Телзир суспензия инструкция по применению

действующее вещество: фосампренавир;

1 мл суспензии содержит фосампренавира 50 мг (в форме фосампренавиру кальция).

Вспомогательные вещества: гипромеллоза, цукралоза, пропиленгликоль, метилпарабен (Е 218), пропилпарагидроксибензоат (Е 216), полисорбат 80, кальция хлорида дигидрат, ароматизатор виноградный искусственный, ароматизатор мятный натуральный, вода очищенная.

ГлаксоСмитКляйн Инк., 7333 Миссиссога Роуд, Миссиссога, Онтарио, L5N 6L4, Канада /

GlaxoSmithKline Inс., 7333 Mississauga Road, Миссиссога, Онтарио, L5N 6L4, Канада.

Фармакологические.

Механизм действия.

Фосампренавир есть О лекарственных веществом ампренавир. Это монокальциева соль эфира фосфата ампренавира, который гидролизуется до неорганического фосфата и активного метаболита ампренавира, как только он абсорбируется через эпителий кишечника. Антивирусная активность фосампренавиру in vitro наблюдалась из-за присутствия остаточного количества ампренавира. Ампренавир является конкурентным ингибитором протеазы (ИП) вируса иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1). Ампренавир связывается с активным участком протеазы ВИЧ-1 и предотвращает расщепление вирусных полипептидных прекурсоров, в результате чего образуются несформированные неинфекционные вирусные частицы.

При совместном применении Телзиру с ритонавиром (в дозах Телзир / ритонавир 700 мг / 100 мг 2 раза в сутки или 1400 мг / 200 мг 1 раз в сутки) площадь под кривой концентрация / время (AUC) ампренавира в плазме крови увеличивается примерно в 2 раза и плазменная концентрация увеличивается в 4-6 раз по сравнению с величинами, полученными при приеме одного Телзиру (в дозе 1400 мг 2 раза в сутки).

При одновременном применении фосампренавиру 700 мг 2 раза в сутки и ритонавира 100 мг 2 раза в сутки повышается плазменная концентрация ампренавира (данные исследования

APV30003 с участием пациентов, которые ранее уже получали антиретровирусную терапию (АРТ)), при которой наблюдаются средние протеинзвьязуючи значение Cmin / IC50 и Cmin / IC95 21,7 (1,19-240) и 3,21 (0,26- 30,0) соответственно.

Антивирусная активность in vitro.

Антивирусную активность ампренавира in vitro оценивали по сравнению с ВИЧ-1 IIIB в остро и хронически инфицированных линиях лимфобластов (MT-4, CEM-CCRF, H9) и лимфоцитах периферической крови. 50% МПК (IC50) ампренавира составляло от 0,012 до 0,08 мкм в остро инфицированных клетках и 0,41 мкм в хронически инфицированных клетках (1 мкм = 0,50 мкг / мл). Не установлен взаимосвязь между in vitro активностью ампренавира против ВИЧ-1 и ингибированием репликации ВИЧ-1 у людей.

Резистентность .

In vivo.

Пациенты, ранее не получавших АРТ или ИП .

В ходе программ разработки ампренавира / фосампренавиру были оценены различные схемы дозирования препарата в комбинации с ритонавиром или без него. Анализ примеров вирусологической неэффективности лечения среди различных режимов дозирования позволил выявить четыре основные механизмы развития резистентности: V32I + I47V, I50V, I54L / M и I84V. К развитию резистентности также могут быть причастны дополнительные мутации: L10V / F / R, I13V, K20R / T, L33F / V M36I, M46I / L, I47V / L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V и I93L.

Когда пациентам, ранее не получавших АРТ, назначали утверждены дозы фосампренавиру / ритонавира, как и в случае применения других схем лечения ИП и ритонавиром, приведенные выше мутации наблюдались редко. В 16 из 434 пациентов, ранее не лечившихся АРТ и получали фосампренавир 700 мг / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки во время исследования ESS100732, зафиксирована вирусологический неэффективность терапии на 48 неделе с 14 генотипованимы изолятами. Три из 14 изолятов имели мутации резистентности к протеазы. Одна мутация резистентности наблюдалась в каждом из 3 изолятов: K20K / R, I54I / L и I93I / L соответственно.

Среди 81 ребенка, ранее не получавших лечения ИП и получали фосампренавир / ритонавир, 15 имели определенную протоколом вирусологический неэффективность терапии в течение 48 недель в ходе исследования APV29005 и 108 недель в ходе исследования APV20003. В вирусах, изолированных от 2 пациентов наблюдались значительные мутации протеазы, которые возникли после начала лечения или были связаны с назначением ампренавира. Типы резистентности были подобны тем, которые зафиксированы у взрослых пациентов.

Пациенты, ранее получавших ИП .

Ампренавир.

В исследованиях среди взрослых пациентов, ранее получавших ИП, PRO30017 (ампренавир 600 мг / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в субдослидженни А и В с участием 80 и 37 пациентов соответственно), у субъектов с вирусологической неэффективностью лечения было зафиксировано такие мутации : L10F / I / V V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I / L, I47V, G48V, I50V, I54L / M / T / V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A / I, I84V, I85V, L90M и I93L / M.

Фосампренавир.

Во время исследований среди взрослых пациентов, ранее получавших ИП, APV30003 и его расширениях, APV30005 (фосампренавир 700 мг / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки; n = 107), у субъектов с вирусологической неэффективностью лечения в течение 96 недель было зафиксировано такие мутации: L10F / I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I / L, I47V, I50V, I54L / M / S, A71I / T / V, G73S, V82A, I84V, и L90M.

Во время исследований APV20003 и APV29005 с участием 77 детей, ранее лечившихся ИП и получали терапию фосампренавиру / ритонавиром, 43 пациента имели определенную критериям протокола вирусологический неэффективность терапии в течение 48 недель в ходе исследования APV29005 и 108 недель в ходе исследования APV20003. В вирусах, изолированных от 1 пациента исследования APV29005 и 6 пациентов исследования APV20003, наблюдались значительные мутации протеазы, которые возникли после начала лечения или были связаны с назначением ампренавира. Профили мутаций были подобны тем, которые возникали у взрослых пациентов, которые ранее уже лечились ИП и получали фосампренавир / ритонавир.

Антивирусная активность в соответствии с генотипов / фенотипической резистентности .

Исследование генотипов резистентности.

Системы генотипов интерпретации можно использовать для оценки активности ампренавира / ритонавира или фосампренавиру / ритонавира у субъектов с резистентными к ИП изолятами. В действующем (на июль 2006 года) алгоритме ANRS (Агентства по научным исследованиям СПИДа) АС-11 для фосампренавиру / ритонавира резистентность определяется как наличие мутаций V32I + I47A / V I50V или менее 4 мутаций из перечисленных: L10F / I / V L33F , M36I, I54A / L / M / S / T / V, I62V, V82A / C / F / G, I84V, L90M; и как явление, связанное с повышенной фенотипов резистентностью к фосампренавиру и ритонавира, а также с уменьшением вероятности получения вирусологического ответа (резистентность). С появлением дополнительных данных выводы относительно актуальности отдельных мутаций или типов мутаций могут меняться,

Исследование фенотипической резистентности.

Системы фенотипической интерпретации, утвержденные для клинического применения, вместе с данными генотипирование можно использовать для оценки активности ампренавира / ритонавира или фосампренавиру / ритонавира у субъектов с резистентными к ИП изолятами. Компании с диагностического тестирования резистентности разработали клинические фенотипические значения пределов для фосампренавиру / ритонавира, которые можно применять для интерпретации результатов теста резистентности.

Фармакокинетика.

После перорального применения фосампренавир быстро и почти полностью гидролизуется до ампренавира и неорганического фосфата, после чего попадает в системный кровоток. Считается, что преобразования фосампренавиру в ампренавир главным образом происходит в эпителии кишечника.

Фармакокинетические свойства ампренавира после одновременного приема Телзиру и ритонавира оценивали в здоровых взрослых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов. Существенной разницы показателей между двумя группами не зафиксировано.

После применения натощак Телзиру в таблетках и в форме пероральной суспензии показатели плазменной площади под кривой (AUC) ампренавира были эквивалентными. После применения пероральной суспензии уровень Cmax был на 14% выше, чем при применении таблеток.

Детям оральную суспензию следует применять с пищей.

Ритонавир тормозит метаболизм ампренавира путем ингибирования CYP3A4, что приводит к увеличению концентрации ампренавира в плазме крови.

Абсорбция.

После введения одной дозы фосампренавиру максимальная концентрация ампренавира в плазме крови еще в течение примерно 2:00. В общем, показатели AUC фосампренавиру на 1% ниже, чем AUC ампренавира. Биодоступность фосампренавиру у человека не установлена.

После применения многократных эквивалентных доз фосампренавиру и ампренавира наблюдались сравнению показатели AUC; при этом значения Cmax фосампренавиру были примерно на 30% ниже, а Cmin - на 28% выше.

Применение ритонавира вместе с фосампренавиру повышает плазменную AUC ампренавира примерно в 2 раза, плазменный показатель Ct, ss - в 4-6 раз по сравнению с данными, полученными после применения только фосампренавиру.

После применения многократных пероральных доз фосампренавиру 700 мг с ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки ампренавир быстро абсорбировавшийся со средним геометрическим значением (95% ДИ) максимальной плазменной концентрации ампренавира в состоянии равновесия (Cmax) 6,08 (5,38-6,86) мкг / мл, достигалась примерно через 1,5 (0,75-5,0) ч после приема дозы (tmax). Средняя минимальная плазменная концентрация ампренавира в состоянии равновесия (Cmin) составила 2,12 (1,77-2,54) мкг / мл, AUC0-tau - (34,5-45,3) г * мкг / мл.

Применение таблеток фосампренавиру после еды (стандартная пища с высоким содержанием жиров: 967 ккал, 67 г жиров, 33 г белков, 58 г углеводов) не влияет на фармакокинетику ампренавира в плазме (Cmax, tmax или AUC0- ¥) по сравнению с применением этого лекарственного формы натощак. Таблетки Телзиру можно принимать независимо от приема пищи.

Прием Телзиру в форме пероральной суспензии вместе с очень жирной пищей уменьшает плазменную площадь под кривой AUC примерно на 28% и Сmax примерно на 46% при сравнении этих показателей при приеме препарата натощак. Перорально суспензию Телзиру взрослым больным следует принимать без еды и на пустой желудок. Для лечения детей перорально суспензию Телзиру следует принимать вместе с пищей. Поэтому при дозовых рекомендациях для этой группы больных следует взвешивать влияние пищи (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение ампренавира и грейпфрутового сока не вызывало клинически значимых изменений фармакокинетики ампренавира.

Распределение.

Видимый объем распределения ампренавир после приема Телзиру составляет примерно 430 литров (6 л / кг для человека с массой тела 70 кг), что предполагает большой объем распределения со свободным проникновением ампренавира в ткани из системного кровообращения. Этот показатель уменьшается примерно на 40% при условии применения Телзиру вместе с ритонавиром, что, вероятно, обусловлено увеличением биодоступности ампренавира.

В исследованиях in vitro примерно 90% ампренавира связывается с белками: альфа-1-кислотным гликопротеином (АКГ) и альбумином с большим аффинитетом к АКГ. Концентрация АКГ при антиретровирусной терапии уменьшается, что снижает общую концентрацию действующего вещества в плазме. Впрочем, количество несвязанного ампренавира, что является активным компонентом, вероятно, остается неизменной.

Ампренавир проникает в спинномозговую жидкость человека в незначительном объеме. Ампренавир проникает в сперму в концентрациях, ниже, чем плазменные.

Метаболизм.

После перорального применения фосампренавир быстро и почти полностью гидролизуется до ампренавира и неорганического фосфата, поскольку всасывается через эпителий кишечника. Метаболизируется в печени, менее 1% препарата выводится с мочой в неизмененном виде. В основном метаболизм осуществляется через фермент 3A4 системы цитохрома Р450. Ритонавир ингибирует метаболизм ампренавира путем угнетения CYP3A4, что приводит к увеличению плазменной концентрации ампренавира. Ампренавир также является ингибитором фермента CYP3A4, но в меньшем объеме по сравнению с ритонавиром. Поэтому препараты-индукторы, ингибиторы или субстраты CYP3A4 следует назначать с осторожностью в комбинации с Телзиром и ритонавиром (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Вывод.

Период полувыведения ампренавира после применения Телзиру составляет 7,7 часа. При одновременном применении Телзиру и ритонавира период полувыведения ампренавира увеличивается до 15-23 часов.

Главным путем элиминации ампренавира является печеночный метаболизм, менее 1% выводится с мочой в неизмененном виде. Метаболиты в моче составляют примерно 14% от принятой дозы ампренавира, в фекалиях - 75%.

Особые группы пациентов.

Дети .

В клиническом исследовании фармакокинетики фосампренавиру у детей 8 субъектов в возрасте от 12 до 18 лет получали стандартную взрослую дозу препарата в форме таблеток 700 мг 2 раза в сутки (с ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки). По сравнению с историческими данными группы взрослых пациентов, получавших фосампренавир / ритонавир 700/100 мг 2 раза в сутки, субъекты в возрасте от 12 до 18 лет имели на 20% более низкий показатель плазменной AUC0-24 ампренавира, на 23% ниже Cmax и на 20% уменьшен показатель Cmin. Дети в возрасте от 6 до 11 лет (n = 9), получавших фосампренавир / ритонавир 18/3 мг / кг 2 раза в сутки, имели на 26% более высокий показатель AUC0-24 и одинаковые Cmax и Cmin сравнению с историческими данными группы взрослых пациентов получавших фосампренавир / ритонавир 700/100 мг 2 раза в сутки.

APV20002 - это 48-недельное открытое исследование фазы ИИ, которое было разработано для оценки фармакокинетики, безопасности, переносимости и противовирусной активности фосампренавиру в комбинации с ритонавиром и без него у детей в возрасте от 4 недель до <2 лет. По сравнению с историческими данными группы взрослых пациентов, получавших фосампренавир / ритонавир 700/100 мг 2 раза в сутки, подгруппа из 5 детей в возрасте от 6 до <24 месяцев, которым был назначен фосампренавир / ритонавир 45/7 мг / кг 2 раза в сутки, продемонстрировала, что, несмотря на примерно пятикратное повышение дозы фосампренавиру / ритонавира в пересчете на мг / кг, плазменная AUC0-t ампренавира была ниже примерно на 48%, Cmax - на 26%, С min - на 29% у детей. Отсутствуют рекомендации по режиму дозирования для детей младшего возраста (менее 2 лет),

Больные пожилого возраста.

Исследования фармакокинетики одновременного применения фосампренавиру и ритонавира у пациентов старше 65 лет не проводилось.

Пациенты с нарушением функции почек.

Специальные исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не проводились. Менее 1% терапевтической дозы ампренавира выводится в неизмененном виде с мочой. Почечный клиренс ритонавира также незначительным, поэтому ожидается минимальное влияние нарушения функции почек на выведение ампренавира и ритонавира ..

Пациенты с нарушением функции печени.

Фосампренавир в организме человека превращается в ампренавир. Вывод ампренавира и ритонавира главным образом осуществляется путем метаболизма в печени.

Фармакокинетику ампренавира в плазме изучали в течение 14-дневного исследования повторяющихся доз с участием инфицированных ВИЧ-1 взрослых субъектов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, во время которого пациенты получали фосампренавир и ритонавир. Полученные данные сравнивали с таковыми у контрольной группе субъектов, которые должны нормальную функцию печени.

Для лечения пациентов с легкой степенью нарушения функции печени (индекс Чайлд-Пью 5-6) фосампренавир следует применять в дозе 700 мг 2 раза в сутки с уменьшенной частотой дозирования ритонавира - 100 мг 1 раз в сутки, поскольку у таких пациентов несколько увеличивается концентрация максимальная концентрация ампренавира в плазме крови (17%), AUC0-12 в плазме крови для ампренавира (22%) при аналогичных общих плазменных показателях С12 ампренавира и увеличении приблизительно 117% несвязанного ампренавира С12 в плазме по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени , которые получают стандартную дозу фосампренавиру / ритонавира 700 мг / 100 мг 2 раза в сутки.

Для лечения пациентов с умеренной степенью нарушения функции печени (индекс Чайлд-Пью 7-9) фосампренавир следует применять в сниженной дозе - 450 мг 2 раза в сутки - с уменьшенной частотой дозирования ритонавира - 100 мг 1 раз в сутки, поскольку в таких пациентов предусматривается получение подобных показателей плазменных Cmax и AUC (0-12) ампренавира, но примерно на 35% пониженных общих плазменных показателей С12 ампренавира и увеличенных примерно на 67-88% показателей несвязанного ампренавира С12 в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, получающих стандартную дозу фосампренавиру / ритонавира 700 мг / 100 мг 2 раза в сутки. Прогнозируемые концентрации основаны на экстраполяции данных,

При применении Телзиру / ритонавира в дозе 700 мг / 100 мг 1 раз в сутки для лечения больных с умеренной печеночной недостаточностью достигается ниже (на 24%) уровень Сavg ампренавира в плазме крови, ниже (на 65%) уровень Сτ и примерно на 42% низкий уровень несвязанного Сτ сравнению с таковыми у больных с нормальной функцией печени, которые принимают стандартные дозы Телзиру / ритонавира 700/100 мг дважды в сутки. Поэтому Телзир в форме таблеток при применении больным с умеренной степенью печеночной недостаточности не достигнет фармакокинетических параметров ампренавира, сопоставимых с таковыми у больных с нормальной функцией печени при лечении стандартными дозами Телзиру / ритонавира.

Для лечения пациентов с тяжелым нарушением функции печени (индекс Чайлд-Пью 10-13) фосампренавир следует применять в сниженной дозе - 300 мг 2 раза в сутки - с уменьшенной частотой дозирования ритонавира - 100 мг 1 раз в сутки, поскольку у таких пациентов наблюдается снижение на 19% Cmax ампренавира в плазме, на 23% - AUC0-12 и на 38% С12, но при этом показатели несвязанного ампренавира С12 в плазме подобны таковым у пациентов с нормальной функцией печени, получающих стандартную дозу фосампренавиру / ритонавира 700 мг / 100 мг 2 раза в сутки. Несмотря на уменьшение частоты дозирования ритонавира у пациентов с тяжелой степенью недостаточности нарушения функции печени наблюдалось на 64% увеличение Cmax ритонавира, на 40% - AUC0-24 и на 38% - С12 по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени,

В общем пациенты с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью хорошо переносили фосампренавир. Приведенные схемы лечения имели побочные эффекты и профили клинических лабораторных исследований, подобные тем, что наблюдались в предыдущих исследованиях инфицированных ВИЧ-1 субъектов с нормальной функцией печени.

Доклинические данные по безопасности препарата.

Во время длительных исследований канцерогенности фосампренавиру у мышей и крыс (в течение 104 недель, мыши: 250, 400 и 600 мг / кг / сутки крысы: 300, 825 и 2250 мг / кг / сут) экспозиция составляла у мышей 0,1-0 3 экспозиции у человека и у крыс 0,3-0,7 экспозиции у человека после применения 1400 мг фосампренавиру и 200 мг ритонавира 1 раз в сутки. Экспозиция в исследованиях канцерогенности составляла у мышей 0,1-0,3 экспозиции у человека и у крыс 0,3-0,6 экспозиции у человека после применения 700 мг фосампренавиру и 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Установлено увеличение количества гепатоцеллюлярных аденом и гепатоцеллюлярных карцином при всех дозах у самцов мышей, гепатоцеллюлярных аденом и аденом фолликулярных клеток щитовидной железы при всех дозах у самцов крыс и при дозах 825 и 2250 мг / кг / сут у самок крыс. Актуальность гепатоцеллюлярных данных, полученных у крыс, для человека не определена; впрочем, отсутствуют данные клинических исследований или пострегистрационных применения, свидетельствующих о клинической значимости этих выводов. Во время исследований применения многократных доз фосампренавиру у крыс получили подобные результаты по индукции печеночных ферментов, что свидетельствует о склонности крыс, но не человека к новообразований щитовидной железы. Считается, что потенциал к образованию опухолей щитовидной железы является Видоспецифические. Клиническое значение этих результатов не установлено. Кроме этого, у самцов крыс зафиксировано увеличение гиперплазии интерстициальных клеток при достижении уровней концентрации препарата составляют 1/2 показателя у человека (в дозах 825 и 2250 мг / кг / сут). У самок крыс наблюдали увеличение случаев аденокарцином эндометрия матки при концентрации препарата в 1, 1 раза выше, чем у человека (при дозе 2250 мг / кг / сут). Частота выявления патологий эндометрия была несколько больше в группе параллельного контроля, но находилась в пределах фоновых значений для самок крыс. Актуальность данных по аденокарцином эндометрия матки у крыс для человека не определена; впрочем, нет данных клинических исследований или пострегистрационных применения, свидетельствующих об отсутствии клинической значимости результатов этих исследований.

Фосампренавир не продемонстрировал мутагенных или генотоксических свойств в серии стандартных тестов in vitro и in vivo . Эти тесты включали исследования обратной мутации у бактерий (тест Эймса), лимфомы мышей, микроядер крыс и хромосомных аберраций в лимфоцитах человека.

Лечение ВИЧ-1-инфекции (вместе с низкими дозами ритонавира в составе комбинированной терапии).

Гиперчувствительность к фосампренавиру, ампренавира, ритонавира или к любому другому компоненту, входящему в состав препаратов на основе фосампренавиру и ритонавира.

Телзир в комбинации с ритонавиром нельзя применять одновременно с препаратами с узким терапевтическим индексом, являются субстратами цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4). Совместное применение этих препаратов может вызвать конкурентную ингибирование метаболизма этих препаратов и создать потенциальную возможность возникновения серьезных и жизненно опасных побочных реакций, таких как сердечные аритмии (при применении, например, астемизола, терфенадина, цизаприда, пимозида), артериальные гипотензии (при применении, например, альфа-блокатора альфузозина), длительная седативное действие или угнетение дыхания (тиазол, мидазолам, кветиапин), периферический вазоспазм или ишемия (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилергоновин). Другими субстратами цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) является бепридил, хинидин и терфенадин (см.

Телзир / ритонавир нельзя назначать вместе с сильденафилом для лечения легочной артериальной гипертензии (по применению силденафила больным с эректильной дисфункцией см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Потенциал силденафиласоцийованих серьезных побочных реакций увеличивается.

Ритонавир также тормозит CYP2D6 in vitro и in vivo , но в меньшей степени, чем CYP3A4. Телзир в комбинации с ритонавиром не следует назначать вместе с препаратами, в значительной мере зависят от CYP2D6-метаболизма и увеличенный уровень концентрации которых в плазме крови ассоциируется с серьезными и / или жизненно опасными последствиями, в частности с флекаинидом и пропафеноном (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »). Информацию о других потенциальных взаимодействия ритонавира см. в инструкции по его применению. .

Телзир в комбинации с ритонавиром нельзя применять вместе с рифампицином в связи с ожидаемым значительным снижением концентрации ампренавира в плазме крови (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Противопоказано одновременно применять Телзир с симвастатином или ловастатином, поскольку повышенные плазменные концентрации симвастатина и ловастатина могут увеличивать риск миопатии, в том числе рабдомиолиза (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Во время лечения Телзиром нельзя назначать растительные лекарственные средства, содержащие зверобой ( Hypericum perforatum ), в связи с риском снижением клинического эффекта и концентрации ампренавира в плазме крови (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») .

Пациентов следует предупредить, что Телзир в комбинации с ритонавиром, как и любой другой антиретровирусные препараты, не излечивает ВИЧ и у них могут развиться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Пациентам следует объяснить, что современная антиретровирусная терапия, включая Телзир / ритонавир-комбинацию, не обеспечивает предупреждения передачи ВИЧ другим лицам половым путем или при контакте с кровью. Поэтому необходимо продолжать применение адекватных мер безопасности.

Телзир содержит сульфонамидный компонент. Потенциальная перекрестная чувствительность между сульфаниламидами и Телзиром неизвестна. По данным базовых клинических исследований, увеличение риска высыпаний у больных с аллергией на сульфаниламиды, которые получали Телзир по сравнению с группой больных, леченных Телзиром, но не имели аллергии на сульфаниламиды в анамнезе не было. Однако Телзир / ритонавир следует применять с осторожностью больным с аллергией на сульфаниламиды.

Одновременное применение Телзиру 700 мг 2 раза в сутки и ритонавира в дозе более 100 мг 2 раза в сутки клинически не изучали. Применение Телзиру с ритонавиром в больших, чем утвержденные, дозах приводит к увеличению уровня трансаминаз у некоторых больных и не рекомендуется для применения.

Нарушение функции печени / почек.

главным путем метаболизма и выведения ампренавира и ритонавира является печеночный, поэтому Телзир / ритонавир следует с осторожностью назначать больным с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью и при этом применять пониженные дозы препаратов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Больные гепатитом В или С или со значительным увеличением уровня трансаминаз перед лечением имеют повышенный риск роста уровня трансаминаз. Необходимые лабораторные анализы следует проводить как перед началом терапии, так и периодически во время проведения лечения. Больные хроническим гепатитом В или С, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени.

У пациентов, которые должны дисфункции печени до начала лечения, включая хронические гепатиты в активной форме, при проведении комбинированной антиретровирусной терапии отмечается повышенная частота нарушений функций печени, и за состоянием их здоровья необходимо наблюдать соответствии со стандартами медицинской практики. При появлении признаков ухудшения функции печени у таких пациентов следует рассмотреть возможность приостановления или полного прекращения лечения.

Поскольку почечный клиренс ампренавира и ритонавира является очень незначительным, у больных с почечной недостаточностью не ожидается увеличение уровня концентрации препарата в плазме крови. Ампренавир и ритонавир имеют высокий уровень связывания с белками крови, поэтому маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ может эффективно удалить их из организма.

Лекарственные средства - взаимодействия.

Ампренавир и ритонавир являются ингибиторами фермента CYP3А4 цитохрома Р450. Итак, Телзир в комбинации с ритонавиром может увеличивать уровень в плазме крови препаратов с узким терапевтическим индексом, которые являются субстратами цитохрома CYP3A4, поэтому не рекомендуется их совместное применение. Существует еще ряд препаратов, которые являются индукторами, ингибиторами или субстратами CYP3A4, которые могут вызывать серьезные и / или жизненно опасные лекарственные взаимодействия, поэтому с осторожностью Телзир в комбинации с ритонавиром следует назначать вместе с этими препаратами (см. Разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Не рекомендуется совместное применение Телзиру и ритонавира с галофантрина, поскольку увеличивается концентрация галофантрина, что потенциально увеличивает риск возникновения такого серьезного эффекта, как сердечные аритмии. Также не рекомендуется совместное применение Телзиру и ритонавира с лидокаином (системно), поскольку увеличивается концентрация лидокаина и возможно возникновение серьезных реакций (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Препараты прямого действия против вируса гепатита С (ППД ВГС).

При совместном применении ППД ВГС, которые метаболизируются CYP3A4 ли индукторами / ингибиторами CYP3A4, с фосампренавиру / ритонавиром ожидаются изменения концентрации лекарственных средств вследствие угнетения или индукции активности CYP3A4 фермента. Указанные взаимодействия могут привести к:

- клинически существенных побочных реакций вследствие больших экспозиций фосампренавиру / ритонавира или лекарственных средств, которые применяют совместно;

- потери терапевтического эффекта фосампренавиру / ритонавира или лекарственных средств, которые применяют совместно, а также возможного развития резистентности.

Исходя из вышеприведенного, совместное применение фосампренавиру / ритонавира с ППД ВГС, которые метаболизируются CYP3A4 ли индукторами / ингибиторами CYP3A4 (например телапревир, боцепревир, симепревир, паритапревир), не рекомендуется из-за возможного взаимодействия. В случае совместного применения ППД ВГС для лечения гепатита С следует обратиться к инструкциям по применению соответствующих лекарственных средств.

Метаболизм ингибиторов гидрокси-3-метилглютарил-коэнзима А (ГМГ-КоА) редуктазы ловастатина и симвастатина во многом зависит от CYP3A4, поэтому совместное применение Телзиру и ритонавира с ловастатином или симвастатином не рекомендуется ввиду увеличен риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Также с осторожностью Телзир и ритонавир назначают вместе с аторвастатином, который метаболизируется CYP3A4. В этом случае следует уменьшать дозу аторвастатина. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Совместное применение Телзиру с ритонавиром и флутиказона пропионата или с другими ГКС, которые метаболизируются с помощью CYP3A4, не рекомендуется, если только потенциальная польза от лечение не будет превышать риск системного ГКС эффекта, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Поскольку ампренавир и ритонавир являются ингибиторами фермента CYP3A4, который принимает активное участие в метаболизме препарата, и в связи с возросшим уровнем бепридилом в плазме крови увеличивается риск развития жизненно опасных аритмий. Поэтому Телзир с осторожностью применяют вместе с бепридилом.

Серьезная и / или жизненно опасна взаимодействие может возникнуть между ампренавиром и амиодароном, трициклическими антидепрессантами, хинидином и варфарином. Рекомендуется контроль концентрации (варфарин - международное нормализованное отношение) этих препаратов, для минимизации риска потенциальных проблем безопасности при совместном применении этих препаратов.

Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 ( ФДЭ-5), применяемых для лечения эректильной дисфункции.

Предполагается, что одновременное применение Телзиру с низкими дозами ритонавира и ингибиторов ФДЭ-5 значительно повышает их концентрацию и может вызвать такие нежелательные побочные реакции, ассоциированные с ингибиторами ФДЭ-5, как артериальная гипотензия, обморок, нарушения зрения и приапизм (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »). Одновременное применение Телзиру вместе с низкими дозами ритонавира с сильденафилом, предназначенный для лечения легочной артериальной гипертензии, противопоказано (см. «Противопоказания»).

Совместное применение ампренавира с рифабутином увеличивает на 200% концентрацию рифабутина в плазме крови. Если применяется одновременно еще ритонавир, концентрация рифабутина увеличивается еще больше, поэтому уменьшение дозы рифабутина не менее чем на 75% рекомендуется при его совместном применении с Телзиром и ритонавиром. Пациент нуждается клинического наблюдения, поскольку может возникнуть необходимость дальнейшего снижения дозы (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Не рекомендуется совместное применение комбинации Телзиру / ритонавира и препаратов, содержащих Hypericum perforatum (зверобой). Фармакокинетические исследования по индинавиром показало, что Hypericum perforatum (зверобой) может снижать концентрацию ампренавира и / или ритонавира в случае совместного применения (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Учитывая возможное увеличение риска роста уровня печеночных трансаминаз и изменение гормонального уровня при совместном применении Телзиру, ритонавира и пероральных контрацептивов рекомендуется применять альтернативный негормональный метод контрацепции женщинам репродуктивного возраста (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Имеющихся данных относительно совместного применения Телзиру и ритонавира с эстрогенами и / или прогестагена, применяемые как гормональная заместительная терапия, нет. Эффективность и безопасность применения такой терапии с Телзиром и ритонавиром не установлены.

Противосудорожные лекарственные средства (карбамазепин, фенобарбитал) следует применять с осторожностью. У пациентов, которые одновременно принимают эти препараты, возможно уменьшение эффективности Телзиру в связи со снижением концентрации ампренавира в плазме (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При одновременном применении Телзиру и имуносупресантив (циклоспорина, такролимуса, рапамицина) рекомендуется отслеживать терапевтическую концентрацию последних (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При одновременном применении Телзиру и трициклических антидепрессантов (например дезипрамина и нортриптилина) рекомендуется отслеживать терапевтическую концентрацию последних (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ритонавир, являющегося ингибитором CYP3A4, также тормозит CYP2D6 и является индуктором CYP1A2, CYP2С9 и глюкуронилтрансферазы. Телзир в комбинации с ритонавиром не следует назначать вместе с препаратами, метаболизм которых во многом зависит от CYP2D6 и относительно которых увеличен уровень концентрации в плазме крови ассоциируется с серьезными и / или жизненно опасными результатами (флекаинид и пропафенон) (см. Раздел «Противопоказания») . Перед началом определения дозовой режима Телзиру и ритонавира следует ознакомиться с подробной информацией по применению ритонавира.

Высыпания / кожные реакции.

Большинство пациентов с легкими или умеренными высыпаниями могут продолжать лечение Телзиром. Соответствующие антигистаминные средства (например цетиризина дигидрохлорид) могут уменьшить зуд и ускорить исчезновение высыпаний. Тяжелые, в т.ч. жизненно опасные, кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, наблюдались редко, в менее чем 1% пациентов, включенных в клинические испытания. В случае появления тяжелых высыпаний или если высыпания легкой или умеренной интенсивности сопровождается системными проявлениями или симптомами со стороны слизистых оболочек, терапию Телзиром следует отменить (см. Раздел «Побочные реакции»).

Больные гемофилией.

Сообщалось об увеличении случаев кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы, у больных гемофилией А и В, которые лечились ингибиторами протеазы. Некоторые больные дополнительно получали лечение фактором VIII. Более чем у половины отмеченных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено после прекращения лечения. Предполагается наличие причинной взаимосвязи, хотя механизм действия его не изучен. Поэтому больных гемофилией следует проинформировать о возможности усиления в них кровотечения.

Гипергликемия.

У пациентов, которые лечатся антиретровирусными препаратами, включая ингибиторы протеазы, возможно возникновение сахарного диабета, гипергликемии или обострения уже существующего сахарного диабета. Некоторые больные для лечения этих осложнений требовали назначения или коррекции дозы инсулина или пероральных противодиабетических препаратов. У некоторых пациентов гипергликемия была тяжелое течение с возникновением диабетического кетоацидоза. Причинная взаимосвязь между применением ингибиторов протеазы и возникновением этих осложнений не установлен. Определять уровень сахара в крови необходимо до начала приема Телзиру и периодически повторять анализ во время лечения.

Перераспределение жировых отложений (липодистрофия).

Комбинированная антиретровирусная терапия, включая применение ИП, связанная с перераспределением / аккумуляцией жировых отложений (липодистрофией) у больных ВИЧ. Последствия этого явления в будущем неизвестны. Сведения о механизме его возникновения неполные. Была выдвинута гипотеза о взаимосвязи липоматоза, ингибиторов протеазы, липоатрофии и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии связывают с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, и другими факторами, касающихся лекарственного средства, например с удлиненным периодом проведения антиретровирусной терапии и с ассоциированными с этим расстройствами метаболизма. Медицинский осмотр больного должен включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани.

Увеличение уровня липидов.

Лечение Телзиром вместе с ритонавиром приводит к увеличению концентрации триглицеридов и холестерина. Перед началом применения Телзиру и периодически во время терапии следует определять уровни триглицеридов и холестерина (см. Раздел «Побочные реакции»). В случае нарушения уровня липидов проводится соответствующая клинически обоснована его коррекция. 

Синдром иммунного восстановления.

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может реакция воспаления на асимптоматическая или резидуальную оппортунистической инфекции и вызвать тяжелое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают в течение первых недель или месяцев проведения КАРТ. Соответствующими примерами этого являются ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные или фокальные инфекции, вызванные микобактериями и Pneumocystis jiroveci ( P . Carinii ) pneumonia. Любые воспалительные явления необходимо незамедлительно исследовать и начать их лечение в случае необходимости. В становлении иммунной восстановления также сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса, полиомиозит и синдром Гийена-Барре), хотя их начало более вариабельным и может возникать много месяцев после начала лечения и иногда иметь нетипичную картину.

Остеонекроз.

Случаи остеонекроза зафиксированы преимущественно у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и / или длительным проведением КАРТ, хотя этиология этого явления считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелой иммуносупрессию, высокий индекс массы тела). В случае появления боли в суставах, скованности суставов или осложнения движений пациентам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью.

Беременность.

Клинический опыт применения фосампренавиру беременным женщинам отсутствует. В исследованиях на животных, где системные плазменные концентрации (AUC) ампренавира были ниже, чем терапевтические концентрации у пациентов, получающих Телзир, наблюдали некоторые явления фетотоксичности. Потенциальная фетотоксичность Телзиру полностью не изучена, поскольку в исследованиях репродуктивной токсичности применяли низкую экспозицию препарата.

Телзир в период беременности применяют только тогда, когда потенциальная польза для женщины от применения препарата превышает возможный риск для плода.

Период кормления грудью .

Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, ВИЧ-инфицированным матерям кормить грудью противопоказано.

Ожидается, что ампренавир может выделяться с грудным молоком, что подтверждено данными исследований на животных, хотя не подтверждено в исследованиях с участием человека.

Исследований по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводилось.

Препараты на основе фосампренавиру не применяют для лечения детей до 6 лет. Безопасность и эффективность применения фосампренавиру в комбинации с ритонавиром в этой возрастной категории не установлены.

Телзир следует назначать только вместе с низкими дозами ритонавира, который улучшает фармакокинетику ампренавира, или в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами. Перед началом лечения Телзиром необходимо обязательно прочитать инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства на основе ритонавира.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфицированных больных.

Фосампренавир является неактивным лекарственной формой ампренавира, и его нельзя назначать одновременно с другими препаратами, содержащими ампренавир.

Всех пациентов нужно предупредить о необходимости неукоснительного соблюдения всех рекомендаций врача по режиму терапии.

Применение Телзиру 1 раз в сутки вместе с ритонавиром не рекомендуется для лечения больных, которые уже лечились ингибиторами протеаз.

Не следует превышать рекомендованные дозы Телзиру с ритонавиром, приведенные ниже (см. Раздел «Особенности применения»). Рекомендуемые дозы Телзиру с ритонавиром приведены ниже.

Все указанные режимы лечения предусматривают комбинированное применение с другими антиретровирусными препаратами.

Препарат также выпускается в форме таблеток.

Препарат применяют перорально. Перед применением тщательно взболтать в течение 20 секунд.

Взрослые (больные, получающие лечение впервые и больные, которые уже лечились ингибиторами протеаз)

Для лечения взрослых пациентов суспензию следует принимать без еды и натощак. См. таблицу 2 по рекомендациям дозирования у взрослых.

Дети в возрасте от 6 лет

Препарат в форме супензии оральной рекомендуется для более точного дозирования при применении препарата детям, когда доза рассчитывается на основе массы тела ребенка.

Для лечения детей суспензию следует принимать вместе с пищей для предотвращения изменения вкуса и помощи и соблюдению режима применения. При рвоте, что случилось в промежуток времени не более 30 минут после применения суспензии, прием препарата следует повторить. См. таблицу 2 по рекомендациям дозирования у взрослых. Нет рекомендаций по доз при применении детям с массой тела менее 25 кг.

Таблица 2.

Рекомендуемые дозы * для взрослых и детей.

* Максимальные дозы не превышают рекомендуемые дозы для лечения взрослых пациентов. Дозы таблеток, рекомендованные для взрослых в режиме Телзир с ритонавиром 2 раза в сутки, можно применять для лечения детей, если их масса тела составляет не менее 39 кг и они могут глотать целые таблетки. Ритонавир, капсулы, в дозе 100 мг можно применять для лечения детей вместе с пероральным раствором Телзиру, если масса тела ребенка составляет не менее 33 кг, и она способна проглотить целую капсулу.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Фармакокинетика Телзиру у этой группы пациентов не изучалась (см. Раздел «Фармакокинетика»), поэтому рекомендаций относительно дозирования препарата этой возрастной группе нет.

Нарушение функции почек

Нет необходимости в коррекции дозы пациентам с нарушением функции почек.

Нарушение функций печени

Для лечения взрослых пациентов с легкой степенью нарушения функции печени (индекс Чайлд-Пью 5-6) рекомендуемая доза составляет 700 мг фосампренавиру 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира один раз в сутки.

Для лечения взрослых пациентов со средней степенью нарушения функции печени (индекс Чайлд-Пью 7-9) рекомендуемая доза составляет 450 мг фосампренавиру 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира один раз в сутки. Эти скорректированы дозы полученные путем экстраполяции и не изучали в клинических исследованиях (см. Раздел «Фармакокинетика»). Такие дозы фосампренавиру невозможно получить, применяя таблетированную лекарственную форму, поэтому пациентам необходимо назначать фосампренавир в форме пероральной суспензии.

Взрослым пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени (индекс Чайлд-Пью 10-15) фосампренавир следует применять с осторожностью и назначать сниженную дозу фосампренавиру - 300 мг 2 раза в сутки - в комбинации с ритонавиром 100 мг один раз в сутки. Такую дозу фосампренавиру невозможно получить, применяя таблетированную лекарственную форму, поэтому пациентам необходимо назначать фосампренавир в форме суспензии оральной.

В общем, даже при условии корректировки доз препаратов для взрослых пациентов с нарушением функции печени, у некоторых больных возможно снижение или повышение ожидаемой плазменной концентрации ампренавира и / или ритонавира, что связано с высокой межиндивидуальной вариабельностью (см. Раздел «Фармакокинетика»). Поэтому перед началом и периодически во время лечения следует проводить соответствующее лабораторное определение функциональных печеночных тестов (см. Раздел «Особенности применения»).

Рекомендации по дозированию препарата у детей и подростков с печеночной недостаточностью отсутствуют, поскольку исследования в этой возрастной группе пациентов не проводились.

Антидот Телзиру неизвестен. Неизвестно, может быть ампренавир удален из организма с помощью перитонеального диализа или гемодиализа (см. Раздел «Особенности применения»). В случае передозировки пациентам следует находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления признаков токсичности (см. Раздел «Побочные реакции») и проведение стандартной поддерживающей терапии при необходимости.

Резюме профиля безопасности.

Профиль побочных реакций был одинаковым во всех соответствующих клинических исследованиях с участием взрослых пациентов: тех, которые ранее получали антиретровирусную терапию (APV30002, ESS100732), и тех, что уже принимали ингибиторы протеазы (в дозировке 2 раза в сутки, APV30003). Выводы основаны на данных 864 пациентов, получавших комбинацию фосампренавиру / ритонавира в рамках этих трех исследований.

Во время лечения комбинацией фосампренавиру / ритонавира частыми (в> 5% взрослых пациентов) побочными реакциями были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея, боль в животе и рвота) и головная боль. Большинство побочных реакций, связанных с лечением Телзиром / ритонавиром, были легкой или средней тяжести, возникали в начале лечения редко ограничивали лечения. Для многих из этих реакций остается невыясненным, вызваны они применением комбинации Телзиру / ритонавира или сопутствующих препаратов для лечения ВИЧ или они являются следствием самой болезни. Также были зафиксированы более серьезные побочные реакции, такие как кожные высыпания и повышение уровня печеночных трансаминаз (см. Раздел «Описание отдельных побочных реакций»).

Суммарный перечень побочных реакций (в виде таблицы) .

Побочные реакции перечислены по системно-органными классами MedDRA и абсолютной частоте возникновения. Частота определяется по шкале: очень часто (³ 1/10), часто (от ³ 1/100 до <1/10), нечасто (от ³ 1/1000 до <1/100), редко (от ³ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) или частота неизвестна.

Категории частоты для перечисленных ниже реакций основываются на данных клинических исследований и опыта послерегистрационного применения препаратов.

Большинство перечисленных побочных эффектов были зафиксированы во время проведения трех крупных клинических исследований с участием взрослых пациентов, где нежелательные реакции минимум средней степени тяжести (II степени и выше) возникали минимум у 1% пациентов и врачи-исследователи сообщали о них как о явлениях, повязкам связанные с применением лекарственных средств.

Таблица 2.

В клиническом исследовании с участием пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию (APV30002) и получали лечение фосампренавиру / ритонавиром с абакавиром и ламивудином одновременно, часто сообщали о гиперчувствительности на лекарственные средства. Все уведомлены случаи были оценены как быть связано с абакавиром. В случае гиперчувствительности на лекарственные средства применения абакавиру прекратили и заменили на лечение альтернативным антиретровирусным препаратом. Через эти реакции несколько пациентов были выведены из исследования.

Описание отдельных побочных эффектов .

Высыпания / кожные реакции .

Во время лечения могут возникать эритематозные или макулопапулезные кожные высыпания с наличием или отсутствием зуда. Обычно такие высыпания проходят без лечения и не требуют прекращения терапии комбинацией фосампренавиру / ритонавиром.

Редко наблюдаются тяжелые или угрожающие жизни высыпаний, включая синдром Стивенса-Джонсона. В случае появления тяжелых высыпаний или если высыпания легкой или умеренной интенсивности сопровождаются системными проявлениями или симптомами со стороны слизистых оболочек, терапию комбинацией фосампренавиру с ритонавиром следует прекратить (см. Раздел «Особенности применения»).

Отклонение в показателях лабораторных исследований .

Клинически значимые отклонения в показателях лабораторных исследований (3 или 4 степени), которые потенциально связывали с лечением комбинацией фосампренавиру / ритонавира и которые наблюдались в 1% или более взрослых пациентов, включали повышение уровня АЛТ (частые), АСТ (частые), сывороточной липазы (частые) и триглицеридов (частые).

Липодистрофия.

Комбинированное лечение антиретровирусными препаратами у ВИЧ-инфицированных пациентов вызывало перераспределение жировых отложений (липодистрофию), включая уменьшение периферических и подкожных жировых отложений на лице, увеличение интраабдоминальных и висцеральных отложений, гипертрофию молочных желез и накопление жира в ретроцервикальный области (горб буйвола) (см. «Особенности применения»).

Нарушение метаболизма.

Комбинированное лечение антиретровирусными препаратами вызвало такие метаболические расстройства, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину, гипергликемия и гиперлактатемия (см. Раздел «Особенности применения»).

Гипергликемия.

У пациентов, получающих антиретровирусные ингибиторы протеаз наблюдалось развитие сахарного диабета, гипергликемии или обострения уже существующего диабета (см. Раздел «Особенности применения»).

Рабдомиолиз.

При применении ингибиторов протеазы у пациентов зафиксировано увеличение КФК, миалгия, миозит и очень редко - рабдомиолиз, но более специфическими эти случаи были для комбинированной терапии с нуклеозидными аналогами.

Синдром иммунного восстановления.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может реакция воспаления на асимптоматическая или резидуальную оппортунистической инфекции. Также во время развития иммунного восстановления сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса). Впрочем, их начало более вариабельным, болезнь может возникать много месяцев после начала лечения (см. Раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз .

Случаи остеонекроза преимущественно наблюдались у пациентов с общеизвестными факторами риска, прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или длительным проведением КАРТ. Частота этого явления неизвестна (см. Раздел «Особенности применения»).

В общем клинически значимыми лабораторными нарушениями (III или IV степени), которые могут возникать при лечении фосампренавиру в комбинации с ритонавиром и о возникновении которых сообщалось в 2% или более пациентов, является увеличение уровня АЛТ, АСТ, сывороточной липазы и триглицеридов.

Дети / другие группы пациентов.

Дети и подростки.

Профиль побочных реакций у детей и подростков базируется на интегрированных данных по безопасности применения препарата были получены в ходе двух исследований (APV29005, данные 24 недель, и APV20003, данные 168 недель [финальные данные]), где 158 ВИЧ-1-инфицированных субъектов объектов в возрасте от 2 до 18 лет получали фосампренавир с ритонавиром на фоне терапии нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. 79% субъектов получали лечение в течение более 48 недель.

Общий профиль безопасности в этих 158 детей и подростков был подобен аналогичного профиля у взрослых пациентов. Среди детей чаще наблюдали явление рвота. Чаще побочные реакции, связанные с применением препарата, возникали в ходе исследования APV20003 (57%), где субъекты получали фосампренавир / ритонавир 1 раз в сутки по сравнению с исследованием APV29005 (33%), где пациенты получали фосампренавир / ритонавир 2 раза в сутки.

При анализе данных 48-недельных исследований APV29005 и APV20002 не установлено новых проблем безопасности применения препаратов. Во время этих исследований 54 субъектов в возрасте от 4 недель до <2 лет дважды в сутки получали фосампренавир / ритонавир на фоне терапии нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, а 5 субъектов получили только одну дозу фосампренавиру в сочетании с ритонавиром или без него.

Больные гемофилией .

У больных гемофилией, которые получали антиретровирусные ингибиторы протеазы, сообщалось о повышении частоты случаев спонтанных кровотечений (см. Раздел «Особенности применения»).

При применении комбинации фосампренавиру и ритонавира профиль метаболического взаимодействия ритонавира может быть доминирующим, поскольку ритонавир является более мощным ингибитором CYP3A4. Перед началом терапии Телзиром и ритонавиром следует обратиться к полной инструкции по применению ритонавира. Ритонавир также ингибирует CYP2D6, но в меньшем объеме, чем CYP3A4. Ритонавир индуцирует CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 и глюкуронилтрансферазы. Фосампренавир менее сильным ингибитором CYP3A4, чем ритонавир.

Кроме того, ампренавир, активный метаболит фосампренавиру, и ритонавир главным образом метаболизируются CYP3A4 в печени. Поэтому все препараты, которые метаболизируются тем же путем или влияют на активность CYP3A4, могут изменять фармакокинетику ампренавира и ритонавира. Аналогичным образом фосампренавир в комбинации с ритонавиром может влиять на фармакокинетику других действующих веществ, метаболизм которых осуществляется тем же путем.

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов.

Дополнительно следует отметить, что ампренавир - активный метаболит фосампренавиру - и ритонавир первично метаболизируются CYP3A4 в печени. Поэтому любые лекарственные средства, или проходят тем же метаболическим путем, или изменяют активность CYP3A4, могут изменять фармакокинетику других активных веществ, проходящих тем же метаболическим путем.

Взаимодействие с привлечением CYP 3 A 4. Препараты, которые метаболизируются тем же самым путем или изменяют активность CYP3A4, могут изменять фармакокинетику ампренавира. Аналогичным образом Телзир в комбинации с ритонавиром может влиять на фармакокинетику других препаратов, метаболизм которых осуществляется таким же путем.

Лекарственные средства, приведенные ниже, включают препараты, которые являются субстратами, ингибиторами или индукторами CYP3A4, которые могут взаимодействовать с Телзиром в комбинации с ритонавиром при их совместном применении. Этот перечень не является исчерпывающим. Иногда клиническая значимость этих потенциальных взаимодействий неизвестна и не изучалась. Поэтому больным, которые лечатся комбинацией Телзиру / ритонавира с этими препаратами, следует находиться под наблюдением для выявления признаков токсичности, связанных с этими препаратами.

Взаимодействие с привлечением CYP 2 D 6. Ритонавир является ингибитором CYP2D6. Поэтому Телзир в комбинации с ритонавиром может увеличивать плазменную концентрацию препаратов, метаболизирующихся с помощью CYP2D6 (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Если иначе не указано, исследования проводили при применении рекомендуемой дозы фосампренавиру / ритонавира (700/100 мг 2 раза в сутки); взаимодействие оценивали в неизменных условиях, в которых пациенты получали препараты от 10 до 21 суток (см. таблицу 1).

Таблица 1.

взаимодействия препаратов

Некоторые взаимодействия, которые не указаны в таблице.

Делавирдин. Нет рекомендаций по выбору дозы при совместном применении Телзиру / ритонавира и делавирдин.

Бензодиазепины. Может увеличиваться концентрация алпразолама, хлоразепату, диазепама и флуразепаму в плазме крови, что приведет к усилению их действия.

Блокаторы кальциевых каналов. Может увеличиваться концентрация амлодипина, дилтиазема, фелодипина, израдипин, никардипина, нифедипина, нимодипина, низолдипину и верапамила в плазме крови, что приведет к усилению их действия и токсичности.

Дексаметазон. Может индуцировать CYP3A4 и уменьшать концентрацию ампренавира в плазме крови.

Могут возникать серьезные, в т.ч. жизненно опасные побочные реакции при одновременном применении ампренавира вместе такими препаратами, как амиодарон, хинидин, лидокаин (при системном применении), трициклические антидепрессанты и варфарин. С целью уменьшения риска таких взаимодействий рекомендуется проведение мониторинга концентрации этих препаратов (в случае применения варфарина - контроль международного нормализованного соотношения (МЧС).

2 года.

После вскрытия флакона - 28 дней.

Хранить при температуре не выше 30 ° С.

Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

По 225 мл суспензии во флаконе с полиэтилена высокой плотности с крышечкой, предупреждает открывания детьми. По 1 флакону с дозирующим шприцем и адаптером для шприца в картонной упаковке.

По рецепту.