Тамоксифен "Эбеве" (Tamoxifen) инструкция по применению

діюча речовина: tamoxifencitrate; 1 таблетка містить 15,2 мг або 30,4 мг тамоксифену цитрату (що еквівалентно 10 мг або 20 мг тамоксифену); допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат.

Фармакодинаміка.Тамоксифен є потужним нестероїдним антагоністом естрогенів. Він також може мати часткові або повні агоністичні властивості, залежно від тканин організму і виду тварин. У людини спостерігається переважно антиестрогенний ефект, який пояснюється зв'язуванням тамоксифену з гормонзв'язувальним доменом рецептора естрогенів і блокуванням дії естрадіолу.Фармакокінетика. При пероральному застосуванні тамоксифен швидко абсорбується. Максимальна концентрація тамоксифену в плазмі крові досягається через 4-7 годин після прийому, а рівноважна концентрація – після 4-6 тижнів терапії. Після одноразового приймання тамоксифену у вигляді розчину максимальна концентрація тамоксифену в плазмі крові чоловіків-добровольців становила 42 мкг/л, а концентрація метаболіту N‑дезметилтамоксифену – 12 мкг/л. Періоди напіввиведення тамоксифену і його метаболіту становили, відповідно, 4 і 9 діб. Співвідношення концентрацій N‑дезметилтамоксифену і тамоксифену в крові поступово збільшується приблизно з 20% після прийому першої дози до 200% у рівноважному стані, ймовірно, унаслідок тривалішого періоду напіввиведення метаболіту. При терапії тамоксифеном у дозі 20 мг двічі на добу середня рівноважна концентрація тамоксифену в плазмі крові хворих становила 310 мкг/л (діапазон 164-494 мкг/л), а N-дезметилтамоксифену – 481 мкг/л (діапазон 300-851 мкг/л).При терапії тамоксифеном у дозі 40 мг/добу концентрації тамоксифену і N‑дезметилтамоксифену в тканинах пухлин становили, відповідно, 5,4-117 (у середньому 25,1) нг/мг білка і 7,8-210 (у середньому 52) нг/мг білка. Концентрації тамоксифену і N‑дезметилтамоксифену в плазмі крові становили, відповідно, 27-520 (у середньому 300) нг/мл і 210-761 (у середньому 462) нг/мл. Понад 99% тамоксифену зв'язується з білками плазми крові. В людському організмі тамоксифен метаболізується у печінці і виводиться переважно із жовчю. Екскреція вихідної сполуки із сечею дуже незначна. Головним шляхом метаболічної трансформації тамоксифену у людини є деметилування з утворенням активного метаболіту N‑дезметилтамоксифену, а потім N-деметилування з утворенням N‑дездиметил метаболіту. Процес елімінації тамоксифену має двофазний характер. У жінок період напіввиведення в початковій фазі становить від 7 до 14 годин, а в термінальній фазі – приблизно 7 діб. Період напіввиведення N-дезметилтамоксифену становить приблизно 14 діб.Клінічна відповідь на терапію спостерігається при концентрації тамоксифену в плазмі крові понад 70 мкг/л. Особливості фармакокінетики тамоксифену і його головних метаболітів у літніх хворих, пацієнтів з порушеннями функції печінки, а також при прийманні натщесерце і після їжі, мабуть, не вивчалися.

Рак молочної залози і рак ендометрія у жінок. Ад'ювантна хіміотерапія раку молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів у жінок, лікування метастатичного раку молочної залози у жінок і чоловіків. Хворі з естроген-рецептор-позитивними пухлинами і пацієнтки в постменопаузі краще відповідають на терапію тамоксифеном. Тамоксифен Ебеве можна застосовувати у поєднанні з хіміотерапевтичними засобами і променевою терапією.

Підвищена чутливість до тамоксифену або до інших компонентів препарату. Тяжка тромбоцитопенія, лейкопенія. Тяжка гіперкальціємія. Одночасне застосуванняанастразолу та тамоксифену.Вагітність. Період годування груддю.

Тамоксифен слід з обережністю призначати пацієнтам з порушеннями функції печінки або нирок, цукровим діабетом, тромбоемболічними захворюваннями в анамнезі, а також офтальмологічними порушеннями. У жінок передклімактеричного віку, що застосовують тамоксифен для лікування раку молочної залози, можливе припинення менструацій.Повідомлялося про підвищену частоту розвитку змін в ендометрії, включаючи гіперплазію, поліпи, рак і саркому матки (переважно злоякісні мюллерівські змішані пухлини) у хворих, які лікувалися тамоксифеном. Частота і характер цих змін свідчать про те, що вони можуть бути спричинені естрогенною дією тамоксифену. Перед початком лікування, а також кожні 6 місяців у подальшому пацієнтки повинні проходити гінекологічне обстеження. При появі будь-яких незвичних симптомів (зокрема аномальних вагінальних кровотеч, порушень менструального циклу, вагінальних виділень, болю або відчуття тиску в ділянці таза) необхідно негайно провести ретельне обстеження. Необхідно уважно стежити за ознаками можливого розвитку гіперплазії ендометрія у хворих, які приймають тамоксифен для профілактики раку молочної залози. У разі розвитку атипової гіперплазії ендометріятамоксифен відміняють, призначають відповідне лікування і оцінюють доцільність проведення гістеректомії перш ніж продовжувати терапію тамоксифеном. Під час клінічних досліджень після лікування тамоксифеном раку молочної залози були відмічені випадки розвитку інших первинних пухлин, локалізованих не в ендометрії або протилежній молочній залозі. Причинний взаємозв'язок цих подій не встановлений і клінічна значимість цих спостережень залишається неясною. Повідомлялося про порушення зору, зокрема зниження гостроти зору, помутніння рогівки, розвиток катаракт і ретинопатії у пацієнтів, які приймали тамоксифен. Тому до початку терапії і періодично в процесі лікування тамоксифеном рекомендується проводити офтальмологічні обстеження з метою раннього виявлення уражень рогівки або сітківки, які можуть бути оборотними у разі своєчасного припинення лікування препаратом. При наявності у пацієнта захворювань печінки в анамнезі необхідно ретельно контролювати функцію печінки. У всіх хворих необхідно періодично визначати кількість формених елементів крові (особливо тромбоцитів), показники функції печінки і нирок, а також рівні кальцію і глюкози в сироватці крові. З метою раннього виявлення можливих метастазів рекомендується періодично проводити рентгенологічні дослідження легенів і кісток, а також ультразвукове дослідження печінки.Рекомендується періодично контролювати кількість формених елементів крові, в тому числі тромбоцитів, показники функції печінки та рівень кальцію в сироватці крові.З друкованих джерел відомо, що у пацієнтів з недостатньою швидкістю метаболічної біотрансформації за участі цитохрому CYP2D6 відмічається низький рівень ендоксифену, одного з найважливіших активних метаболітів тамоксифену. Одночасне застосування препаратів, що інгібують дію цитохрому CYP2D6, може викликати зниження концентрації активного метаболіту ендоксифену. Відповідно, якщо можливо, під час терапії тамоксифеном слід уникати застосування потужних інгібіторів цитохрому CYP2D6 (таких як: пароксетин, флуоксетин, хінідин, цинакальцет або бупропіон).При лікуванні тамоксифеном збільшується ризик розвитку венозної тромбоемболії.Такий ризик зростаєу пацієнтів з високим ступенем ожиріння, зі збільшенням віку, при супутній хіміотерапії та при наявності інших факторів розвиткутромбоемболічних явищ. Для деяких пацієнтів, хворих на рак молочної залози, у яких виявлено декілька факторів ризику розвитку венозної тромбоемболії, слід розглянути можливість призначення довгострокового лікування антикоагулянтами. Якщо у пацієнта виявлено венозну тромбоемболію, необхідно негайно припинити лікування тамоксифеном та розпочати антитромбоцитарну терапію.Не слід застосовувати тамоксифен для лікування пацієнтів, у яких в минулому були зафіксовані випадки тромбоемболічних явищ.Вплив їжі на абсорбцію тамоксифену не вивчався. Однак малоймовірно, що приймання їжі може впливати на рівноважні фармакокінетичні показники тамоксифену.Препарат містить лактозу, що треба враховувати хворим з непереносимістю лактози та галактози.

Тамоксифен Ебеве протипоказаний вагітним. Повідомляли про поодинокі випадки спонтанних абортів і уроджених вад розвитку у дітей, матері яких приймали тамоксифен в період вагітності, проте причинний взаємозв'язок цих подій не встановлений. До початку терапії тамоксифеном необхідно впевнитися, що пацієнтка не вагітна. Хворі репродуктивного віку повинні користуватися ефективними контрацептивними засобами під час і щонайменше протягом трьох місяців після закінчення лікування Тамоксифеном Ебеве. Враховуючи можливість взаємодії, гормональні протизаплідні засоби застосовувати не можна. Тамоксифен в дозі 20 мг двічі на добу пригнічує лактацію у жінок, яка не відновлюється навіть після закінчення терапії. Невідомо, чи виділяється тамоксифен з материнським молоком, тому рекомендується відмовитись від годування груддю в період лікування цим препаратом.

Тамоксифен Ебеве не впливає на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Проте, у випадках розвитку побічних реакцій з боку ЦНС, слід утримуватись від таких видів діяльності.

Рекомендації стосовно лікування тамоксифеном дітей дотепер не розроблені.

Рекомендована добова доза тамоксифену для дорослих становить 20 мг. У разі поширеного раку дози можуть бути збільшені до 30 мг або 40 мг на добу. Максимальна добова доза тамоксифену становить 40 мг. Об'єктивний терапевтичний ефект зазвичай відзначається після 4-10 тижнів лікування, однак при наявності метастазів у кістках позитивний ефект може досягатися лише після кількох місяців терапії. Таблетки ковтають не розжовуючи і запивають достатньою кількістю рідини. У разі призначення двох або більшої кількості таблеток Тамоксифену Ебеве на добу їх можна приймати за один або два прийоми. Тривалість лікування залежить від тяжкості і перебігу хвороби. Зазвичай лікування є тривалим. Лікування особливих груп пацієнтівДля літніх хворих, а також пацієнтів з порушеннями функції печінки або нирок корекція доз непотрібна. Рекомендації стосовно доз для дітей дотепер не розроблені.

Тамоксифен у високих дозах спричиняв естрогенні ефекти у тварин. Випадки гострого передозування у людини не відмічено.Застосування тамоксифену в дозі, що в декілька разів перевищує звичайну дозу, може викликати подовження інтервалу QT на електрокардіограмі. Спеціального антидоту не існує. При передозуванні проводять симптоматичне лікування.

Більшість із зазначених нижче побічних ефектів є оборотними, часто вони минають після зниження доз.Інфекції та інвазіїБульознийпемфігоїд. Доброякісні та злоякісні новоутворення (включаючи кісти і поліпи)Відмічено випадкизагострення захворювання. У невеликої кількості хворих з метастазами у кістках на початку терапії тамоксифеном розвивається гіперкальціємія. У цей початковий період може посилюватися біль у кістках і пухлині, а також збільшуватися еритема довкола уражень шкіри, що є свідченням реакції на терапію. Також можуть збільшуватися наявні ураження шкіри або з'являтися нові. Терапія тамоксифеном асоціюється зі збільшенням частоти випадків розвитку проліферативних змін в ендометрії, зокрема поліпів і раку ендометрія. Ризик розвитку раку ендометрія зростає зі збільшенням тривалості терапії тамоксифеном і приблизно у 2-3 рази перевищує імовірність розвитку раку ендометрія у жінок, що не приймали препарат. Також дещо зростає частота випадків розвитку саркоми матки (переважно злоякісних мюллерівських змішаних пухлин). Однак клінічна користь від лікування тамоксифеном раку молочної залози переважає потенційний ризик розвитку новоутворень ендометрія. З боку системи крові та лімфатичної системиТранзиторнаанемія, лейкопенія, тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів зазвичай знижується до рівня 80000-90000/мм3). Повідомлялося про випадкиагранулоцитозу, нейтропенії, інколи тяжкої нейтропенії, панцитопенії.З боку імунної системиРеакції гіперчутливості, ангіоневротичний набряк. З боку ендокринної системиГіперкальцинемія у пацієнтів з кістковими метастазами, зокрема на початку лікування.Розлади метаболізмуЗатримка рідини в організмі,збільшення рівня тригліцеридів в сироватці крові, анорексія. Були окремі повідомлення протяжкугіпертригліцеридемію, що іноді супроводжується панкреатитом. З боку психічної сфериДепресія, втрата лібідо у чоловіків. З боку нервової системиЗапаморочення, головний біль. З боку органів зоруЗниження гостроти зору, помутніння рогівки, розвиток катаракт і ретинопатії. Ймовірно, ці ефекти залежать від доз тамоксифену і тривалості терапії. Вони можуть бути частково оборотними після припинення лікування тамоксифеном. Відмічено випадкиоптичноїнейропатії, невриту зорового нерва (у поодиноких випадках спостерігалася втрата зору).З боку судинної системиПрипливи крові до обличчя, ішемічні цереброваскулярніподії, судоми нижніх кінцівок, тромбоз, інсульт. При терапії тамоксифеном у поєднанні з іншими цитотоксичними препаратами може зростати ризик тромбоемболічних подій, в тому числі венозна тромбоемболія:тромбоз глибоких вен та тромбоемболія легеневої артерії.З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостінняІнтерстиціальний пневмоніт.З боку шлунково-кишкового трактуНудота,блювання, запор, діарея. З боку гепатобіліарної системиЗміна рівня печінкових ензимів, жирова інфільтрація печінки, цироз, жировий гепатоз. Були окремі повідомлення прохолестаз, гепатит, жовтяницю, некротичний гепатит, гепатоцелюлярні ураження, печінкову недостатність. Іноді більш тяжкі печінкові розлади призводили до летальних наслідків.З боку шкіри та підшкірних тканинШкірні висипання (в тому числі повідомлялось про поодинокі випадки розвиткумультиформної еритеми, синдрому Стівенса–Джонсонаабо бульозногопемфігоїду);алопеція, реакції гіперчутливості, в тому числі поодинокі випадки ангіоневротичного набряку; шкірний васкуліт, також зафіксовані випадкичервоного вовчака шкіри.З боку скелетно-м'язової системи та сполучних тканин Міалгія.З боку репродуктивної системи і молочних залозВагінальні виділення, порушення менструального циклу та пригнічення менструацій у період пременопаузи, вагінальні кровотечі;генітальний свербіж, збільшення розмірів маткових фіброїдів, проліферативні зміни ендометрія (неоплазія ендометрія, гіперплазія та поліпи, зрідка ендометріоз). Повідомлялося про випадки ракуендометрія, імпотенції у чоловіків,кістозного набряку яєчників, саркоми матки (переважно змішані мюллерівські злоякісні пухлини), вагінальних поліпів. Вроджені, спадкові та генетичні розладиХронічна гематопорфірія.Ефекти загального характеру та місцеві реакціїПрипливи жару, що частково зумовлені антиестрогенним ефектом тамоксифену. На початку терапії – біль у кістках та в ділянці ураженої тканини у відповідь на терапію тамоксифеном.Зміни лабораторних показниківЗміни ліпідного профілю сироватки крові, підвищення активності печінкових ферментів.

При застосуванні тамоксифену в поєднанні з іншими гормональними препаратами, що містять естрогени, можливе зниження ефективності обох лікарських засобів (зокрема ненадійний контрацептивний ефект відповідних препаратів). Тамоксифен може посилювати дію антикоагулянтів кумаринового ряду (помітно збільшувати протромбіновий час). При комбінованому застосуванні тамоксифену і інгібіторів агрегації тромбоцитів може посилюватися тенденція до кровотеч під час можливої тромбоцитопенічної фази. Рекомендується пильно контролювати коагуляційний статус. Повідомлялося про збільшення частоти тромбоемболічних подій при терапії тамоксифеном у поєднанні з іншими цитотоксичними препаратами. При супутній терапії бромкриптином підвищуються концентрації тамоксифену і його активного метаболіту N-дезметилтамоксифену в сироватці крові.Препарати, що інгібують дію цитохрому CYP2D6, знижуютьна 65-75% рівеньконцентраціїендоксифену, активного метаболіту тамоксифену, що призводить до зниження ефективності його терапевтичної дії. В ході окремих досліджень при одночасному застосуванні препарату з деякими антидепресантами – селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) (наприкладпароксетином) – відмічалося зниження ефективності тамоксифену.Тому, по можливості, слід уникати застосування потужних інгібіторів цитохрому CYP2D6 (таких як: пароксетин, флуоксетин, хінідин, цинакальцет або бупропіон).При комбінованій терапіїтамоксифеномз цитотоксичними агентами збільшується ризик розвитку тромбоемболічних явищ.При застосуванніанастразолу в період лікування тамоксифеном не спостерігалося посилення ефективності у порівнянні з терапією одним лише тамоксифеном.Основним відомим шляхом метаболізму тамоксифену у людини є деметилювання, спричинене ензимамиСYP3A4. В літературі повідомлялось про фармакокінетичну взаємодію з індуктором CYP3A4 рифампіцином, внаслідок якої відбувається зниження рівня тамоксифену в плазмі крові.

3 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці.

По 30 таблеток у білому поліпропіленовому контейнері, закритому білою поліетиленовою пробкою; по 1 контейнеру в картонній коробці.

Місцезнаходження

Мондзеєштрасе, 11, А-4866 Унтерах, Австрія / Mondseestrasse, 11 A-4866 Unterach, AustriaАбо:Отто-вон-Гюріке-Алеє 1, 39179, Барлебен, Німеччина / Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179 Barleben, Germany