Тапаклет инструкция по применению

Онко Терапиз Лтд. для "ГлаксоСмитКляйн Экспорт", Индия/Великобритания

Антинеопластические средства. Таксаны.

Фармакодинаміка. Механізм діїПаклітаксел – це лікарський засіб, який має антитрубочкову активність та стимулює складання мікротрубочок з димерів тубуліну і стабілізує їх, запобігаючи деполімеризації. Така стабільність пригнічує нормальний процес динамічної реорганізації мікротрубочкової мережі, який є життєво важливим для інтерфази та мітотичних клітинних функцій. До того ж паклітаксел індукує утворення аномальних структур або розшарування мікротрубочок протягом клітинного циклу та організацію множинних зірок з мікротрубочок під час мітозу.ФармакокінетикаРозподіл Після внутрішньовенного введення паклітаксел демонструє двофазне зниження концентрації в плазмі крові.Фармакокінетика паклітакселу визначалась після введення препарату у вигляді 3- та 24-годинних інфузій в дозах 135 та 175 мг/м2. Середня тривалість періоду напіввиведення становила 3 та 52,7 години, а середній показник загального кліренсу, який визначався за допомогою некомпартментного аналізу, становив 11,6 – 24 л/год/ на 1 м2. Загальний кліренс знижувався при підвищенні концентрації препарату в плазмі крові. Середній рівноважний об’єм розподілу становив 198 – 688 л/м2, що свідчить про широкий екстраваскулярний розподіл та/або зв’язування з тканинами. Підвищення дози при інфузіях тривалістю 3 години призводило до нелінійної фармакокінетики. У разі збільшення дози на 30 % з 135 мг/м2 до 175 мг/м2 максимальна концентрація в плазмі крові (Cmax) збільшувалась на 75 %, а площа під кривою концентрація-час (AUC0- – на 18 %.Коливання рівнів системної експозиції паклітакселу у одного й того ж пацієнта були мінімальними. Ознак кумуляції паклітакселу при багаторазових курсах лікування не виявлено.Результати досліджень зв’язування препарату з білками сироватки крові іn vitro свідчать, що 89-98 % паклітакселу зв’язується з білками. Не виявлено впливу з боку циметидину, ранітидину, дексаметазону або дифенілгідраміну на зв’язування паклітакселу з білками. Метаболізм та виведенняРозподіл та метаболізм паклітакселу в організмі людини ще повністю не вивчений. Кумулятивний об’єм паклітакселу, що виводиться в незміненому вигляді із сечею, в середньому становить 1,3 – 12,6 % дози, що свідчить про інтенсивний ненирковий кліренс. Печінковий метаболізм та виведення з жовчю є, можливо, головними механізмами виведення паклітакселу. Метаболізм паклітакселу здебільшого відбувається за участю ізоферментів CYP450. В середньому 26 % дози паклітакселу з радіоактивною міткою виводились з фекаліями у формі 6α-гідроксипаклітакселу, 2 % – у формі 3'p-дигідроксипаклітакселу та 6 % – у формі 6α-3'p-дигідроксипаклітакселу. 6α-гідроксипаклітаксел утворюється під дією CYP2C8, 3'p-дигідроксипаклітаксел – CYP3A4, 6α-3'p-дигідроксипаклітаксел – CYP2C8 та CYP3A4.Особливі групи пацієнтівНиркова та печінкова недостатністьВплив ниркової або печінкової недостатності на виведення паклітакселу, що вводився шляхом 3-годинної інфузії, не досліджувався. При введенні 135 мг/м2 паклітакселу шляхом 3-годинної інфузії фармакокінетичні показники у пацієнта на гемодіалізі співпадали з показниками у пацієнтів, які не знаходились на гемодіалізі.Інші характеристики пацієнтів – пацієнти з саркомою КапошіПісля внутрішньовенного введення дози 100 мг/м2 шляхом 3-годинної інфузії 19 пацієнтам з СК середня Cmax становила 1530 нг/мл (діапазон 761 – 2860 нг/мл), а середня AUC – 5619 нг.год/мл (діапазон 2609 – 9428 нг.год/мл). Кліренс становив 20,6 л/год/м2 (діапазон 11-38), об’єм розподілу становив 291 л/м2 (діапазон 121 – 638). Середній період напіввиведення в термінальній фазі дорівнював 23,7 години (діапазон 12 – 33).

;Рак яєчника. Як препарат першої лінії для лікування раку яєчника паклітаксел у комбінації з цисплатином показаний для лікування пацієнтів з розповсюдженою формою захворювання або залишковою пухлиною (> 1 см) після лапаротомії.Як препарат другої лінії для лікування метастатичного раку яєчника, якщо стандартна терапія препаратами платини виявилась неефективною.;Рак молочної залози. В рамках ад’ювантної терапії паклітаксел показаний для лікування пацієнтів з раком молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів після стандартної терапії антрациклінами та циклофосфамідом (AC). Ад’ювантну терапію з паклітакселом слід розглядати як альтернативу продовженню АС-терапії.Паклітаксел показаний для початкового лікування місцево розповсюдженого або метастатичного раку молочної залози або в комбінації з препаратом антрациклінового ряду у пацієнтів, яким не протипоказана терапія антрациклінами, або в комбінації з трастузумабом у пацієнтів з надмірною експресією рецептора епідермального фактора росту 2 (HER-2) 3+ рівня, що підтверджено даними імуногістохімічного дослідження, яким не показане застосування препарату антрациклінового ряду.Паклітаксел показаний як препарат, що застосовується самостійно для лікування метастатичного раку молочної залози у пацієнтів, які не мали достатньої відповіді на стандартне лікування антрациклінами або для яких терапія антрациклінами протипоказана.;Недрібноклітинний рак легенів (НДКРЛ). Палкітаксел у комбінації з цисплатином показаний для лікування недрібноклітинного раку легенів у пацієнтів, для яких неможливе проведення хірургічного лікування та/або променевої терапії.;Саркома Капоші (СК) у хворих на СНІД. Палкітаксел показаний для лікування пацієнтів з розповсюдженою саркомою Капоші, пов’язаною зі СНІДом, у разі неефективності попереднього застосування ліпосомальної форми антрациклінів.

Підвищена чутливість до паклітакселу або будь-якої з допоміжних речовин, особливо до олії рицинової поліетоксильованої.Число нейтрофілів на початку лікування < 1,5х109/л (< 1,0х109/л для пацієнтів із саркомою Капоші).Вагітність та період годування груддю. Супутні тяжкі неконтрольовані інфекції (у пацієнтів із саркомою Капоші).

Паклітаксел – цитотоксичний протираковий лікарський засіб. Необхідно дотримуватись обережності при поводжені з паклітакселом. Розведення повинен здійснювати в асептичних умовах у спеціально відведеній зоні персонал, який пройшов навчання. Необхідно використовувати відповідні захисні рукавички. Слід не допускати контакту паклітакселу зі шкірою та слизовими оболонками.У разі потрапляння паклітакселу на шкіру необхідно негайно та ретельно промити шкіру водою з милом. Після місцевої дії препарату виникали явища, що включали поколювання, відчуття жару та почервоніння. У разі потрапляння паклітакселу на слизові оболонки слід ретельно промити їх водою. Після вдихання препарату відзначались задишка, біль у грудях, відчуття жару в горлі та нудота. Знищення.Усі матеріали та обладнання, що використовувались під час приготування, введення або іншим способом вступали в контакт з паклітакселом, потрібно поміщати у відповідний захисний контейнер та знищувати відповідно до місцевих правил із поводження з цитотоксичними сполуками.

Паклітаксел слід вводити тільки під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога в закладах, що спеціалізуються на застосуванні цитотоксичних засобів (див. розділ Особливі заходи безпеки). Існує можливість розвитку значних реакцій підвищеної чутливості; з огляду на це в наявності має бути відповідне реанімаційне обладнання.Пацієнти повинні пройти премедикацію кортикостероїдами, антигістамінами та Н2-антагоністами (див. розділ Спосіб застосування та дози).У разі комбінованої терапії паклітаксел слід вводити до введення цисплатину (див. розділ Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій)Тяжкі реакції підвищеної чутливості, які проявлялись після премедикації у вигляді задишки та артеріальної гіпотензії, що потребували терапевтичного втручання, ангіоневротичного набряку та генералізованої кропив’янки, виникали у

ФертильністьЖінкам репродуктивного віку слід рекомендувати утримуватись від вагітності під час застосування паклітакселу та негайно повідомляти свого лікаря про настання вагітності. Жінки та чоловіки репродуктивного віку та/або їх партнери повинні користуватись засобами контрацепції впродовж щонайменше 6 місяців після застосування паклітакселу. Пацієнтам чоловічої статі необхідно порадити заморожування сперми до початку лікування паклітакселом через ризик безпліддя.ВагітністьПаклітаксел не слід застосовувати під час вагітності без нагальної потреби.Відповідні дані щодо застосування паклітакселу вагітним відсутні. Паклітаксел демонстрував ембріотоксичну та фетотоксичну дію у кролів. Як і у випадку з іншими цитотоксичними препаратами, паклітаксел може спричиняти ураження плода у разі його застосування вагітним.Годування груддюПаклітаксел протипоказаний до застосування під час годування груддю. Невідомо, чи проникає паклітаксел у грудне молоко. Під час лікування годування груддю слід припинити.

У період лікування паклітакселом необхідно утримуватися від потенційно небезпечних видів діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. Необхідно враховувати, що розчин паклітакселу містить етиловий спирт, а деякі побічні ефекти можуть негативно впливати на здатність керувати автотранспортом або роботу з іншими механізмами.Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Рекомендована схема застосування передбачає введення паклітакселу в рамках терапії першої лінії раку яєчника до введення цисплатину. У разі введення паклітакселу до цисплатину профіль побічних ефектів відповідає профілю, що відзначався у разі застосування тільки паклітакселу. Коли паклітаксел вводився після цисплатину, пацієнти демонстрували більш виражену мієлосупресію та зниження кліренсу креатиніну приблизно на 20 %. Пацієнти, які отримують паклітаксел та цисплатин, можуть мати більш високий ризик розвитку ниркової недостатності порівняно з пацієнтами, які отримують монотерапію цисплатином з приводу різних форм гінекологічного раку. У пацієнтів з раком молочної залози, які отримували паклітаксел як ад’ювантну терапію після застосування препаратів ряду антрациклінів та циклофосфаміду, спостерігалось більше випадків нейротоксичності, реакцій підвищеної чутливості, артралгії/міалгії, анемії, інфекції, гарячки, нудоти/блювання та діареї, ніж у пацієнтів, які отримували тільки антрацикліни та циклофосфамід. Однак частота виникнення цих явищ співпадала з частотою, що відзначалась у разі застосування тільки паклітакселу.Оскільки виведення доксорубіцину та його активних метаболітів може уповільнюватись у разі введення паклітакселу через короткий проміжок часу, паклітаксел, призначений для первинного лікування метастатичного раку молочної залози, потрібно вводити через 24 години після доксорубіцину.Паклітаксел частково метаболізується ізоферментами системи цитохрому Р450 CYP2C8 та CYP3A4. Дослідження показали, що CYP2C8-опосередковане перетворення паклітакселу в 6a-гідроксипаклітаксел є основним шляхом проходження метаболізму в організмі людини.Таким чином, слід з обережністю застосовувати паклітаксел одночасно з лікарськими засобами, які, як відомо, пригнічують (наприклад, еритроміцин, флуоксетин, гемфіброзил) або індукують (наприклад, рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, ефавіренз, невірапін) активність CYP2C8 або 3A4.Дослідження пацієнтів із саркомою Капоші, які одночасно приймали різні лікарські засоби, свідчать про значне зниження системного кліренсу паклітакселу за наявності нелфінавіру та ритонавіру, проте індинавір не мав такого ефекту. Наявна інформація щодо взаємодії з іншими інгібіторами протеази є недостатньою. Відповідно з обережністю слід застосовувати паклітаксел пацієнтам, які отримують інгібітори протеази як супутню терапію.Паклітаксел у комбінації з променевою терапією раку легенів, незалежно від хронологічного порядку, може провокувати розвиток інтерстиціального пневмоніту.

Паклітаксел не рекомендовано для застосування дітям через недостатність даних про безпечність та ефективність.

Шлях введенняДля внутрішньовенного застосування.Премедикація Для попередження тяжких реакцій підвищеної чутливості перед введенням паклітакселу всім хворим потрібно проводити премедикацію із застосуванням кортикостероїдів, антигістамінів та антагоністів Н2-рецепторів. Така премедикація може складатись із: Препарат Доза Час введення Дексаметазон 20 мг перорально* або внутрішньовенно перорально приблизно за 12 та 6 годин або внутрішньовенно за 30-60 хвилин до введення паклітакселу Дифенгідрамін ** 50 мг внутрішньовенно за 30-60 хвилин до введення паклітакселу Циметидин або ранітидин 300 мг внутрішньовенно 50 мг внутрішньовенно за 30-60 хвилин до введення паклітакселу * 8-20 мг для пацієнтів із СК.** Або еквівалентний антигістамін, наприклад, хлорфенірамін 10 мг внутрішньовенно або клемастин 2 мг внутрішньовенно, які вводяться за 30 – 60 хвилин до введення паклітакселу.З огляду на можливість екстравазації рекомендується уважно контролювати стан місця введення препарату щодо можливої появи інфільтрації під час введення.Перед введенням препарату ознайомтеся з розділом Інструкції щодо приготування розчину. Паклітаксел слід вводити внутрішньовенно через систему, що містить фільтр з діаметром пор ≤ 0,22 мкм.Корегування дозиДози паклітакселу потрібно вводити з урахуванням індивідуальної переносимості. Наступні дози паклітакселу не слід вводити доти, доки число нейтрофілів не становитиме ≥ 1,5 х 109/л (≥1 х 109/л для пацієнтів з СК), а число тромбоцитів – ≥ 100 х 109/л (≥ 75 х 109/л для пацієнтів із СК).Хворим, у яких спостерігалась тяжка нейтропенія (число нейтрофілів <0,5 x 109/л протягом 7 днів і більше) або тяжка периферична нейропатія, в наступних курсах лікування дозу слід знизити на 20 % (на 25 % для пацієнтів з СК), див. розділ Особливості застосування.ДоросліРак яєчникаТерапія першої лінії з приводу раку яєчникаДля лікування паклітакселом рекомендується застосовувати дві різні схеми дозування: 175 мг/м2 паклітакселу вводять шляхом внутрішньовенної інфузії впродовж 3 годин з подальшим введенням 75 мг/м2 цисплатину, терапію повторюють з інтервалом у 3 тижні, або 135 мг/м2 паклітакселу вводять шляхом внутрішньовенної інфузії впродовж 24 годин з подальшим введенням 75 мг/м2 цисплатину, терапію повторюють з інтервалом у 3 тижні.Терапія другої лінії з приводу раку яєчникаРекомендована доза паклітакселу становить 175 мг/м2, яку вводять протягом 3 годин з 3-тижневим інтервалом між курсами.Рак молочної залозиАд’ювантна хіміотерапія з приводу раку молочної залозиРекомендована доза паклітакселу становить 175 мг/м2, яку вводять протягом 3 годин кожні 3 тижні чотирма курсами після терапії антрациклінами та циклофосфамідом.Хіміотерапія першої лінії з приводу раку молочної залози У разі застосування в комбінації з доксорубіцином (50 мг/м2) паклітаксел потрібно вводити через 24 години після введення доксорубіцину. Рекомендована доза паклітакселу становить 220 мг/м2, яку вводять внутрішньовенно протягом 3 годин з 3-тижневим інтервалом між курсами.У разі застосування в комбінації з трастузумабом рекомендована доза паклітакселу становить 175 мг/м2, яку вводять внутрішньовенно протягом 3 годин з 3-тижневим інтервалом між курсами. Інфузію паклітакселу можна розпочинати на наступний день після введення першої дози трастузумабу або відразу після введення наступних доз трастузумабу, якщо попередня доза трастузумабу добре переносилась пацієнтом.Хіміотерапія другої лінії з приводу раку молочної залози Рекомендована доза паклітакселу становить 175 мг/м2, яку вводять внутрішньовенно протягом 3 годин з 3-тижневим інтервалом між курсами.Недрібноклітинний рак легенів Рекомендована доза паклітакселу становить 175 мг/м2, яку вводять внутрішньовенно протягом 3 годин з подальшим введенням 80 мг/м2 цисплатину з 3-тижневим інтервалом між курсами.Саркома Капоші у хворих на СНІДРекомендована доза паклітакселу становить 100 мг/м2, яку вводять шляхом 3-годинної внутрішньовенної інфузії кожні 2 тижні.ДітиНе рекомендується застосовувати паклітаксел дітям через брак даних щодо безпечності та ефективності.Застосування пацієнтам літнього вікуВідповідні дані відсутні.Застосування пацієнтам з порушенням функції нирокВідповідні дані відсутні.Застосування пацієнтам з порушенням функції печінки Не слід застосовувати паклітаксел пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю.Відповідні дані для розробки рекомендацій щодо визначення доз для пацієнтів з легкою або помірною печінковою недостатністю відсутні (див. розділ Особливості застосування).Інструкції щодо приготування розчину (за необхідності подальшого розведення)Під час розведення концентрату для інфузії з флакона з паклітакселом не можна використовувати голки або подібні пристрої, що використовувались з іншими цитостатиками, оскільки це може спричинити стискання пробки, що призведе до втрати стерильності розчину.Перед введенням паклітаксел необхідно розвести для отримання готового до застосування розчину для інфузій (0,3 – 1,2 мг/мл) з дотриманням правил асептики та використовуючи один з таких розчинів:0,9 % розчин натрію хлориду для інфузій, 5 % розчин глюкози для інфузій, 5 % розчин глюкози в 0,9 % розчині натрію хлориду. Готовий до застосування розчин для інфузій слід візуально дослідити на наявність механічних домішок та щодо зміни кольору.Після приготування розчини для інфузій можуть опалесціювати, що зумовлено складом основи-носія і не усувається шляхом фільтрування. Однак опалесценція не впливає на силу дії препарату. Розчин для інфузій слід вводити через наявний в інфузійній системі мембранний фільтр із розміром пор ≤0,22 мкм. При введенні через таку систему помітних втрат активності препарату не спостерігається.Повідомлялось про випадки випадання осаду під час введення паклітакселу шляхом інфузії, що відбувалось зазвичай в кінці 24-годинної інфузії. Для зменшення ризику випадання осаду паклітаксел необхідно застосовувати відразу після розведення, слід не допускати сильного струшування або перемішування розчину. Зовнішній вигляд розчину для інфузій потрібно постійно контролювати під час проведення інфузії, у разі випадання осаду введення препарату слід припинити.З метою мінімізації впливу на пацієнтів диетилгексилфталату (ДЕГФ), який може вилуговуватись з інфузійних систем або іншого медичного обладнання з пластифікованого ПВХ, розведений розчин паклітакселу слід зберігати у флаконах з матеріалів, що не містять ПВХ (скло, поліпропілен), або пластикових пакетах з матеріалів, що не містять ПВХ (поліпропілен, поліолефін), та вводити через інфузійні системи з поліетилену. Використання фільтрів, які мають вбудовані короткі вхідні та/або вихідні трубки з пластифікованого ПВХ, не призводило до значного вилуговування ДЕГФ.

СимптомиПервинні ускладнення передозування, на які можна очікувати, такі: пригнічення функції кісткового мозку, периферична нейротоксичність та мукозит.ЛікуванняАнтидоту на випадок передозування паклітакселом немає. У випадку передозування пацієнти повинні знаходитись під ретельним наглядом. Лікування необхідно спрямувати на первинні ускладнення передозування, які можна очікувати, а саме: пригнічення функції кісткового мозку, периферична нейротоксичність та мукозит.

Постмаркетингові дані.За частотою виникнення побічні реакції розподілено на такі категорії: дуже часто ≥1/10часто ≥1/100 до

2 роки.

Зберігати при температурі не вище 30 °С.Зберігати в оригінальній упаковці, захищати від світла. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 5 мл (30 мг) або по 16,7 мл (100 мг), або по 50 мл (300 мг) у флаконі. По 1 флакону у картонній коробці.

Без рецепта.

НесумісністьМакроголгліцерол рицинолеат може призводити до вилуговування ди-(2-етилгексил)фталату [ДЕГФ] з контейнерів, виготовлених с пластифікованого полівінілхлориду (ПВХ), в кількості, що зростає залежно від часу та концентрації. Тому приготування, зберігання та введення паклітакселу слід здійснювати з використанням обладнання з матеріалів, що не містять ПВХ, таких як скло, поліпропілен або поліолефін.МісцезнаходженняПлот № 284 В, Боммасандра – Джигані Лінк Роуд, Індастріал Ареа, Анекал Талук, Бангалор – 560105, Індія/Plot No. 284 B, Bommasandra – Jigani Link Road, Industrial Area, Anekal Taluk, Ваngalore – 560105, India.