметрам контроля БА наблюдается в течение 1 сут. Препарат можно применять независимо от приема пищи. Пациентам необходимо посоветовать продолжать принимать препарат, даже если БА находится под контролем, так же, как и в течение периодов ухудшения БА.

Сингуляр не следует применять одновременно с другими препаратами, которые содержат то же действующее вещество — монтелукаст.

Корригировать дозы для пациентов пожилого возраста не требуется. Коррекции дозы не требуется также для пациентов с почечной недостаточностью, легким и умеренным поражением печени. Нет данных относительно пациентов с поражениями печени тяжелой степени. Дозирование для лиц мужского и женского пола является идентичным.

Применение препарата Сингуляр в зависимости от другого способа лечения БА. Сингуляр можно добавлять к существующему курсу лечения пациента.

Ингаляционные ГКС. Сингуляр можно применять как дополнительную терапию для пациентов, у которых ингаляционные ГКС вместе с необходимыми β-агонистами короткого действия не обеспечивают необходимого клинического контроля БА.

Не следует резко заменять ингаляционные ГКС препаратом Сингуляр (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Специальной информации по лечению передозировки препарата Сингуляр нет. В ходе исследований хронической БА монтелукаст назначали в дозах до 200 мг/сут взрослым пациентам в течение 22 нед, а в кратковременных исследованиях — до 900 мг/сут в течение примерно 1 нед, при этом клинически важные побочные реакции не возникали.

В период постмаркетингового применения и во время клинических исследований поступали сообщения об острой передозировке препарата Сингуляр. Они включали прием препарата взрослыми и детьми в дозах, превышающих 1000 мг (около 61 мг/кг массы тела у ребенка в возрасте 42 мес). Полученные клинические и лабораторные данные соответствовали профилю безопасности у взрослых пациентов и детей. В большинстве случаев передозировки о побочных реакциях не сообщалось. Чаще всего наблюдались побочные реакции, которые соответствовали профилю безопасности препарата Сингуляр и включали боль в животе, сонливость, жажду, головную боль, рвоту и психомоторную гиперактивность.

Неизвестно, выводится ли монтелукаст с помощью перитонеального диализа или гемодиализа.

Монтелукаст оценивали в ходе клинических исследований с участием пациентов с персистирующей БА.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг — примерно у 4000 пациентов с БА в возрасте ≥15 лет.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг — примерно у 400 пациентов с БА и сезонным аллергическим ринитом в возрасте ≥15 лет.

В ходе клинических исследований о нижеприведенных побочных реакциях сообщалось часто (от ≥1/100 до <1/10) у пациентов, получавших лечение монтелукастом, а также с большей частотой, чем у пациентов, получавших лечение плацебо.

Во время клинических исследований при пролонгированном лечении небольшого количества взрослых пациентов в течение 2 лет и детей в возрасте от 6 до 14 лет в течение 12 мес, профиль безопасности не менялся.

Постмаркетинговый период. Побочные реакции, о которых сообщалось в постмаркетинговый период, указанные в соответствии с классами систем органов и специальными терминами, представленные в табл. 4. Частота установлена по данным соответствующих клинических исследований.

легочная эозинофилия

*Частота установлена по частоте сообщений в базе данных клинических исследований: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000).

**Об этой побочной реакции сообщалось с частотой «очень часто» у пациентов, применявших монтелукаст, а также у лиц, получавших плацебо, во время клинических исследований.

***Об этой побочной реакции сообщалось с частотой «часто» у пациентов, применявших монтелукаст, а также у лиц, получавших плацебо, во время клинических исследований.

§«Редко».

Сингуляр можно назначать сочетанно с другими препаратами для профилактики или продолжительного лечения БА и аллергического ринита. При исследовании взаимодействия между лекарственными средствами рекомендованная клиническая доза монтелукаста не оказывала значительного клинического влияния на фармакокинетику таких препаратов: теофиллин, преднизон, преднизолон, пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол/норэтиндрон 35/1), терфенадин, дигоксин и варфарин.

У пациентов, одновременно применявших фенобарбитал, AUC для монтелукаста уменьшалась приблизительно на 40%. Поскольку монтелукаст метаболизируется СYР 3А4, 2C8 и 2C9, необходимо соблюдать осторожность, особенно относительно детей, если монтелукаст назначают одновременно с индукторами СYР 3А4, 2C8 и 2C9, например фенитоином, фенобарбиталом и рифампицином.

В исследованиях in vitro установлено, что монтелукаст является мощным ингибитором CYP 2C8. Однако данные клинического исследования взаимодействия лекарственных средств, включающих монтелукаст и розиглитазон (препарат, который метаболизируется посредством CYP 2C8), установлено, что монтелукаст не является ингибитором CYP 2C8 in vivo. Таким образом, монтелукаст не влияет в значительной степени на метаболизм препаратов, которые метаболизируются с помощью этого фермента (например паклитаксел, розиглитазон и репаглинид).

Во время исследований in vitro было установлено, что монтелукаст является субстратом CYP 2C8 и в меньшей степени 2C9 и 3A4. В ходе клинического исследования взаимодействия лекарственных средств с применением монтелукаста и гемфиброзила (ингибитора CYP 2C8 и 2С9) гемфиброзил повышал системную экспозицию монтелукаста в 4,4 раза. При одновременном применении с гемфиброзилом или другими мощными ингибиторами CYP 2C8 коррекции дозы монтелукаста не требуется, но врач должен учитывать повышенный риск возникновения побочных реакций.

По результатам исследований in vitro, не ожидается возникновения клинически важных взаимодействий с менее мощными ингибиторами CYP 2C8 (например с триметопримом). Одновременное применение монтелукаста с итраконазолом, сильным ингибитором CYP 3A4, не приводило к существенному повышению системной экспозиции монтелукаста.

3 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток в блистере. По 2 блистера в картонной коробке.