Тимоглобулин лиофилизированный инструкция по применению

действующее вещество: иммуноглобулин против тимоцитов человека кроличий;

1 флакон содержит 25 мг иммуноглобулина против тимоцитов человека кроличьего. После растворения в 5 мл воды для инъекций 1 мл концентрата содержит иммуноглобулина против тимоцитов человека кроличьего - 5 мг / мл, что соответствует 25 мг / 5 мл на 1 флакон.

Вспомогательные вещества: глицин, натрия хлорид, манит (Е 421).

23 Бульвар Шамбо де ля Брюер 69007 Лион, Франция / 23 boulevard Chambaud de la Bruyere 69007 Lyon, France.

Заявитель.

Джензайм Юроп Б.В., Нидерланды / Genzyme Europe BV, The Netherlands.

Фармакологические.

Иммуноглобулин против тимоцитов человека кроличий является селективным иммуносупрессивным средством (действует на Т-лимфоциты).

Механизм действия иммуноглобулина против тимоцитов человека кроличьего следующий:

Т-клетки выводятся из кровообращения с помощью комплемент-зависимого лизиса и затем Fc-зависимого механизма опсонизацией, опосредованного системой моноцитов и фагоцитов. Тимоглобулин ® распознает большинство молекул, вовлеченных в каскад активации Т-клеток при отторжения трансплантата, таких как CD2, CD3, CD4, CD8, CDl1a, CD18, CD25, HLA-DR и HLA класс И.

Истощение лимфоцитов представляет, вероятно, первичный механизм иммуносупрессии, вызванный иммуноглобулином против тимоцитов человека кроличьим.

Иммуноглобулин против тимоцитов человека кроличий, кроме эффекта истощения Т-клеток, запускает другие функции лимфоцитов, связанные с их иммуносупрессивной активностью.

lп vitro при концентрации, составляющей примерно 0,1 мг / мл, Тимоглобулин ® активирует Т-клетки и стимулирует их пролиферацию (таким же образом для субпопуляций CD4 + и CD8 +) вместе с синтезом интерлейкина IL-2 и интерферона IFN-y и экспрессией CD25. Эта митогеном активность сначала привлекает CD2. При более высоких концентрациях иммуноглобулин против тимоцитов человека кроличий ингибирует пролиферативные ответы лимфоцитов на другие митогены с пост-транскрипционным блокировкой синтеза INF-в и CD25, однако не уменьшая секрецию IL-2.

Ш vitro Тимоглобулин ® не переключайте В-клетки.

У пациентов, получавших Тимоглобулин ® , наблюдалось незначительное повышение риска развития В-клеточной лимфомы, что может быть объяснен нижеследующим механизмами

При иммуносупрессии в связи с трансплантацией органов у пациентов, получающих лечение иммуноглобулином против тимоцитов человека кроличьим, уже на 1-й день после начала лечения наблюдается выраженная лимфопения (что выражается более 50% истощением по сравнению с начальным показателем). Лимфопения сохраняется в ходе лечения и после завершения курса терапии. В среднем, примерно у 40% пациентов через 3 месяца восстанавливается более 50% исходного количества лимфоцитов.

Мониторинг субпопуляций лимфоцитов (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19 и CD25) подтвердил широкий спектр специфичности Т-клеток Тимоглобулину ® . После первых 2 недель лечения абсолютное количество всех субпопуляций, кроме В-лимфоцитов и моноцитов, показывает значительное истощение (более 85% CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 и CD57).

В начале лечения для моноцитов характерно менее выраженное истощение. Почти не отмечается влияния на В-лимфоциты. В большинстве субпопуляций возобновилось более 50% их начального уровня в конце второго месяца. Истощение CD4-клеток очень длительным и продолжается после 6 месяцев с, как следствие, изменением соотношения CD4 / CD8.

Данные доклинических исследований

Доклинические данные не указывают на специфический риск препарата Тимоглобулин ® для людей на основе стандартных исследований токсичности при применении одной или повторных доз. Не было проведено никаких исследований мутагенности, репродуктивной токсичности или генотоксичности Тимоглобулину ® .

Фармакокинетика.

После первой инфузии препарата Тимоглобулин ® в дозе 1,25 мг / кг (у реципиентов при трансплантации почек) полученные сывороточные уровни кроличьего иммуноглобулина от 10 до 40 мкг / мл. Сывороточные уровни постепенно уменьшаются до следующей инфузии с периодом полувыведения составляет 2-3 дня.

Низкие уровни кроличьего иммуноглобулина растут постепенно и достигают 20-170 мкг / мл в конце 11-дневного курса лечения. В дальнейшем наблюдается его постепенное снижение после прекращения лечения иммуноглобулином против тимоцитов человека кроличьим. Однако кроличий иммуноглобулин определяется у 80% пациентов через 2 месяца после завершения терапии.

В примерно 40% пациентов наблюдалась значительная (существенная) иммунизация против кроличьего иммуноглобулина. В большинстве случаев иммунизация развивалась в течение первых 15 дней от начала лечения. У пациентов с иммунизацией отмечается быстрое снижение уровней кроличьего иммуноглобулина.

Иммуносупрессия при трансплантации: профилактика и лечение отторжения трансплантата. Профилактика острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Лечения резистентной к стероидам острой реакции «трансплантат против хозяина».

Лечение апластической анемии (гематология).

- острые или хронические инфекции, которые являются противопоказанием для любой дополнительной иммуносупрессии.

- гиперчувствительность к кроличьих белков или к любой из вспомогательных веществ препарата.

Тимоглобулин ® необходимо всегда применять под строгим врачебным контролем в стационаре, и за состоянием пациентов во время проведения инфузии следует тщательно наблюдать.

Нужно с особым вниманием применять препарат Тимоглобулин® у пациентов со случаями атопии в анамнезе, например, с аллергией, астмой или экземой.

предостережение

Иммуно-опосредованные реакции

Изредка отмечались тяжелые иммуно-опосредованные реакции при применении Тимоглобулину ® , состоящие из анафилаксии или тяжелого синдрома высвобождения цитокинов (СВЦ). Очень редко сообщалось о анафилактические реакции с летальным исходом (см. Раздел «Побочное действие»). При возникновении анафилактической реакции необходимо немедленно прекратить инфузию препарата и начать соответствующую неотложную терапию. Любое последующее введение Тимоглобулину пациенту со случаем анафилаксии при применении Тимоглобулину в анамнезе возможно только после серьезной оценки соотношения риск / польза.

Тяжелые острые реакции, связанные с инфузией, совпадают с синдромом высвобождения цитокинов, обусловленный высвобождением цитокинов активированными моноцитами и лимфоцитами. Изредка эти зарегистрированные реакции ассоциируются с тяжелыми кардиореспираторными осложнениями и / или летальным исходом (см. Раздел «Побочные эффекты» и «Меры предосторожности при использовании» этого раздела).

инфекционное заболевание

Тимоглобулин ® , как правило, используется в комбинации с другими иммуносупрессивными средствами. Сообщалось об инфекционных заболеваниях (бактериальные, грибковые, вирусные и протозойные), реактивации инфекции (в частности, цитомегаловирусной [ЦМВ]) и сепсис после введения Тимоглобулину ® в сочетании с различными иммуносупрессивными средствами. Изредка эти инфекции могут быть летальными.

Меры предосторожности при использовании

общие

Необходимую дозировку для Тимоглобулину ® отличается от дозировки других препаратов глобулина против тимоцитов (АТГ), поскольку отличаются состав и концентрации белков в зависимости от источника АТГ, что используется. Несмотря на это, врач должен с осторожностью назначать дозу в зависимости от препарата АТГ вводимой информации.

Четкое соблюдение рекомендованной дозы и времени инфузии может уменьшить частоту возникновения и степень тяжести реакций, связанных с инфузией. Кроме того, уменьшение скорости инфузии может минимизировать многие из этих реакций. Премедикация с помощью антипиретика, кортикостероидов и / или антигистаминных может уменьшить частоту и степень тяжести этих побочных реакций.

Высокая скорость инфузии была связана с сообщения о случаях СВЦ. Изредка тяжелый СВЦ может приводить к летальному исходу.

Влияние на показатели крови

Были установлены тромбоцитопения и / или лейкопения (в том числе лимфопения и нейтропения), которые являются обратимыми после коррекции дозы. Если тромбоцитопения и / или лейкопения не является частью основной болезни или не связаны с состоянием, для лечения которого вводится Тимоглобулин ® , предлагается уменьшить дозу (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Во время и после терапии Тимоглобулином ® следует контролировать количество лейкоцитов и тромбоцитов.

инфекция

После введения Тимоглобулину ® в сочетании с различными иммуносупрессивными средствами сообщалось о развитии инфекций, реактивации инфекции и сепсис. Рекомендуется тщательно следить за состоянием пациента и проводить противоинфекционную профилактику.

злокачественные новообразования

Использование иммуносупрессивных средств, включая Тимоглобулин ® , может повысить частоту возникновения злокачественных новообразований, в том числе лимфомы или посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания (ПТЛС) (которые могут быть вирусного происхождения). Эти события иногда связаны с летальным исходом (см. Раздел «Побочное действие»).

Риск передачи возбудителей инфекции

В производстве кроличьего иммуноглобулина используется сырье человеческого происхождения. Стандартные средства для профилактики инфекций, которые возникают при использовании препаратов, изготовленных из компонентов человеческой крови, включают тщательный отбор сырья и введение эффективных стадий производства для инактивации / уничтожения вирусов. Несмотря на эти меры, нельзя полностью исключить возможность передачи возбудителей инфекции. Этот риск также касается неизвестных или возникающих вирусов и других патогенов.

Принятые меры считаются эффективными в отношении вирусов, покрытых оболочкой, таких как ВИЧ, вирус гепатита В и гепатита С и непокрытых оболочкой вируса гепатита А.

Принятые меры могут иметь ограниченные возможности непокрытых оболочкой вирусов, таких как Парвовирус В19.

Инфицирования парвовирус В19 может быть опасным для беременных женщин (инфицирование плода) и для лиц, чья иммунная система ослаблена, или тех, кто страдает некоторые типы анемии.

Настоятельно рекомендуется для обеспечения возможности отслеживания происхождения препарата документировать имя пациента и номер серии препарата при каждом введении Тимоглобулину ® .

Рекомендации по инфузии Тuмоглобулину ®

Как и в случае любой инфузии, могут возникать реакции в месте инфузии, которые включают боль, отек и покраснение.

вакцинация

Безопасность прививки атенуйованих живыми вакцинами после лечения Тимоглобулином ® не исследовалось; таким образом, для пациентов, которые недавно получали Тимоглобулин ® , не рекомендуется проводить профилактические прививки атенуйованих живыми вакцинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

беременность

Исследования о влиянии Тимоглобулину ® на репродуктивную функцию не проводили (см. Раздел «Данные доклинических исследований»). Потенциальный риск для людей неизвестен. Нельзя использовать Тимоглобулин ® в период беременности без крайней необходимости.

кормление грудью

Неизвестно, иммуноглобулин против тимоцитов человека кроличий проникает в грудное молоко. Поскольку другие иммуноглобулины проникают в грудное молоко, во время терапии Тимоглобулином ® кормления грудью следует прекратить.

Принимая во внимание возможные побочные действия, которые могут возникать во время инфузии Тимоглобулину ® , в частности СВЦ, не рекомендуется управлять автомобилем и работать с механизмами во время курса лечения Тимоглобулином ® .

Ограниченные данные по применению препарата детям.

дозировка

Дозировка зависит от показаний, режим ввода и возможной комбинации с другими иммуносупрессивными средствами. В качестве стандарта возможно использование следующих рекомендаций относительно дозирования. Лечение можно быть прекратить без постепенного снижения дозы.

- Иммуносупрессия при трансплантации

• Профилактика острой реакции отторжения трансплантата

1-1,5 мг / кг массы тела в сутки в течение 2-9 дней после трансплантации почки, поджелудочной железы или печени и в течение 2-5 дней после трансплантации сердца, соответствует общей дозе 2-7,5 мг / кг при трансплантации сердца и 2-13,5 мг / кг для других органов.

• Лечение острой реакции отторжения трансплантата

1,5 мг / кг / сут в течение 3-14 дней, что соответствует общей дозе, равной 4,5-21 мг / кг.

- Профилактика острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина»

При трансплантации (костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток из периферической крови) от родственных никак НLА-идентичных доноров или от неродственных HLA-идентичных доноров, рекомендуется вводить Тимоглобулин ® в качестве предварительной терапии взрослым пациентам в дозе 2,5 мг / кг / сут, начиная со дня -4 до дня -2 или -1, что соответствует общей дозе 7,5-10 мг / кг.

- Лечение резистентной к стероидам острой реакции «трансплантат против хозяина»

Дозировка определяется индивидуально. Обычно доза составляет 2-5 мг / кг / сут в течение 5 дней.

- Лечение апластической анемии

2,5-3,5 мг / кг / сут в течение 5 дней подряд, что соответствует общей дозе 12,5-17,5 мг / кг. Применение этого препарата для лечения апластической анемии не исследовалась в контролируемых клинических испытаниях.

коррекция дозы

Были обнаружены тромбоцитопения и / или лейкопения (в том числе лимфопения и нейтропения), которые являются возвратными после коррекции дозы. Если тромбоцитопения и / или лейкопения не является частью основной болезни или не связаны с состоянием, для лечения которого вводится Тимоглобулин ® , существуют следующие варианты снижения дозы:

• следует рассмотреть вопрос о снижении дозы, если количество тромбоцитов составляет 50000-75000 клеток / мм 3, или если количество лейкоцитов ─ 2000-3000 клеток / мм 3;
• следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения Тимоглобулином ® , если развивается персистирующая и тяжелая тромбоцитопения (<50000 клеток / мм 3) или развивается лейкопения (<2000 клеток / мм 3).

способ введения

Иммуноглобулин против тимоцитов человека кроличий обычно вводится в соответствии с терапевтической схемы, объединяющей несколько иммуносупрессивных средств.

Перед инфузией иммуноглобулина против тимоцитов человека кроличьего необходимо внутривенно ввести дозу кортикостероидов и антигистаминных препаратов.

Осуществлять медленную инфузию в вену большого калибра. Корректировать скорость инфузии таким образом, чтобы ии общая продолжительность составляла не менее 4:00.

Указания по приготовлению раствора и утилизации

Растворять порошок в 5 мл воды для инъекций для получения раствора, содержащего 5 мг белка на мл. Растворения нужно проводить в соответствии с правилами надлежащей практики, в частности по асептики.

Готовый к применению раствор является прозрачным и слегка опалесцирующий. Раствор необходимо визуально осмотреть на наличие частиц и изменения цвета. В случае присутствия некоторых твердых частиц, продолжать осторожно переворачивать флакон до их полного исчезновения. В случае, если твердые частицы остались, флакон использовать.

Рекомендуется немедленно применять приготовленный раствор. Каждый флакон предназначен для одноразового использования. В зависимости от суточной дозы может потребоваться приготовления раствора из нескольких флаконов препарата Тимоглобулин ® . В этом случае следует определять количество флаконов, необходимых для использования, округлив вычислено значение в ближайшую большего количества флаконов. Чтобы избежать непреднамеренного введения твердых частиц из приготовленного раствора, рекомендуется вводить Тимоглобулин ®через 0,2-мкм присоединен фильтр. Суточную дозу развести в растворе для инфузий (раствор натрия хлорида 9 мг / мл (0,9%) для инъекций или 5% глюкоза) таким образом, чтобы получить общий объем инфузии от 50 до 500 мл (обычно 50 мл / флакон). Препарат следует вводить в тот же день. Любой неиспользованный препарат или отходы необходимо должным образом утилизировать.

Неосторожное передозировка может вызвать лейкопению (в том числе лимфопению и нейтропения) и тромбоцитопения. Эти побочные действия являются возвратными после коррекции дозы или прекращения лечения (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Специального антидота не существует.

Побочные действия на основании результатов Французская многоцентрового постмаркетингового исследования

С июня 1997 по март 1998 18 французских трансплантационных центров принимали участие во французском многоцентровом посмаркетинговому исследовании French Multicenter Post-marketing Surveillance Study-00РТF0.

Всего 240 пациентов принимали участие в этом проспективном обсервационном когортном одногруповому исследовании. Все больные получали Тимоглобулин ® в качестве профилактики острого отторжения трансплантата почки. Данные по безопасности в таблице отражают все побочные действия, о которых сообщалось в исследовании, независимо от установленного взаимосвязи с применением Тимоглобулину ® .

Со стороны кровеносной и лимфатической системы

Очень распространены *: Лимфоцитопения, нейтропения, тромбоцитопения

Со стороны дыхательной системы

Распространены **: Диспноэ (одышка)

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: диарея, дисфагия, тошнота, рвота

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: зуд, высыпания

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей

Часто: Миалгия

Инфекционные заболевания и инвазии

Очень распространены: Инфекция

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (в том числе киста и полипы)

Распространены Злокачественные новообразования

Со стороны сосудов

Часто: Гипотензия

Общие нарушения и состояние участка введения

Очень распространены Лихорадка

распространены тремора

Со стороны иммунной системы

Распространены Сывороточная болезнь

* Очень часто (≥1 / l0)

**: часто (≥1 / 100 до <1/10)

Реакции, связанные с инфузией, и расстройства иммунной системы

Реакции, связанные с инфузией, могут возникать после введения Тимоглобулину ® и развиваются сразу после первой или второй инфузии во время одного курса терапии Тимоглобулином ® . Клинические проявления реакций, связанных с инфузией, включали некоторые следующие признаки и симптомы: лихорадка, озноб / дрожь, одышка, тошнота / рвота, диарея, гипотензия или гипертензия, недомогание, сыпь, крапивницу " Каменка и / или головную боль. Реакции, связанные с инфузией Тимоглобулину ® , обычно легкие и преходящие по своей природе и устраняются путем уменьшения скорости инфузии и / или медикаментозной терапией (см. Раздел «Особенности применения»). При применении Тимоглобулину ®сообщалось также о временных повышение уровня трансаминаз без клинических признаков или симптомов. Сообщалось о тяжелых и редко летальные анафилактические реакции (см. Раздел «Особенности применения»). Летальный исход случались у пациентов, не получивших адреналин во время развития реакции.

Сообщалось о реакции, связанные с инфузией, похожие на синдром высвобождения цитокинов (см. Раздел «Особенности применения»). Редко наблюдался тяжелый и потенциально угрожающий жизни синдром высвобождения цитокинов (СВЦ). Постмаркетинговые отчеты о тяжелом СВЦ были ассоциированы с кардиореспираторной дисфункцией (включая гипотензию, синдром острой дыхательной недостаточности, отек легких, инфаркт миокарда, тахикардию и / или летальный исход). Во время постмаркетингового исследования сообщалось о таких реакциях как лихорадка, сыпь, крапивницу " Каменка, артралгия и / или миалгия, что указывает на возможную сывороточную болезнь. Сывороточная болезнь имеет тенденцию развиваться от 5 до 15 дней после начала терапии Тимоглобулином ®. Симптомы обычно самоограничений или быстро устраняются с помощью лечения кортикостероидами.

Отмечались также местные побочные реакции, такие как боль в месте инфузии и периферический

тромбофлебит.

Побочные действия вследствие иммуносупрессии

После введения Тимоглобулину ® в комбинации иммуносупрессивными средствами сообщалось об инфекционных заболеваниях, реактивации инфекции, фебрильной нейтропенией и сепсис (см. Раздел «Особенности применения»). В редких случаях эти инфекции имели летальный исход. Редко отмечались злокачественные новообразования, включая, помимо прочих, посттрансплантационном лимфопролиферативные заболевания (ПТЛС) и другие лимфомы (которые могут иметь вирусное происхождение), а также солидные опухоли (см. Раздел «Особенности применения»). Эти побочные эффекты всегда наблюдались у пациентов, получавших комбинацию нескольких иммунодепрессантов, а иногда имели летальный исход.

Безопасности относительно передачи возбудителей инфекции см. «Особенности применения».

Сообщение о подозреваемых нежелательные явления

Сообщение о подозреваемых нежелательные явления после получения регистрационного удостоверения очень важны. Это позволяет постоянно контролировать соотношение «польза / риск» лекарственного средства. Медицинским работникам нужно сообщать о любых подозреваемые побочные реакции.

Комбинации, которые следует принять во внимание:

• Циклоспорин, такролимус, микофенолят мофетила: риск развития чрезмерной иммуносупрессии с риском лимфопролиферации.
• Живые атенуйованих вакцины: риск развития системной инфекции в результате применения вакцины, которая может потенциально привести к летальному исходу. Этот риск возрастает у пациентов со сниженным иммунитетом через основное заболевание (апластическая анемия).

Иммуноглобулин против тимоцитов человека кроличий может вызвать образование антител, которые вступают в реакцию с другими кроличьими иммуноглобулинами.

Тимоглобулин ® не продемонстрировал влияния на любые стандартные клинические лабораторные исследования с применением иммуноглобулинов. Однако Тимоглобулин ® может влиять на результаты иммунологических тестов на основе кроличьих антител и пробу на перекрестную совместимость или исследования цитотоксичности с применением тест-антигенов антител.

3 года.

Рекомендуется сразу же использовать приготовленный раствор после его восстановления и разведения с целью предотвращения микробной контаминации. Стабильность химических и физических показателей при применении была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 ° C. Срок хранения готового к применению раствора не должен превышать 24 ч при температуре от 2 до 8 ° C.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре от 2 до 8 ° С (в холодильнике), в защищенном от света месте. Не замораживать.

Несовместимость.

На основании единого исследования совместимости установлено, что при комбинации Тимоглобулину ® , гепарина и гидрокортизона в глюкозно растворе для инфузий выпадает осадок и его применять не рекомендуется. При отсутствии других исследований на совместимость, Тимоглобулин ® не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

№ 1: по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

На підставі єдиного дослідження сумісності встановлено, що при комбінації Тимоглобуліну®, гепарину та гідрокортизону в глюкозному розчині для інфузій випадає осад і його застосовувати не рекомендується. За відсутності інших досліджень на сумісність, Тимоглобулін® не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, крім зазначених у розділі Спосіб застосування та дози .

Джензайм Юроп Б.В., Нідерланди/Genzyme Europe B.V., The Netherlands.Місцезнаходження заявника та адреси місця провадження його діяльності. Гоймеєр 10, 1411 ДД Наарден, Нідерланди / Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, The Netherlands.