Сутент капсулы инструкция по применению

действующее вещество: сунитиниб;

1 капсула содержит 12,5 мг 25 мг, 37,5 мг или 50 мг сунитиниба в виде малата;

Вспомогательные вещества: содержимое капсулы: маннит (E 421), натрия кроскармеллоза, повидон, магния стеарат капсула: желатин, для капсул по 12,5 мг - титана диоксид (E 171), железа оксид красный (Е172) для капсул по 25 мг и 50 мг - титана диоксид (Е 171), железа оксид черный (Е172), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172) для капсул по 37,5 мг - титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172).

Локалита Марино дель Тронто - 63100 Асколи песен (АП), Италия / Localita Marino del Tronto - 63100 Ascoli Piceno (AP), Italy.

Фармакологические .

механизм действия

Сунитиниб - это небольшая молекула, которая ингибирует множественные рецепторные тирозинкиназы (РТК), некоторые из которых связаны с ростом опухолей, патологическим ангиогенезом и метастатическим прогрессированием рака. Сунитиниб оценивали по его ингибиторной активностью в отношении различных киназ (> 80 киназ) и определяли как тромбоцитарный ингибитор рецепторов фактора роста (PDGFRα и PDGFRβ), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3), рецептора фактора стволовых клеток (KIT), Fms образной тирозинкиназы-3 (FLT3), рецептора колониестимулирующего фактора типа 1 (CSF-1R) и рецептора нейротрофического фактора глиальной клеточной линии (RET). Ингибирования активности этих РТК сунитинибом было продемонстрировано в биохимических и клеточных анализах, а ингибирование функции - в анализе пролиферации клеток.

Сунитиниб ингибировал фосфорилирования многих РТК (PDGFRb, VEGFR2, KIT) в опухолевых ксенотрансплантатах, экспрессирующих цели РТК in vivo , и демонстрировал ингибирования роста опухоли или регрессии опухоли и / или ингибировал метастазы в некоторых экспериментальных моделях рака. Сунитиниб продемонстрировал свойство ингибировать рост клеток опухоли, экспрессирующих нерегулируемые целевые РТК (PDGFR, RET или KIT) in vitro , и ингибировать PDGFRb- и VEGFR2-зависимый ангиогенез опухоли in vivo .

Фармакокинетика.

Фармакокинетика сунитиниба и малата сунитиниба была оценена в 135 здоровых добровольцев и в 266 пациентов с солидными опухолями.

Максимальная концентрация сунитиниба в плазме крови (Cmax) в целом наблюдается в течение 6-12 часов (время до максимальной концентрации в плазме крови [Tmax]) после перорального применения. Питание не влияет на биодоступность сунитиниба. Сутент можно принимать независимо от приема пищи.

Связывание сунитиниба и его первичного активного метаболита с белками плазмы крови человека in vitro составило 95% и 90% соответственно без концентрационной зависимости в пределах 100-4000 нг / мл. Очевидный объем распределения (Vd / F) для сунитиниба составлял 2230 л. В диапазоне дозирования 25-100 мг AUC и Cmax увеличиваются пропорционально дозе.

Сунитиниб метаболизируется прежде всего ферментом цитохрома Р450 CYP3A4 с получением первичного активного метаболита, который затем метаболизируется CYP3A4. Основной активный метаболит составляет от 23% до 37% от общей экспозиции. Вывод осуществляется прежде всего с калом. В масс-балансовом исследовании у человека [14C] сунитиниба 61% дозы был выведен с фекалиями, а выведение почками составляло 16% от введенной дозы. Сунитиниб и его первичный активный метаболит были основными соединениями, связанными с лекарственными средствами, выявленными в плазме крови, мочи и фекалиях, которые составляли 91,5%, 86,4% и 73,8% радиоактивности в объединенных образцах соответственно. Второстепенные метаболиты были обнаружены в моче и фекалиях, но, как правило, не в плазме крови. Общий пероральный клиренс (C / F) колебался от 34 до 62 л / ч,

После однократного приема дозы у здоровых добровольцев конечный период полувыведения сунитиниба и его первичного активного метаболита составляет примерно 40-60 часов и 80-110 ч соответственно. При повторном ежедневном приеме сунитиниба наблюдалось 3-4 кратное накопление, тогда как основной метаболит накапливается 7-10-кратно. Равновесные концентрации сунитиниба и его первичного активного метаболита достигаются в течение 10-14 дней. По состоянию на день 14 комбинированная концентрация в плазме сунитиниба и его активного метаболита колебалась от 62,9 до 101 нг / мл. Никаких существенных изменений фармакокинетики сунитиниба или первичного активного метаболита не наблюдалось при повторном ежедневном приеме или при повторных циклах в схемах дозирования.

Фармакокинетика походила у здоровых добровольцев и у популяций пациентов с солидными опухолями, которые принимали участие в исследовании, в том числе пациентов с ГИСП (гастроинтестинальная стромальная опухоль) и НКК (почечноклеточного карцинома).

Фармакокинетика в особых групп пациентов.

Популяционный фармакокинетический анализ демографических данных указывает на отсутствие клинически значимого влияния возраста, массы тела, клиренса креатинина, расы, пола или балла по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG) на фармакокинетику препарата Сутент или первичного активного метаболита.

Применение детям. Фармакокинетика Сутента не было оценено у детей.

Почечная недостаточность. Системная экспозиция сунитиниба после однократной дозы Сутент была подобной у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (CLcr <30 мл / мин) и пациентов с нормальной функцией почек (CLcr> 80 мл / мин). Несмотря на то, что сунитиниб НЕ выводился с помощью гемодиализа, системная экспозиция сунитиниба на 47% ниже у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН) при гемодиализе по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Печеночная недостаточность. Системные экспозиции после однократной дозы Сутент были подобными у пациентов с легкой экзокринной (класс A по классификации Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Электрофизиология сердца.

Сутент может вызвать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (см. Разд. «Особенности применения»).

Клинические исследования.

Гастроинтестинальная стромальная опухоль.

Исследование 1.

Исследование 1 (NCT # 00075218) представляло собой международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в 2 группах препарата Сутент у пациентов с ГИСП, в которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время предыдущего лечения иматиниба мезилат (иматинибом) или которые не переносили иматиниб. Цель состояла в том, чтобы сравнить время до прогрессирования опухоли (ВДП) у пациентов, получавших Сутент плюс лучшую поддерживающую терапию, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо плюс лучшую поддерживающую терапию. Другие цели включали выживаемость без прогрессирования болезни (ВБП), объективную частоту ответа (ОЧВ) и общую выживаемость (ОВ). Пациенты были рандомизированы (2: 1) для получения или 50 мг Сутент,

У препарата Сутент была статистически значимое преимущество перед плацебо при ВДП, что соответствует первичной конечной точке. Результаты эффективности приведены в таблице 1.

Таблица 1. Результаты эффективности при ГИСП в исследовании 1 (фаза двойного слепого лечения)

* Сравнение считается статистически значимым, если р-значение <0,00417 (критерий досрочного прекращения исследования О'Брайена-Флеминга).

Сокращения: ДИ - доверительный интервал; ГИСП - гастроинтестинальная стромальная опухоль; ВР - отношение рисков; N - количество пациентов; ЧО - частичный ответ.

a Время от рандомизации до прогрессирования; летальный исход в задокументированного прогрессирования были цензурированные во время последней рентгенографической оценки.

b Время от рандомизации до прогрессирования или летального исхода из-за любой причине.

c Критерий хи-квадрат Пирсона.

Исследование 2.

Исследование 2 было открытым многоцентровое исследование с одной группой и увеличением дозы, проведенным с участием пациентов с ГИСП после прогрессирования при приеме или с непереносимостью иматиниба. После идентификации рекомендованного режима (50 мг один раз в сутки по графику 4/2) 55 пациентов в этом исследовании получали препарат Сутент в дозе 50 мг по графику лечения 4/2. Частичные ответы (ЧО) наблюдались у 5 из 55 пациентов (9,1% частота ЧО, 95% ДИ: 3,0%, 20,0%).

Почечноклеточного карцинома (НКК).

Исследование 3 (NCT # 00083889 ) было многоцентровым международным рандомизированное исследование, которое сравнивало монотерапии препаратом Сутент с ИФН-a у пациентов с НКК без предварительного лечения. Цель состояла в том, чтобы сравнить ВБП у пациентов, получавших Сутент по сравнению с пациентами, получавшими ИФН-a. Другие конечные точки включали ОЧВ, ЗВ и безопасность. 750 пациентов были рандомизированы (1: 1) для получения или 50 мг Сутент один раз в сутки по графику 4/2, или ИФН-a подкожно в дозе 9000000 международных единиц (ММО) 3 раза в неделю. Пациенты получали лечение до прогрессирования заболевания или выхода из исследования.

Наблюдалась статистически значимое преимущество препарата Сутент над ИФН-a в конечной точке ВБП (см. Таблицу 2). В предварительно определенных факторах стратификации, как лактатдегидрогеназа (ЛДГ) (> 1,5 ВГН по сравнению с ≤ 1,5 ВМН), функциональный статус ECOG (0 или 1) и предыдущая нефрэктомия (да или нет), отношение рисков показало преимущество препарата Сутент над ИФН-a. ОЧВ была выше в группе препарата Сутент (см. Таблицу 2).

Таблица 2. Результаты эффективности при НКК без предварительного лечения (промежуточный анализ)

Сокращения: ДИ - доверительный интервал; ВР - отношение рисков; N - количество пациентов; ИФН-α - интерферон-альфа; НЗ - не применяется; НКК - ь почечноклеточного карцинома.

a Оценивается слепой радиологической лабораторией; снимки 90 пациентов не были прочитаны на момент анализа.

b Сравнение считается статистически значимым, если р-значение <0,0042 (критерий предварительного прекращения исследования О'Брайена-Флеминга).

c Критерий хи-квадрат Пирсона.

Рефрактерная к цитокина НКК.

Использование препарата Сутент качестве монотерапии при рефрактерной к цитокина НКК были исследованы в двух многоцентровых исследованиях с одной группой. У всех пациентов, вовлеченных в этих исследований, предыдущая Цитокиновая терапия оказалась неуспешной. В исследовании 4 (NCT # 00077974) неэффективность предыдущей цитокиновой терапии основывалась на рентгенографических признаках прогрессирования заболевания, определенных критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) или критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в течение 9 месяцев после завершения 1 терапии цитокинами (ИФН -a, интерлейкин-2, ИФН-a плюс интерлейкин-2, пациенты, которые получали только ИФН-a, должны были получать лечение не менее 28 дней). В исследовании 5 (NCT # 00054886) неэффективность предшествующей терапии цитокинами определялась как прогрессирование болезни или неприемлема токсичность, связанная с лечением. Конечной точкой для обоих исследований была ОЧВ. Продолжительность ответа (ТВ) также была оценена.

106 пациентов были включены в исследование 4 и 63 пациенты были включены в исследование 5. Пациенты получали 50 мг Сутент по графику 4/2.

Данные ОЧВ и ТВ в исследованиях 4 и 5 приведены в таблице 3. В исследовании 4 выявлено 36 ЧО, оцененных центральной радиологической лабораторией для ОЧВ 34,0% (95% ДИ: 25,0%, 43,8%). В исследовании 5 выявлено 23 ЧО, оцененных исследователями для ОЧВ 36,5% (95% ДИ: 24,7%, 49,6%). Большинство (> 90%) объективных ответов болезнью наблюдались в течение первых 4 циклов; последняя зарегистрированная ответ наблюдалась в цикле 10. Данные ТВ в исследовании 4 являются преждевременными, поскольку лишь 9 из 36 пациентов (25%), которые ответили на лечение, подверглись прогрессирования заболевания или умерли во время отбора данных.

* Данные не достоверны для определения верхней границы доверительного интервала.

Сокращения: ДИ - доверительный интервал; N - количество пациентов; ВС - не достигнуто; НКК - почечно-клеточная карцинома.

a Оценивается вслепую радиологической лабораторией.

b Оценивается исследователями.

Адъювантной терапии НКК

В схеме адъювантной терапии препарат Сутент исследовали в S-TRAC (NCT # 00375674), многоцентровом международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с высоким риском рецидива НКК после нефрэктомии. Пациенты должны были иметь светлоклеточной гистологию прозрачных клеток и высокий риск рецидива, который определялся как опухоли ≥ Т3 и / или N +. 615 пациентов были рандомизированы в соотношении 1: 1 для получения или 50 мг Сутент один раз в сутки по графику 4/2, или плацебо. Пациенты получали лечение в течение 9 циклов (примерно 1 год) или к рецидиву заболевания, неприемлемой токсичности или отзыва согласия на участие в исследовании.

Основным критерием оценки эффективности была выживаемость без заболевания (ВСЗ) у пациентов, получавших Сутент по сравнению с плацебо, согласно независимой центральной оценкой в ​​слепом режиме (НЦОС). Общая выживаемость была дополнительной конечной точкой. Статистически достоверное улучшение ВСЗ наблюдалось у пациентов, принимавших Сутент по сравнению с плацебо (таблица 4). Предварительно определенные анализы подгруппы представлены в таблице 5. На момент анализа ВСЗ общие данные о выживании ни были достоверными, причем показатель смертности у пациентов составлял 141 с 615 (23%).

Таблица 4. Результаты выживаемости без заболевания, оценены в НЦОС при адъювантной терапии НКК (популяция пациентов, которым назначено лечение)

a P-значения на основе логрангового критерия, стратифицированного по прогностическим группой интегрированной системы стадий Калифорнийского университета штата Лос-Анджелес (UISS) ВР базируется на модели пропорционального риска Кокса, стратифицированной по прогностическим группой UISS.

Сокращения: НЦОС - независимая центральная оценка в слепом режиме; ДИ - доверительный интервал; ВСЗ - выживаемость без заболевания; ВР - отношение рисков; N - количество пациентов; НКК - почечноклеточного карцинома

Таблица 5. Выживаемость без заболевания по характеристикам заболевания исходном уровне

Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы.

Исследование 6 (NCT # 00428597) представляло собой многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование монотерапии препаратом Сутент с участием пациентов с неоперабельной НПВС (нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы). Пациенты должны были иметь документально подтверждено по критериям RECIST прогрессирования заболевания за последние 12 месяцев они были рандомизированы (1: 1) для получения или 37,5 мг Сутент (N = 86), либо плацебо (N = 85) один раз в сутки без планового периода перерыва в лечении. Основная цель заключалась в сравнении ВБП у пациентов, получавших Сутент, с ВБП пациентов, получавших плацебо. Другие конечные точки включали ЗВ, ОЧВ и безопасность. В исследовании было разрешено использование аналогов соматостатина.

Как рекомендовано Комитетом независимого мониторинга данных, исследование было прекращено досрочно в предварительно определенного промежуточного анализа. Это могло привести к переоценке величины эффекта ВБП. Клинически значимое улучшение после препарата Сутент относительно плацебо при ВБП было замечено как исследователем, так и при независимой оценке. Отношение рисков в пользу препарата Сутент наблюдалось во всех подгруппах характеристик на исходном уровне. Данные ЗВ ни были достоверными на момент анализа. В группе препарата Сутент было 9 летальных исходов и 21 летальный исход - в группе плацебо. Отмечено статистически значимую разницу в ОЧВ, что указывало на преимущество препарата Сутент по сравнению с плацебо. Результаты эффективности приведены в таблице 6.

Таблица 6. Результаты эффективности исследования 6 НПВС

Сокращения: ДИ - доверительный интервал; ВР - отношение рисков; N - количество пациентов; НЗ - не применяется; НПВС - панкреатические нейроэндокринные опухоли.

a Двусторонний нестратификованим логранговий условий.

b Точный критерий Фишера.

Гастроинтестинальная стромальная опухоль (ГИСП ).

Сутент показан для лечения гастроинтестинальной стромальной опухоли после прогрессирования заболевания или при непереносимости иматиниба мезилат.

Прогрессирующая почечноклеточного карцинома (НКК).

Сутент показан для лечения прогрессирующей почечноклеточного карциномы.

Ад " ювантна терапия почечноклеточного карциномы (НКК).

Сутент показан для адъювантной терапии взрослых пациентов с высоким риском рецидивирующей НКК после нефрэктомии.

Прогрессирующие нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НПВП).

Сутент показан для лечения прогрессирующих, хорошо дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у пациентов с неоперабельным местно распространенным или метастатическим заболеванием.

Повышенная чувствительность к сунитиниба малата или любого из компонентов препарата.

Гепатотоксичность.

Сутент может вызвать тяжелую гепатотоксичность, что приводит к печеночной недостаточности или летальному исходу. Печеночная недостаточность наблюдалась с частотой <1% в клинических исследованиях. К симптомам печеночной недостаточности относятся желтуха, повышение уровня трансаминаз и / или гипербилирубинемия в сочетании с энцефалопатией, коагулопатией и / или почечной недостаточностью. Следует контролировать показатели функции печени (аланинаминотрансфераза [АЛТ], аспартатаминотрансфераза [АСТ] и билирубин) перед началом лечения, в течение каждого цикла лечения и в соответствии с клиническими показаниями. Следует прервать применение препарата Сутент при побочных реакциях степени 3 или 4 со стороны печени, связанных с лекарственным средством, и прекратить его использование, если они не проходят. Не следует снова начинать применение препарата Сутент,

Безопасность применения у пациентов с уровнем АЛТ или АСТ, что в> 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН), или при наличии метастаз в печень - в> 5,0 раз превышает ВМН, не установлено.

Панкреатит.

У пациентов с различными солидными опухолями, принимавших сунитиниб, наблюдали повышение активности липазы и амилазы в сыворотке крови. Повышение активности липазы было временным и обычно не сопровождалось симптомами панкреатита у лиц с различными солидными опухолями (см. Раздел «Побочные реакции»).

Сообщалось о серьезных явления со стороны поджелудочной железы, некоторые из них приводили к летальному исходу. При наличии симптомов панкреатита пациентам следует отменить сунитиниб и начать соответствующее поддерживающее лечение.

Сердечно-сосудистые заболевания.

Следует прекратить применение препарата Сутент при наличии клинических проявлений застойной сердечной недостаточности (ЗСН). Следует прервать применение препарата Сутент и / или уменьшить дозу пациентам без клинических признаков ЗСН, в которых фракция выброса на> 20%, но на <50% ниже исходное значение или ниже нижней границы нормы, если исходное значение фракции не получено.

У пациентов без факторов риска для сердца следует учитывать оценку фракции выброса на исходном уровне. Следует тщательно следить за наличием клинических симптомов ЗСН у пациентов при применении препарата Сутент. Также следует учитывать исходное значение и периодическую оценку фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) при применении этим пациентам препарата Сутент.

Сообщалось о случаях сердечно-сосудистых заболеваний, включая сердечную недостаточность, кардиомиопатия, ишемию миокарда и инфаркт миокарда, некоторые из которых были летальными.

У 3% пациентов из тех, кто получал Сутент (N = 7527) при ГИСП, прогрессирующей НКК, как адъювантной терапии НКК и НПВС, наблюдалась сердечная недостаточность у 71% пациентов с сердечной недостаточностью сообщалось о выздоровлении. Летальная сердечная недостаточность наблюдалась у <1% пациентов.

В исследовании адъювантной терапии НКК у 11 пациентов в каждой группе наблюдалось снижение фракции выброса, что соответствовало критериям CTCAE для степени 2 (фракции выброса левого желудочка 40-50% и снижение на 10-19% по сравнению с исходным уровнем). Ни у одного из пациентов не наблюдалось снижение фракции выброса степени 3-4. Фракции выброса у трех пациентов в группе препарата Сутент и 2 пациентов в группе плацебо не вернулись к ≥ 50% или до исходного уровня на момент последнего измерения. Ни у одного пациента, который получал Сутент, был диагностирован ЗСН.

Пациенты, у которых в течение 12 месяцев до применения препарата Сутент наблюдались сердечные заболевания, такие как инфаркт миокарда (включая серьезную / нестабильной стенокардией), шунтирование коронарных / периферических артерий, симптоматическая ЗСН, острое нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая нападение или тромбоэмболия легочной артерии, были исключены из клинических исследований препарата Сутент. Неизвестно, могут ли пациенты с этими сопутствующими заболеваниями подвержены повышенному риску развития дисфункции левого желудочка, связанной с лекарственным средством.

Удлинение интервала QT и пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Сутент может вызвать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт». Пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» наблюдалась в <0,1% пациентов, получавших лечение препаратом Сутент.

Следует контролировать состояние пациентов с наличием в анамнезе удлинение интервала QT, пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или пациентов с соответствующей предварительной сердечной недостаточностью, брадикардией или нарушениями электролитного баланса. При применении препарата Сутент следует рассмотреть возможность периодического мониторинга электрокардиограмм и электролитов (магний, калий) в течение лечения. Одновременное лечение сильными ингибиторами CYP3A4 может повышать концентрацию сунитиниба в плазме крови, поэтому следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Сутент (см. Разд. «Способ применения и дозы»).

Артериальная гипертензия.

Следует контролировать наличие у пациентов проявлений артериальной гипертензии и при необходимости проводить стандартную антигипертензивную терапию. В случае тяжелой гипертензии рекомендуется временное прекращение применения препарата Сутент, пока гипертензия НЕ БУДЕТ контролируемой.

В 29% пациентов из тех, кто получал Сутент (N = 7527) при ГИСП, распространенном НКК, как адъювантной терапии НКК и НПВС, наблюдалась артериальная гипертензия. У 7% пациентов наблюдалась гипертензия степени 3, а у 0,2% пациентов - гипертензия степени 4.

Гиперчувствительность / ангионевротический отек.

Если в результате повышенной чувствительности возникает ангионевротический отек, лечение сунитинибом нужно прервать и предоставить пациенту стандартную медицинскую помощь (см. Раздел «Побочные реакции»).

Судорожные припадки.

В клинических исследованиях сунитиниба и в период послерегистрационного применения были получены сообщения о судорожные припадки. Пациенты, имеющие судорожные припадки и симптомы синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии, такие как артериальная гипертензия, головная боль, снижение активности, нарушение функции мышления, потеря зрения, включая пробковую слепоту, требуют контроля и медицинской терапии, включая и контроль за гипертензией. Рекомендуется временном прекращении применения сунитиниба; после купирования приступа, по решению врача, лечение сунитинибом можно восстановить (см. раздел «Побочные реакции»).

Геморрагические проявления и перфорация внутренних органов .

Геморрагические проявления, о которых сообщали после регистрации, некоторые из которых были летальными, включали кровотечения ЖКТ, дыхательных органов, опухолей, мочевыводящих путей и мозговые кровоизлияния. У 30% пациентов из тех, кто получал Сутент (N = 7527) при ГИСП, распространенном НКК, как адъювантной терапии НКК и НПВС, наблюдались геморрагические проявления, а в 4,2% пациентов наблюдались проявления степени 3 или 4. Наиболее частой геморрагической побочной реакцией была носовое кровотечение, а желудочно-кишечные кровотечения были самым распространенным проявлением степени ≥ 3.

У пациентов, получавших Сутент, наблюдались кровотечения, связанные с опухолью. Эти события могут возникать внезапно, а при наличии легочных опухолей могут проявляться как тяжелое и опасное для жизни кровохарканье или легочное кровоизлияние. В клинических испытаниях наблюдались случаи легочного кровотечения, некоторые из них были летальными; они были зарегистрированы в послерегистрационный период у пациентов, получавших Сутент при метастатическом НКК, ГИСП и метастатическом раковые легких. Сутент не утвержден для применения у пациентов с раком легких. Клиническая оценка геморрагических проявлений должна включать серию клинических анализов крови и физикальных осмотров.

У пациентов с интраабдоминальными злокачественными образованиями, которые получали Сутент, было зарегистрировано серьезные, иногда летальные желудочно-кишечные осложнения, включая желудочно-кишечную перфорацию.

Синдром лизиса опухоли (СЛП).

Случаи СЛП, иногда летальные, наблюдались в клинических испытаниях и при послерегистрационного применения, преимущественно у пациентов с НКК или ГИСП, которые получали Сутент. В общем риск СЛП существует для пациентов, имеющих высокое опухолевое нагрузки до начала лечения. Следует тщательно контролировать состояние таких пациентов и проводить лечение в соответствии с клиническими показаниями.

Тромботическая микроангиопатия.

Тромботическая микроангиопатия (ТМА), включая тромботической тромбоцитопенической пурпуре и гемолитический уремический синдром, иногда приводила к почечной недостаточности или летальному исходу, наблюдалась в клинических исследованиях и в пострегистрационных период применения препарата Сутент качестве монотерапии и в комбинации с бевацизумабом. Следует прекратить применение препарата Сутент пациентам, у которых развилась ТМА. Наблюдалось исчезновение эффектов ТМА после прекращения лечения.

Протеинурия.

Наблюдалась протеинурия и нефротический синдром. Некоторые из этих случаев приводили к почечной недостаточности и летальному исходу. Следует наблюдать за состоянием пациентов по развитию или ухудшения протеинурии. Следует проводить выходной и периодический анализ мочи во время лечения с последующим измерением уровня белка в суточной моче соответствии с клиническими показаниями. Следует прервать применение препарата Сутент и уменьшать дозу до достижения уровня белка в суточной моче ≥ 3 граммов. Следует прекратить применение препарата Сутент пациентам с нефротическим синдромом или повторными эпизодами уровня белка в моче ≥ 3 граммов, несмотря на снижение дозы. Безопасность продолжения терапии препаратом Сутент для пациентов с умеренной и тяжелой протеинурией систематически не оценивалась.

Кожная токсичность .

Были сообщения о серьезных кожных реакций, включая случаи полиморфной эритемы (МЭ), синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), некоторые из которых были летальными. Если возникают симптомы МЕ, ССД или ТЭН (например прогрессирующий сыпь на коже, часто с пузырями или поражением слизистой оболочки), следует прекратить лечение препаратом Сутент. Если есть подозрение на диагноз ССД или ТЭН, лечения Сутент не следует восстанавливать.

Некротический фасцит, в том числе летальные случаи, был зарегистрирован у пациентов, получавших Сутент, включая область промежности и формирования свищей. Следует прекратить применение препарата Сутент пациентам, у которых развивается некротический фасцит.

Дисфункция щитовидной железы.

Рекомендовано лабораторные измерения функции щитовидной железы на исходном уровне; пациенты с гипотиреозом или гипертиреозом должны получать лечение в соответствии со стандартной медицинской практики до начала лечения Сутент. По состоянию всех пациентов необходимо внимательно наблюдать на наличие симптомов дисфункции щитовидной железы, включая гипотиреоз, гипертиреоз и тиреоидит, во время лечения препаратом Сутент. Пациенты с признаками, которые свидетельствуют о дисфункции щитовидной железы, должны проходить лабораторный мониторинг функции щитовидной железы и получать лечение в соответствии со стандартной медицинской практики.

Случаи гипертиреоза, некоторые из которых сопровождаются гипотиреозом, были зарегистрированы в клинических испытаниях и в послерегистрационный период.

Гипогликемия.

Сутент может вызвать симптоматическую гипогликемию, которая может привести к потере сознания или требовать госпитализации. Гипогликемия возникала в клинических исследованиях у 2% пациентов, получавших Сутент для лечения распространенных НКК и ГИСП, и примерно 10% пациентов, получавших Сутент для лечения НПВП. В исследовании адъювантной терапии НКК у пациентов, получавших лечение препаратом Сутент, гипогликемия не отмечено. В случае получения препарата Сутент при НПВП у всех пациентов с гипогликемией аномалий в гомеостазе глюкозы не наблюдалось. Снижение уровня глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом может быть сильнее. Следует регулярно проверять уровень глюкозы в крови во время и после прекращения лечения Сутент. Следует оценить, нужно ли корректировать дозу противодиабетических препаратов для минимизации риска гипогликемии.

Остеонекроз челюсти (ОНЩ).

ОНЩ наблюдался в клинических испытаниях и в послерегистрационный период у пациентов, получавших Сутент. Одновременное воздействие других факторов риска, таких как применение бисфосфонатов или заболевания зубов, может увеличить риск остеонекроза челюсти. Следует рассмотреть возможность профилактического стоматологического лечения перед лечением Сутент. По возможности следует избегать инвазивных стоматологических процедур во время лечения Сутент, особенно пациентам, которые получают внутривенную терапию бисфосфонатами.

Заживление ран.

При лечении препаратом Сутент наблюдались случаи ухудшения заживления ран. Временное прерывание терапии препаратом Сутент рекомендуется из соображений предосторожности пациентам, которые проходят большие хирургические процедуры. Существует ограниченный клинический опыт по срокам повторного начала терапии после обширного хирургического вмешательства. Таким образом, решение возобновить терапию препаратом Сутент после обширного хирургического вмешательства должно основываться на клиническом выводу о восстановлении после хирургического вмешательства.

Эмбрионально-фетальная токсичность.

Учитывая результаты исследований на животных и механизма действия Сутент может нанести ущерб плода при применении беременным женщинам. Введение сунитиниба беременным самкам крыс и кроликов в период органогенеза привело к тератогенности, примерно в 5,5 и 0,3 раза большей по клиническую системную экспозицию (AUC), при рекомендуемых суточных дозах (РДД) 50 мг / сут соответственно.

Следует предупредить беременных женщин о потенциальном риске для плода. Следует рекомендовать женщинам репродуктивного возраста применять эффективную контрацепцию во время лечения Сутент и в течение 4 недель после последней дозы (см. Разд. «Фармакологические» и «Применение в период беременности и кормления грудью»).

Применение детям.

Безопасность и эффективность применения препарата Сутент у детей не установлены.

Применение у пациентов пожилого возраста.

С 825 пациентов с ГИСП или метастатической НКК, которые получали Сутент в клинических исследованиях, возраст 277 (34%) составлял 65 лет. В исследовании НПВП 22 пациентам (27%), которые получали Сутент, было 65 лет и старше. Никаких общих различий в безопасности и эффективности между младшими и старшими пациентами не наблюдалось. Среди 158 пациентов в возрасте от 65 лет, получали Сутент / плацебо как адъювантной терапии НКК, соотношение рисков для выживаемости без признаков заболевания составило 0,59 (95% ДИ: 0,36, 0,95). Среди больных в возрасте от 65 лет, получали Сутент / плацебо как адъювантной терапии НКК, у 50 пациентов (16%) группы препарата Сутент наблюдалась побочная реакция 3-4 степени по сравнению с 15 пациентами (5%) в группе плацебо.

Печеночная недостаточность.

При применении препарата Сутент пациентам с нарушениями функции печени класса A или B по классификации Чайлд-Пью не требуется коррекции начальной дозы. Сунитиниб и его первичный метаболит преимущественно метаболизируются печенью. Системные экспозиции после однократной дозы Сутент были подобными у пациентов с легкой или средней степенью нарушения функции печени (класс A и B по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Не исследовался применения препарата Сутент больным с тяжелым (класс C по классификации Чайлда-Пью) нарушением функции печени. С исследований с участием больных раком были исключены пациенты с АЛТ или АСТ> 2,5 × ВГН или при обусловленности метастазами в печень -> 5,0 × ВМН.

Почечная недостаточность.

При применении препарата Сутент пациентам без диализа с легким (CLcr 50-80 мл / мин), умеренным (CLcr 30-<50 мл / мин) или тяжелой (CLcr <30 мл / мин) нарушением функции почек не требуется коррекции начальной дозы. У пациентов с ТСНН при гемодиализе не нужно корректировать начальную дозу. Однако по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек экспозиция сунитиниба на 47% ниже у пациентов с ТСНН при гемодиализе. Поэтому последующие дозы могут быть постепенно увеличены до 2 раз с учетом безопасности и переносимости.

Беременность.

Обзор информации о рисках.

Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных и механизма действия Сутент может нанести ущерб плода при применении беременным женщинам (см. Разд. «Фармакологические»). Не существует никаких данных о беременных женщин для информирования о риске, связанном с лекарственным средством. В исследовании развития и репродуктивной токсичности на животных пероральное применение сунитиниба у беременных самок крыс и кроликов в течение органогенеза привело к тератогенных эффектов (эмбриональных, черепно-лицевых и скелетных пороков развития), которые были соответственно в 5,5 и 0,3 раза чаще, чем у пациентов, получавших рекомендованные суточные дозы . Следует предупредить беременных женщин или женщин репродуктивного возраста о потенциальной опасности для плода.

Фоновый риск возникновения основных врожденных пороков и выкидыша для указанных групп неизвестен. Однако, по оценкам, фоновый риск основных врожденных пороков в общей популяции в Соединенных Штатах Америки (США) составляет 2-4%, а выкидыша - 15-20% от клинически признанных беременностей.

Лактация.

Нет информации о наличии сунитиниба и его метаболитов в грудном молоке человека. Сунитиниб и его метаболиты выделялись в молоко крыс в концентрациях, до 12 раз выше, чем в плазме крови . -За потенциальной возможности серьезных побочных реакций у грудных детей вследствие применения препарата Сутент женщине, кормящей грудью, рекомендуется не кормить грудью во время лечения Сутент и по меньшей мере в течение 4 недель после приема последней дозы.

Мужчины и женщины репродуктивного возраста.

Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных и механизма действия Сутент может нанести ущерб плода при применении беременным женщинам (см. Разд. «Беременность» и «Клинические исследования») .

Тестирование во время беременности

Женщины репродуктивного возраста должны пройти тест на беременность перед началом лечения Сутент.

контрацепция

Женщины. Следует посоветовать женщинам репродуктивного возраста использовать эффективную контрацепцию во время лечения Сутент и на протяжении 4 недель после приема последней дозы.

Мужчины. Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных следует посоветовать пациентам мужского пола и их партнершам репродуктивного возраста применять эффективную контрацепцию во время лечения Сутент и в течение 7 недель после последней дозы.

бесплодие

Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных фертильность мужчин и женщин может быть нарушена в результате лечения Сутент.

Препарат Сутент имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Пациентов следует предупредить о возможном возникновении реакции головокружение во время лечения сунитинибом.

Безопасность и эффективность применения препарата Сутент детям не установлены.

Рекомендуемая доза при ГИСП и п рогресуючий НК К .

Рекомендуемая доза Сутент при ГИСП и прогрессирующей НКК составляет 50 мг перорально один раз в сутки по графику 4 недели лечения с последующим перерывом в 2 недели (график 4/2). Сутент можно принимать независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза при ад " ювантний терапии НК К .

Рекомендуемая доза Сутент при адъювантной терапии НКК составляет 50 мг перорально один раз в сутки по графику 4 недели лечения с последующим перерывом в 2 недели (график 4/2) в течение девяти циклов по 6 недель. Сутент можно принимать независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза при НПВП .

Рекомендуемая доза Сутент при НПВП составляет 37,5 мг перорально один раз в сутки постоянно без планового периода перерыва. Сутент можно принимать независимо от приема пищи.

Модификация дозы.

Прерывания и / или модификация дозы с увеличением или уменьшением на 12,5 мг в зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости. Максимальная доза применялась в исследовании НПВС, составляла 50 мг в сутки. В исследовании адъювантной терапии НКК минимальная применяемая доза составляла 37,5 мг.

Сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего препарата с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования ферментов. Следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Сутент к минимум 37,5 мг (ГИСП и НКК) или 25 мг (НПВП) в сутки, если Сутент должен применяться вместе с сильным ингибитором CYP3A4 (см. Разд. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий и «Фармакокинетика»).

Индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, могут снижать концентрацию сунитиниба в плазме. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего препарата с отсутствующим или минимальным потенциалом индукции ферментов. Следует рассмотреть возможность повышения дозы препарата Сутент до максимум 87,5 мг (ГИСП и НКК) или 62,5 мг (НПВП) в сутки, если Сутент должен применяться вместе с сильным индуктором CYP3A4. Если доза увеличена, следует внимательно следить за признаками токсичности у пациента (см. Разд. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Лечение передозировки препаратом Сутент должно состоять из общих поддерживающих мер. Специфический антидот передозировке препаратом Сутент отсутствует. Если существуют показания, вывод препарата, не абсорбировавшийся, должно быть достигнуто путем рвоты или промывание желудка. Были сообщения о случайной передозировке; эти случаи были связаны с побочными реакциями в соответствии с известным профиля безопасности препарата Сутент или без побочных реакций. Было сообщение о преднамеренном передозировки вследствие приема 1500 мг Сутент при попытке самоубийства без побочной реакции. В доклинических исследованиях смертность наблюдалась уже при введении 5 суточных доз 500 мг / кг (3000 мг / м2) у крыс. При этой дозе признаки токсичности включали нарушение координации мышц, дрожание головы, гипоактивность, выделения из глаз, пилоэрекция и желудочно-кишечные расстройства. Смертность и аналогичные признаки токсичности наблюдались при меньших дозах при введении в течение более длительного срока.

Наиболее важные серьезные побочные реакции (в том числе с летальным исходом), связанные с применением сунитиниба - это почечная недостаточность, сердечная недостаточность, эмболия легочной артерии, перфорация кишечного тракта и кровоизлияния (например желудочно-кишечное кровотечение, кровоизлияния в дыхательных путях, из опухоли, в мочевыводящих путях или в мозг). К наиболее распространенным побочным реакциям любой степени (отмечавшиеся в ходе исследований с участием пациентов с метастатическим почечноклеточного раком, стромальных опухолями пищеварительного тракта и нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы) относятся снижение аппетита, изменения восприятия вкуса, артериальная гипертензия, утомляемость, нарушения со стороны пищеварительного тракта (т.е. диарея, тошнота, стоматит, диспепсия и рвота), обесцвечивание кожи и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. В течение дальнейшего лечения интенсивность этих симптомов может снижаться. Во время лечения может развиться гипотиреоз. К распространенным побочных реакций на препарат принадлежат нарушения со стороны системы крови (например нейтропения, тромбоцитопения и анемия).

К явлениям с летальным исходом, которые были расценены как быть связано с сунитинибом, принадлежат полиорганная недостаточность, ДВС, перитонеальная кровотечение, недостаточность надпочечников, пневмоторакс, шок и внезапная смерть.

Ниже приведен перечень побочных реакций, о развитии которых сообщали у пациентов с стромальных опухолями пищеварительного тракта, метастатическим почечноклеточного карциномами и нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы. Информацию об этих побочные реакции были взяты из объединенных данных по 7115 пациентов. Побочные реакции представлены по классам систем органов, частоте и степени тяжести (согласно критериям NCI-CTCAE). Перечень также включает побочные реакции, которые наблюдались в рамках клинических исследований в послерегистрационный период. В рамках каждой группы частоты побочных реакций приведены в порядке убывания серьезности. Частота определяется как очень часто (≥ 1/10), часто (от ³ 1/100 до <1/10), нечасто (от ³ 1/1000 до <1/100), редко (от ³ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (<1/10 000),

Побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований

Инфекции и инвазии

Часто вирусные инфекцииa, респираторные инфекционные захворюванняb, * абсцесс, * грибковые инфекцииd, инфекции мочевыводящих путей, инфекции шкириe (и флегмона), сепсисf, *

Нечасто некротический фасциит * бактериальные инфекцииg

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения

Часто лимфопения

Нечасто: панцитопения

Редко тромботическая микроангиопатияh, *

Со стороны иммунной системы

Нечасто гиперчувствительность

Редко ангионевротический отек

Со стороны эндокринной системы

Очень часто гипотиреоз

Нечасто гипертиреоз

Редко тиреоидит

Со стороны метаболизма и пищеварения

Очень часто : снижение апетитуi

Часто : дегидратация, гипогликемия

Редко : синдром лизиса опухоли *

Со стороны психики

Очень часто : бессонница

Часто : депрессия

Со стороны нервной системы

Очень часто : головокружение, головная боль, нарушение восприятия смакуj

Часто : периферическая невропатия, парестезии, гипестезия, гиперестезия

Нечасто внутричерепное кровоизлияние * инсульт *, транзиторная ишемическая атака

Редко : синдром обратной задней энцефалопатии *

Со стороны органов зрения

Часто : периорбитальный отек, отек век, усиленное слезотечение

Со стороны сердца

Часто : ишемия миокардаk, * снижение фракции викидуl

Нечасто застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокардаm, * сердечная недостаточность *, кардиомиопатия * перикардиальный выпот, удлинение интервала QT на электрокардиограмме

Редко недостаточность левого желудочка *, желудочковая тахикардия типа «пируэт»

Со стороны сосудистой системы

Очень часто : артериальная гипертензия

Часто тромбоз глубоких вен, приливы, гиперемия

Нечасто кровотечение из опухоли *

Со стороны органов грудной клетки и средостения

Очень часто : одышка, носовое кровотечение, кашель

Часто : эмболия легочной артерии * плевральный выпот * гемоптизис, одышка при физической нагрузке, боль во рту и горлиn (а также в горле и гортани), заложенность носа, сухость слизистой носа

Нечасто легочное кровотечение * дыхательная недостаточность *

Со стороны пищеварительного тракта

Очень часто : стоматитo, боль в животиp, рвота, диарея, диспепсия, тошнота, запор

Часто : гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, желудочно-кишечное кровотечение *, эзофагит *, вздутие живота, дискомфорт в животе, ректальное кровоизлияние, кровотечение из десен, язвы во рту, прокталгия, хейлит, геморрой, глосодиния, боль во рту, сухость во рту , метеоризм, дискомфорт во рту, отрыжка

Нечасто желудочно-кишечное (и кишечная) перфорацияq, *, панкреатит, анальная свищ

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто печеночная недостаточность *, холециститr, * нарушение функции печени

Редко гепатит

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто изменение цвета шкириs, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, висипанняt, изменение цвета волос, сухость кожи

Часто шелушение кожи, кожные реакцииu, экзема, пузыри, эритема, алопеция, акне, зуд, гиперпигментация кожи, поражения кожи, гиперкератоз, дерматит, поражения нигтивv

Редко мультиформная эритема *, синдром Стивенса - Джонсона *, гангренозная пиодермия, токсический эпидермальный некролиз *

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей

Очень часто боль в конечностях, артралгия, боль в спине

Часто костно-мышечная боль, мышечные спазмы, миалгия, слабость в мышцах

Нечасто остеонекрозе челюсти, свищ *

Редко рабдомиолиз *, миопатия

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто почечная недостаточность *, острая почечная недостаточность *, хроматурия, протеинурия

Нечасто кровотечение из мочевыводящих путей

Редко нефротический синдром

Общие расстройства и расстройства в месте введения препарата

Очень часто воспаление слизистой оболочки, повышенная втомлюванистьw (и общая слабость), набрякx (отек лица, отек и периферический отек), лихорадка

Часто боль в грудной клетке, боль, гриппоподобное заболевания, озноб

Нечасто нарушения заживления

лабораторные исследования

Часто снижение массы тела, снижение количества лейкоцитов, повышение уровня липазы, снижение количества тромбоцитов, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня амилазиy, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня креатинина в крови, повышение артериального давления, повышение уровня мочевой кислоты крови

Нечасто повышение уровня КФК в крови, повышение уровня тиреотропного гормона в крови

__________________________________________________________________________________

Включая летальные случаи.

Объединены следующие сроки:

а Назофарингит и герпес ротовой полости.

b Бронхит, инфекции нижних отделов дыхательных путей, пневмония и инфекции дыхательных путей.

c абсцесс, абсцесс конечностей, анальный абсцесс, абсцесс десен, абсцесс печени, абсцесс поджелудочной железы, абсцесс промежности, периректальные абсцесс, ректальный абсцесс, подкожный абсцесс и абсцесс зуба.

d Кандидоз пищевода и кандидоз ротовой полости.

е Целлюлит и инфекции кожи.

f Сепсис и септический шок.

g абсцесс брюшной полости, абдоминальный сепсис, дивертикулит и остеомиелит.

h Тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром.

i Снижение аппетита и анорексия.

j Изменения чувство вкуса, потеря ощущения вкуса и нарушение чувства вкуса.

k Острый коронарный синдром, стенокардия, нестабильная стенокардия, окклюзия коронарной артерии и ишемия миокарда.

l Уменьшение / отклонения от нормы фракции выброса.

m Острый инфаркт миокарда, инфаркт миокарда и бессимптомно инфаркт миокарда.

n Боль во рту и горле, боль в горле и гортани.

o Стоматит и стоматит.

p Боль в животе, боль в нижних и верхних отделах живота.

q Желудочно-кишечная перфорация и кишечная перфорация.

r холецистит и акалькульозний холецистит.

s желтушность кожи, изменение цвета кожи и нарушения пигментации.

t псориазоподобные дерматит, эксфолиативный сыпь, сыпь, кожная сыпь, фолликулярный сыпь, генерализованная сыпь, макулярный сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь и высыпания с зудом.

u Кожные реакции и заболевания кожи.

v Поражение ногтей и изменение цвета ногтей.

w Усталость и астения.

x Отек лица, отек и периферический отек.

y Повышение уровня амилазы.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции и инвазии. Были получены сообщения о случаях серьезных инфекций (на фоне нейтропении и без нее), в том числе с летальным исходом. Сообщалось о случаях некротический фасциит, в том числе брюшины, которые в отдельных случаях приводили к летальному исходу (см. Раздел «Особенности применения»).

Расстройства системы крови и лимфатической системы. Снижение абсолютного числа нейтрофилов степеней тяжести 3 и 4 сообщали соответственно в 10% и 1,7% пациентов в исследовании фазы 3 ГИСП, в 16% и 1,6% пациентов в исследовании фазы 3 НКК и в 13% и 2,4% пациентов в исследовании фазы 3 НПВС. Снижение числа тромбоцитов степеней тяжести 3 и 4 наблюдали соответственно в 3,7% и 0,4% пациентов в исследовании фазы 3 ГИСП, в 8,2% и 1,1% пациентов в фазе 3 мНКК и в 3,7% и 1 2% пациентов в исследовании фазы 3 НПВС (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о кровотечения у 18% пациентов, получавших сунитиниб в исследовании фазы 3 ГИСП, по сравнению с 17% пациентов, получавших плацебо. В 39% пациентов, получавших сунитиниб для лечения ранее не леченных НКК, наблюдали кровотечения по сравнению с 11% пациентов, получавших интерферон-α (ИФН-α). В 17 (4,5%) пациентов, получавших сунитиниб, по сравнению с 5 (1,7%) пациентов, получавших ИФН-α, наблюдали кровотечения 3 степени или выше. В 26% пациентов из тех, кто получал сунитиниб для лечения рефрактерной к цитокина НКК, наблюдали кровотечения. Об кровотечения, за исключением эпистаксис, сообщали в 21,7% пациентов, получавших сунитиниб, в исследовании фазы 3 НПВП по сравнению с 9,85% пациентов, получавших плацебо (см. Раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях примерно у 2% пациентов с ГИСП наблюдали кровоизлияния из опухоли.

Расстройства иммунной системы. Сообщалось о реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны эндокринной системы. Сообщалось о побочной реакции в виде гипотиреоза у 7 пациентов (4%), получавших сунитиниб, в 2 исследованиях рефрактерной к цитокина НКК; в 61 пациента (16%), которые получали сунитиниб, и 3 пациентов (<1%) в группе ИФН-α в исследовании ранее не леченных НКК.

Кроме того, повышение показателей тиреотропного гормона (ТТГ) были зарегистрированы у 4 пациентов с рефрактерной к цитокина НКК (2%). В целом, 7% пациентов с НКК имели или клинические или лабораторные данные о гипотиреоз, развившийся во время лечения. Приобретенный гипотиреоз наблюдался в 6,2% пациентов с ГИСП, получавших сунитиниб, по сравнению с 1% в группе плацебо. В исследовании фазы 3 НПВП гипотиреоз был зарегистрирован у 6 пациентов (7,2%), получавших сунитиниб, и у 1 пациента (1,2%), который получал плацебо.

В двух исследованиях среди пациенток с раком молочной железы проводили ПРОСПЕКТИВНЫЙ мониторинг функции щитовидной железы; Сутент не одобрен для лечения рака молочной железы. В 1 исследовании гипотиреоз был зарегистрирован в 15 пациенток (13,6%), получавших сунитиниб, и у 3 (2,9%) пациенток, получавших стандартное лечение. Повышение уровня ТТГ в крови было зарегистрировано у 1 (0,9%) пациентки, получавшей сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток, получавших стандартное лечение. Не сообщалось о гипертиреоз у пациенток, получавших сунитиниб, и у 1 (1,0%) пациентки, получавшей стандартное лечение. В другом исследовании гипотиреоз наблюдался у 31 (13%) пациентки, получавшие сунитиниб, и у 2 (0,8%) пациенток, получавших капецитабин. Увеличение ТТГ в крови было зарегистрировано у 12 (5%) пациенток,

Гипертиреоз наблюдался у 4 (1,7%) пациенток, получавших сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток, получавших капецитабин. Снижение уровня ТТГ в крови наблюдалось у 3 (1,3%) пациенток, получавших сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток группы капецитабина. Повышенный уровень Т4 наблюдался у 2 (0,8%) пациенток, получавших сунитиниб, и у 1 (0,4%) пациентки группы капецитабина. Повышенный уровень Т3 наблюдался у 1 (0,8%) пациентки, получавшей сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток группы капецитабина. Все реакции со стороны щитовидной железы были 1 - 2 степени тяжести (см. Раздел «Особенности применения»).

Расстройства метаболизма и пищеварения. У пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы наблюдалась высокая частота возникновения гипогликемии по сравнению с метастатической почечноклеточного карциномой и стромальных опухолью желудочно-кишечного тракта. Однако большинство из этих побочных реакций, которые наблюдались во время клинических исследований, считались не связанными с исследуемым лечением.

Расстройства нервной системы. В клинических исследованиях сунитиниб в и в период послерегистрационного применение было получено немного сообщений (<1%), некоторые с летальным исходом, о субъектах с судорожными припадками и радиологическим данным о синдроме обратной задней лейкоэнцефалопатии. Судорожные припадки наблюдались у пациентов при наличии или отсутствии радиологических данных о метастазы головного мозга (см. Раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции сердца. В клинических исследованиях сообщалось об уменьшении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на ≥20% и ниже нижней границы нормы примерно у 2% пациентов с ГИСП, получавших сунитиниб, у 4% пациентов с рефрактерной к цитокина НКК и в 2% пациентов с ГИСП , получавших плацебо. Эти отклонения фракции выброса левого желудочка не является прогрессирующими и часто улучшаются при продолжении лечения. В исследовании ранее не леченных НКК в 27% пациентов, получавших сунитиниб, и у 15% пациентов, получавших ИФН-α, наблюдали снижение уровня фракции выброса левого желудочка ниже нижней границы нормы. У двух пациентов (<1%), которые получали сунитиниб, был диагностирован ЗСН.

У пациентов с ГИСП сообщалось о сердечной недостаточности, застойную сердечную недостаточность или недостаточность левого желудочка в 1,2% - из группы применения сунитиниба в 1% - из группы плацебо. В основном исследовании фазы 3 ГИСП (N = 312) нарушения функции сердца с летальным исходом, связанные с препаратом, наблюдали у 1% пациентов в каждой группе исследования (в частности, в группах сунитиниба и плацебо). В исследовании фазы 2 среди пациентов с рефрактерным к цитокина НКК в 0,9% больных наблюдали летальный инфаркт миокарда, связанный с препаратом, а в исследовании фазы 3 у больных с ранее не леченных НКК 0,6% из группы ИФН-α и 0% из группы сунитиниба имели нарушения функции сердца с летальным исходом. В исследовании фазы 3 НПВС 1 (1%) пациент, получал сунитиниб, имел летальную сердечную недостаточность, связанную с препаратом.

сосудистые нарушения

гипертензия

В клинических исследованиях очень часто сообщалось о гипертензии. Дозу сунитиниба снижали или его применения временно прекращали примерно в 2,7% пациентов, у которых наблюдали гипертензию. Ни у одного из этих пациентов применение сунитиниба не было прекращено окончательно. Серьезная гипертензия (> 200 мм рт. Ст. Систолическое или 110 мм рт. Ст. Диастолическое давление) наблюдалась у 4,7% пациентов с солидными опухолями. Гипертензия наблюдалась примерно в 33,9% пациентов, получавших сунитиниб для лечения ранее не леченных НКК, по сравнению с 3,6% пациентов, получавших ИФН-α. Серьезную гипертензию наблюдали у 12% пациентов, ранее не получавших лечения, и у <1% пациентов, получавших ИФН-α. Гипертензию было зарегистрировано в 26,5% пациентов, получавших сунитиниб, в исследовании фазы 3 НПВП, по сравнению с 4,9% пациентов, получавших плацебо. О серьезной гипертензией сообщалось у 10% пациентов с НПВП, которые получали сунитиниб, и у 3% пациентов из группы плацебо.

Венозная тромбоэмболия

В клинических исследованиях ГИСП и НКР сообщалось о реакции в виде венозной тромбоэмболии, связанные с препаратом, примерно в 1,0% пациентов с солидными опухолями, получавших сунитиниб.

В исследовании фазы 3 ГИСП случаи венозной тромбоэмболии наблюдались у 7 пациентов (3%), получавших сунитиниб, и у одного пациента из группы плацебо; 5 из 7 имели тромбоз глубоких вен (ТГВ) 3 степени и 2 - 1 или 2 степени. Четыре из этих 7 пациентов с ГИСП прекратили лечение после первого случая ТГВ.

Тринадцать пациентов (3%), получавших сунитиниб в исследовании фазы 3 ранее не леченных НКК, и 4 пациента (2%) с 2 исследований рефрактерной к цитокина НКК, сообщали о венозной тромбоэмболии. Девять из этих пациентов имели эмболию легочной артерии; 1 - 2 степени и 8 - 4 степени. Восемь из этих пациентов имели ТГВ; 1 - 1 степени, 2 - 2 степени, 4 - 3 степени и 1 - 4 степени. Один пациент с эмболией легочной артерии в исследовании рефрактерной к цитокина НКК прерывал терапию.

У пациентов с ранее не леченных НКК, получавших ИФН-α, было зарегистрировано 6 (2%) случаев венозной тромбоэмболии у 1 пациента (<1%) наблюдался ТГВ 3 степени, а у 5 пациентов (1%) - эмболия легочной артерии, 4 степени.

Сообщалось о венозной тромбоэмболии у 1 (1,2%) пациента группы сунитиниба и у 5 (6,1%) пациентов группы плацебо в исследовании фазы 3 НПВС. Два из пациентов группы плацебо имели ТГВ: 1 - 2 степени и 1 - 3 степени.

В регистрационных исследованиях ГИСП, НКК, НПВС не сообщается о случаях с летальным исходом. Случаи с летальным исходом наблюдались в период послерегистрационного применения.

Случаи тромбоэмболии легочной артерии наблюдали примерно в 3,1% пациентов с ГИСП и примерно в 1,2% пациентов с НКК, которые получали сунитиниб в исследованиях фазы 3. У пациентов с НПВП, которые получали сунитиниб в исследовании фазы 3, не сообщалось о эмболию легочной артерии. Редкие случаи с летальным исходом наблюдали в период послерегистрационного применения.

Пациенты с эмболией легочной артерии в течение предыдущих 12 месяцев были исключены из клинических исследований сунитиниба.

У больных, получавших сунитиниб в регистрационных исследованиях фазы 3, нарушения со стороны легких (а именно: одышка, плевральный выпот, эмболия легочной артерии или отек легких) были зарегистрированы примерно в 17,8% пациентов с ГИСП, примерно в 26,7% пациентов с НКК и в 12% пациентов с НПВП.

Примерно в 22,2% пациентов с солидными опухолями, включая ГИСП и НКК, которые получали сунитиниб в клинических исследованиях, наблюдали нарушения со стороны легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Панкреатит наблюдался редко (<1%) у пациентов, получавших сунитиниб для лечения ГИСП или НКК. В исследовании фазы 3 НПВП не сообщается о панкреатит, связанный с препаратом (см. Раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о желудочно-кишечные кровотечения с летальным исходом в 0,98% пациентов, получавших плацебо, в исследовании фазы 3 ГИСП.

Со стороны печени и желчевыводящих путей. Сообщалось о случаях нарушения функции печени, которые могут включать отклонения показателей функциональных проб печени, гепатит или печеночную недостаточность (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожной ткани. Сообщалось о случаях гангренозной пиодермии, которая обычно была обратимой после прекращения лечения сунитинибом (см. Раздел «Особенности применения»).

Расстройства костно-мышечной системы и соединительных тканей. Сообщалось о случаях миопатии и / или рабдомиолиза, некоторые из них сопровождались острой почечной недостаточностью. Пациентам с симптомами мышечной токсичности следует оказывать помощь в соответствии с действующими стандартами медицинской практики.

Сообщалось о случаях образования свищей (фистул), иногда связанных с некрозом и регрессии опухоли, в отдельных случаях приводили к смерти.

У пациентов, получавших лечение препаратом Сутент, были описаны случаи развития остеонекроза челюсти, преимущественно при наличии факторов риска развития остеонекроза челюсти (в частности влияние внутривенных бисфосфонатов и / или наличие в анамнезе заболеваний зубов, требующие инвазивного стоматологического вмешательства) (см. Раздел « особенности применения »).

Лабораторные исследования. Данные, полученные с доклинических исследований ( in vitro и in vivo ) препарата в дозах, превышающих рекомендуемую дозу для человека, показали, что сунитиниб может подавлять процесс реполяризации потенциала сердечной деятельности (например удлинение интервала QT).

Увеличение интервала QTc до более чем 500 мсек наблюдали в 0,5%, а изменения относительно начальных значений более чем на 60 мс наблюдали в 1,1% из 450 пациентов с солидными опухолями; оба эти параметры признано потенциально значительными изменениями. Сунитиниб в концентрациях, примерно вдвое превышающих терапевтические, продлевал интервал QTcF (интервал QT, корректируемый по формуле Фредерика).

Удлинение интервала QTc изучали в исследовании с участием 24 пациентов в возрасте от 20 до 87 лет со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях. Результаты этого исследования показали, что сунитиниб влиял на интервал QTc (определяется как среднее изменение, скорректированная плацебо,> 10 мс с 90% доверительным интервалом [ДИ] верхний предел> 15 мс) при терапевтической концентрации (день 3) с использованием метода поправки на нулевой уровень в течение суток и при концентрации, превышающей терапевтическую (день 9), с использованием обоих методов поправки на нулевой уровень. Ни один пациент не имел интервала QTc> 500 мс. Хотя влияние на интервал QTcF наблюдался в день 3 через 24 часа после получения дозы (т.е. при терапевтической концентрации в плазме,

По результатам комплексной оценки серийных ЭКГ в периоды, соответствующие терапевтическим или выше терапевтические концентрации препарата, у одного из пациентов в популяции, подлежащего оценке, или рандомизированных пациентов (ITT), не наблюдалось удлинение интервала QTc, которое бы считалось «тяжелым» ( то есть ≥ 3 степени за Общими терминологическими критериями для побочных явлений [CTCAE], версия 3.0).

При терапевтических концентрациях в плазме максимальная средняя разница относительно начального значения интервала QTcF (корригированного по формуле Фредерика) составила 9 мс (90% ДИ: 15,1 мс). При концентрациях, примерно вдвое превышающих терапевтическую, максимальная средняя разница относительно начального значения интервала QTcF составляла 15,4 мс (90% ДИ: 22,4 мс). Моксифлоксацин (400 мг), который использовали в качестве положительного контроля, показал максимальную среднюю разницу относительно начального значения интервала QTcF в 5,6 мсек. Ни один субъект не испытал влияния на интервал QTc более 2 степени (CTCAE, версия 3.0) (см. Раздел «Особенности применения»).

Долгосрочная безопасность при лечении НКК

Долгосрочную безопасность сунитиниба у пациентов с НКК анализировали в 9 завершенных клинических исследованиях, проведенных в режимах терапии первой линии, рефрактерного к бевацизумаба и рефрактерного к цитокина лечения в 5739 пациентов, из которых 807 (14%) получали лечение от 2 лет до 6 лет. В 807 пациентов, получавших длительное лечение сунитинибом, большинство побочных явлений, связанных с препаратом (ПЯПП), сначала развивались в первые 6 месяцев - 1 год, а затем оставались стабильными или их частота уменьшалась со временем, за исключением гипотиреоза, который постепенно прогрессировал со временем, а новые случаи возникали в течение 6-летнего периода. Длительное лечение сунитинибом не было связано с новыми типами ПЯПП.

дети

Было проведено фазу и исследования по перорального применения сунитиниба с повышением дозы с участием 35 детей и молодых взрослых пациентов (в возрасте от 2 до 21 года) с рефрактерными солидными опухолями, большинство из которых имели первичный диагноз опухоли головного мозга. Все участники исследования отмечали нежелательные реакции, а у пациентов, предварительно применяли антрациклины или получали облучение области сердца, большинство реакций были тяжелыми (степень токсичности ≥ 3) и включали кардиотоксичность. Риск нежелательных реакций на препарат со стороны сердца оказался выше у детей, предварительно получали облучение области сердца и применили антрациклины, по сравнению с теми детьми, которые не получали такого лечения. Для этой группы пациентов не было установлено максимальное переносимую дозу сунитиниба в связи с токсичностью, ограничивающей дозу (см. раздел «Фармакологические»). У детей, предварительно не применялись антрациклины или не получали облучение области сердца, наиболее распространенными побочными реакциями были токсичность со стороны желудочно-кишечного тракта, нейтропения, повышенная утомляемость и повышение уровня АЛТ.

Учитывая анализ популяционной фармакокинетики (ФК) и фармакокинетически-фармакодинамический (ФК / ФД) анализ, сунитиниб в дозе 25 мг / м2 / сутки по схеме 4/2 у детей (в возрасте 6-11 и 12-17 лет) с стромальных опухолью пищеварительного тракта должно обеспечивать концентрацию лекарственного средства в плазме крови, а следовательно, и профиль безопасности и эффективности, аналогичные таковым у взрослых пациентов с стромальных опухолью пищеварительного тракта, получающих препарат в дозе 50 мг / сут по схеме 4/2.

Отчет о подозреваемых побочные реакции

Отчет о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза / риск применения лекарственного средства. Квалифицированных работников в сфере здравоохранения просят отчитываться о любых подозреваемые нежелательные реакции в соответствии с местными национальными требованиями.

Адъювантной терапии НКК

Безопасность препарата Сутент оценивалась в S-TRAC, рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором пациенты, перенесшие нефрэктомию при НКК, получали Сутент по 50 мг в сутки (n = 306) по графику 4/2 или плацебо (n = 304 ). Медианная продолжительность лечения составляла 12,4 месяца (диапазон: 0,13-14,9) для препарата Сутент и 12,4 месяца (диапазон: 0,03-13,7) для плацебо. Отмена препарата через побочную реакцию произошло у 28% пациентов, получавших Сутент, и 6% пациентов, получавших плацебо. Побочные реакции, которые приводят к отмене препарата в> 2% пациентов, включают ладонно-подошвенный синдром и усталость / астении. Прерывания или задержка дозирования наблюдались в 166 (54%) и 84 (28%) пациентов, получавших Сутент и плацебо соответственно. Сто сорок пациентов (45,8%) из 306 в группе, получавшей Сутент,

В таблице 7 сравнивается частота распространенных (≥ 10%) побочных реакций, возникающих при лечении пациентов, получающих Сутент, по сравнению с плацебо.

Ингибиторы CYP3A4.

Сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего препарата с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования ферментов. Одновременное применение препарата Сутент с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводило к увеличению на 49% и 51% комбинированных (сунитиниб + первичный активный метаболит) значений Cmax и AUC0- ¥ соответственно после однократного приема препарата Сутент у здоровых добровольцев. Одновременное применение препарата Сутент вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, сайкинавир, телитромицин, вориконазол) может увеличить концентрацию сунитиниба. Грейпфрут также может увеличить концентрацию сунитиниба в плазме.

Стимуляторы CYP3A4.

Индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, могут снижать концентрацию сунитиниба в плазме. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего препарата с отсутствующим или минимальным потенциалом индукции ферментов. Одновременное применение препарата Сутент вместе с сильным индуктором CYP3A4 рифампином приводило к уменьшению на 23% и 46% комбинированных (сунитиниб + первичный активный метаболит) значений Cmax и AUC0- ¥ соответственно после однократной дозы препарата Сутент у здоровых добровольцев. Одновременное применение препарата Сутент вместе с индукторами CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, препараты зверобоя) может снизить концентрацию сунитиниба. Препараты зверобоя могут привести к непредсказуемому снижение концентрации сунитиниба в плазме крови. Пациенты, получающие Сутент, не должны одновременно принимать препараты зверобоя. Увеличение дозы препарата Сутент следует рассматривать, когда его необходимо применять вместе с индукторами CYP3A4 (см. Разд. «Способ применения и дозы»).

Исследования in vitro ингибирования и стимуляции CYP.

Исследования in vitro показали, что сунитиниб НЕ индуцирует но не ингибирует основные ферменты CYP. Исследования in vitro в микросомах печени и гепатоцитах активности изоформ CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 / 5 и CYP4A9 / 11 показали, что сунитиниб и его первичный активный метаболит не имеют никаких клинически значимых лекарственных взаимодействий с препаратами, которые могут быть Метаболизированный этими ферментами.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 ° С.

По 7 капсул в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.

По рецепту.