Янумет инструкция по применению

• действующие вещества: ситаглиптин, метформина гидрохлорид;
• 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит ситаглиптина фосфата моногидрата эквивалентно 50 мг ситаглиптину и 500 мг или 850 мг, или 1000 мг метформина гидрохлорида;
• вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрия лаурилсульфат, натрия стеарилфумарат;
• оболочка таблетки краситель Опадрай II 85F94203 розовый (таблетки 50 мг/500 мг), или Опадрай II 85F94182 розовый (таблетки 50 мг/850 мг), или Опадрай II 85F15464 красный (таблетки 50 мг/1000 мг);
• состав красителя: спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль 3350, тальк, железа оксид черный (Е172), железа оксид красный (Е 172).

• таблетки 50/500 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-розового цвета с гравировкой «575» с одной стороны и гладкие с другой стороны;
• таблетки 50/850 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета с гравировкой «515» с одной стороны и гладкие с другой стороны;
• таблетки 50/1000 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красного цвета с гравировкой «577» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакодинамика.

Янумет представляет собой комбинацию двух гипогликемических лекарственных средств с взаимодополняющим (комплементарным) механизмом действия, предназначена для улучшения контроля гликемии у больных сахарным диабетом II типа: ситаглиптина, ингибитора дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) и метформина гидрохлорида, представителя класса бигуанидов.

Ситаглиптин является активным при пероральном приеме, мощным, высокоселективным ингибитором фермента дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), который предназначен для лечения сахарного диабета II типа. Фармакологические эффекты класса препаратов-ингибиторов ДПП-4 опосредованные активацией инкретинов. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных активных гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептида(ГИП). Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза и секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также подавляет секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, снижая таким образом синтез глюкозы в печени. Если уровень глюкозы крови низкий, высвобождение инсулина не усиливается, а секреция глюкагона не подавляется. Будучи высокоселективным и эффективным ингибитором фермента ДПП-4, ситаглиптин в терапевтических концентрациях не угнетает активности родственных ферментов ГЧП-8 или ГЧП-9. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическим действием от аналогов ГПП-1, инсулина, производных сульфонилмочевины или меглитинидив, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-), ингибиторов альфа-гликозидазы и аналогов амилина.

В ходе двухдневного исследования с участием здоровых добровольцев ситаглиптин в монорежиме повышал концентрацию активного ГПП-1, тогда как метформин в монорежиме на подобном уровне повышал концентрации активного и общего ГПП-1.

Одновременное введение ситаглиптина и метформина имело дополнительный усиливающий эффект на концентрацию активного ГПП-1. Ситаглиптин, в отличие от метформина, повышал концентрацию активного ГИП.

Метформин. Это лекарственное средство группы бигуанидов, оказывает гипогликемическое действие, снижая базальный и постпрандиальный плазменный уровень глюкозы, не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не приводит к гипогликемии.

Метформин снижает синтез глюкозы в печени путем угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и умеренно повышает чувствительность к инсулину в мышцах путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена путем воздействия на гликогенсинтазу. Метформин усиливает транспортную способность определенных типов мембранных транспортеров глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).

В рандомизированном исследовании TECOS, проведенном с участием 14671 пациента с HbA1c от ≥ 6,5 до 8,0% с установленным сердечно-сосудистым заболеваниям, которые применяли ситаглиптин (7332) 100 мг в сутки (или 50 мг в сутки, если базовая расчетная скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) была ≥ 30 и < 50 мл/мин/1,73 м2) или плацебо (7339), которые были добавлены к стандартной терапии с учетом уровня HbA1c и факторов риска сердечно-сосудистой системы. Пациентов с рШКФ <30 мл/мин/1,73 м2 в исследование не включали. В исследование было включено 2004 пациента в возрасте ≥ 75 лет и 3324 пациентов с почечной недостаточностью (рШКФ < 60 мл/мин/1,73 м2).

В течение исследования средняя разница HbA1c при применении ситаглиптина и плацебо составила 0,29% (0,01), 95% ДИ (- 0,32 - 0,27) p < 0,001.

Первичной конечной точкой для сердечно-сосудистой системы было: сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализации по поводу нестабильной стенокардии. Вторичные конечные точки для сердечно-сосудистой системы: сердечно-сосудистая смерть, нелетального инфаркта миокарда или нелетальный инсульт первое появление отдельных компонентов первичной конечной точки; смертность от всех причин; госпитализация по поводу сердечной недостаточности.

После наблюдения в среднем в течение 3 лет ситаглиптин при добавлении к стандартной терапии не увеличивал риск серьезных побочных сердечно-сосудистых явлений или риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению с обычным лечением без ситаглиптина у больных сахарным диабетом II типа (таблица 1).

Таблица 1. Частота композитных и основных вторичных сердечно-сосудистых конечных точек

Ситаглиптин 100 мг

Плацебо

N (%)

Частота

возникновения

на 100

пациенто-лет*

N (%)

Частота

возникновения

на 100

пациенто-лет*

Относительный

риск (95% ДІ)

Значени准

Анализ популяции пациентов, которым было назначено лечение

Количество пациентов

7332

7339

Первичная композитная

конечная точка

(Сердечно-сосудистая

смерть, нелетального

инфаркта миокарда,

нелетальный инсульт

или госпитализация по

поводу нестабильной

стенокардии)

839 (11,4)

4,1

851 (11,6)

4,2

0,98 (0,89 –1,08)

< 0,001

Вторичная композитная

конечная точка

(Сердечно-сосудистая

смерть, нелетального

инфаркта миокарда или

нелетальный инсульт)

745 (10,2)

3,6

746 (10,2)

3,6

0,99 (0,89–1,10)

< 0,001

Вторичная конечная точка

Сердечно-сосудистая

смерть

380 (5,2)

1,7

366 (5,0)

1,7

1,03 (0,89–1,19)

0,711

Все случаи инфаркта

миокарда (со

смертельным исходом и

без них)

300 (4,1)

1,4

316 (4,3)

1,5

0,95 (0,81–1,11)

0,487

Все случаи инсульта (со

смертельным исходом и

без них)

178 (2,4)

0,8

183 (2,5)

0,9

0,97 (0,79–1,19)

0,760

Госпитализация по поводу

нестабильной

стенокардии

116 (1,6)

0,5

129 (1,8)

0,6

0,90 (0,70–1,16)

0,419

Смерть по любой причине

547 (7,5)

2,5

537 (7,3)

2,5

1,01 (0,90–1,14)

0,875

Госпитализация по поводу

сердечной

недостаточности*

228 (3,1)

1,1

229 (3,1)

1,1

1,00 (0,83–1,20)

0,983

*Заболеваемость на 100 пациенто-лет рассчитывается как 100 × (общее количество больных с ≥ 1 явлением в течение соответствующего периода применения лекарственного средства на общее число пациенто-лет последующего наблюдения).

†На основании модели Кокса, стратифицированной по региону. Для составных конечных точек р-значения соответствуют критерию поиска не меньшей эффективности, чтобы продемонстрировать, что отношение рисков составляет менее 1,3. Для всех остальных конечных точек р-значения соответствуют критерию различий в показателях рисков.

‡Анализ госпитализации по поводу сердечной недостаточности был скорректирован с учетом исходных данных о сердечной недостаточности в анамнезе на начальном уровне.

Фармакокинетика.

Механизм действия. Янумет. Комбинированные таблетки Янумет (ситаглиптин/метформина гидрохлорид) 50 мг/500 мг и 50 мг/1000 мг является биоэквивалентным отдельному приему соответствующих доз ситаглиптину фосфата (Янувия) и метформина гидрохлорида.

С учетом доказанной биоэквивалентности таблеток с наименьшей и наибольшей дозой метформина, таблеткам с промежуточной дозой метформина 850 мг была также свойственна биоэквивалентность при комбинирования в таблетке фиксированных доз лекарственных средств.

Всасывание.

Ситаглиптин. После приема дозы 100 мг у здоровых добровольцев ситаглиптин быстро всасывался и достигал пиковых плазменных концентраций (медиана Тmax) через 1-4 часа после введения, тогда как средний показатель AUC ситаглиптина в плазме составлял 8,52 мкмоль-ч, а максимальная концентрация - 950 нмоль. Биодоступность ситаглиптина составляет примерно 87%. Прием ситаглиптина одновременно с жирной пищей не влияет на фармакокинетику препарата.

Показатель AUC ситаглиптина в плазме крови повышается пропорционально дозе. Пропорциональность дозе не установлена ​​для показателей максимальной концентрации Сmax и С24ч (Сmax рос более чем пропорционально дозе, тогда как С24ч рос менее пропорционально дозе).

Метформина гидрохлорид. После приема метформина Тmax достигается через 2,5 часа. Биодоступность метформина гидрохлорида при применении натощак в дозе 500 мг составляет 50-60%. После перорального применения неабсорбированная фракция, выделяется с фекалиями, составляет 20-30%.

Всасывание метформина после перорального приема имеет насыщаемый и неполный характер. Предполагается, что фармакокинетика его всасывания нелинейная. При стандартных дозах и схемах применения метформина стабильная концентрация в плазме крови достигается в течение 24-48 часов и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. Максимальная концентрация в плазме крови (max) не превышала 4 мкг/мл даже при применении максимальных доз.

Одновременный прием лекарственного средства с пищей снижает скорость и количество всасываемого метформина, что подтверждается снижением значения пиковой плазменной концентрации (Cmax) примерно на 40%, снижением значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) примерно на 25%, а также 35- минутной задержкой в ​​достижении пиковой плазменной концентрации (Тmax) после однократного приема метформина в дозе 850 мг с пищей. Клиническая значимость снижения значений фармакокинетических показателей не установлена.

Распределение.

Ситаглиптин. Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократного введения 100 мг ситаглиптина у здоровых добровольцев составляет примерно 198 л. Фракция ситаглиптина, обратимо связывается с белками плазмы, относительно невелика (38%).

Метформин. Связывание метформина с белками плазмы незначительное. Метформин проникает в эритроциты. Максимальная концентрация в крови ниже, чем максимальная концентрация в плазме, и достигается за одинаковый промежуток времени. Эритроциты, скорее всего, представляют вторую камеру распределения. Средний объем распределения (Vd) колеблется в диапазоне 63-276 л.

Метаболизм.

Ситаглиптин. Примерно 79% ситаглиптина выводится в неизмененном виде с мочой, метаболическая трансформация лекарственного средства минимальна.

После введения [14С] -меченого ситаглиптина внутрь примерно 16% введенной радиоактивности экскретировались в виде метаболитов ситаглиптина. Были обнаружены в концентрации 6 метаболитов ситаглиптина, которые не делают любого вклада в плазменную ДПП-4-ингибирующую активность ситаглиптина. В исследованиях in vitro и главным ферментом, который отвечает за ограниченную метаболическую трансформацию ситаглиптина, был признан изофермент системы цитохрома CYP3A4, кроме того, определенную участие принимает также изофермент CYP2C8. Данные иn vitro свидетельствуют, что ситаглиптин не угнетает изоферменты CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, IA2, 2C19 и 2B6 но не индуцирует изоферменты СYРЗА4 и СYP1А2.

Метформин. Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Метаболитов в человеческом организме не обнаружено.

Выведение.

Ситаглиптин. После приема [14С] -меченого ситаглиптина внутрь практически вся введенная радиоактивность выводится из организма в течение недели, в том числе 13% - через кишечник и 87% - с мочой. Период полувыведения ситаглиптина при пероральном приеме 100 мг составляет примерно 12,4 часа, почечный клиренс - около 350 мл/мин. Ситаглиптин может накапливаться в минимальных количествах и только после многократного приема.

Выведение ситаглиптина осуществляется преимущественно путем почечной экскреции по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом транспортера органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), участвующих в процессе элиминации ситаглиптина почками. Клиническая значимость участия hOAT-3 в транспорте ситаглиптина не установлена. Возможно участие р-гликопротеина в почечной элиминации ситаглиптина (как субстрат), однако ингибитор р-гликопротеина циклоспорин не снижает почечный клиренс ситаглиптина. Ситаглиптин не является субстратом OCT-2 или ОАТ-1 или транспортеров РЕРТ1/2, не ингибируется транспорт, опосредованный ОАТЗ или р-гликопротеином. Ситаглиптин слабо влияет на плазменную концентрацию дигоксина, поэтому, возможно, является слабым ингибитором р-гликопротеина.

Метформин. Почечный клиренс метформина составляет > 400 мл/мин; это означает, что лекарственное средство выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема период полувыведения составляет около 6,5 часа. При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина, вследствие чего период полувыведения увеличивается, что приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.

Пациенты с сахарным диабетом II типа.

Ситаглиптин. Фармакокинетика ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом II типа подобна таковой у здоровых добровольцев.

Метформин. При сохраненной функции почек фармакокинетические параметры после однократного и повторного приемов метформина у больных сахарным диабетом II типа и здоровых добровольцев одинаковы, кумуляции лекарственного средства при применении в терапевтических дозах не происходит.

Пациенты с нарушением функции почек.

Ситаглиптин. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ ≥ 30 до ≤ 45 мл/мин) отмечали увеличение плазменной AUC ситаглиптина примерно в 2 раза, а у пациентов с тяжелой (СКФ < 30 мл/мин) и терминальной стадией (на гемодиализе) почечной недостаточности значение AUC росло в 4 раза. Ситаглиптин очень умеренно выводится во время гемодиализа (за сеанс гемодиализа продолжительностью 3-4 часа, который начинали через 4 часа после применения лекарственного средства, из организма выводилось примерно 13,5% принятой дозы ситаглиптина).

Метформин. У пациентов с нарушением функции почек период плазменного полувыведения лекарственного средства увеличивается, а почечный клиренс снижается (см. «Противопоказания», «Особенности применения»).

Пациенты с нарушением функции печени.

Ситаглиптин. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени (≤ 9 по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы ситаглиптина не нужна. Нет клинических данных о применении ситаглиптина пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Поскольку ситаглиптин выводится преимущественно почками, не ожидается влияния на фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Метформин. Исследование фармакокинетических параметров метформина у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

Пациенты пожилого возраста. Не нужно корректировать дозу лекарственного средства в зависимости от возраста пациента. Возраст не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. У пациентов пожилого возраста (65-80 лет) концентрация ситаглиптина в плазме крови на 19% выше этот показатель у более молодых пациентов.

Для лечения взрослых пациентов с сахарным диабетом II типа:

• Янумет показан как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля над гликемии у пациентов, у которых не достигнут адекватный контроль на фоне монотерапии метформином в максимальной переносимой дозе, а также пациентам, которые уже получают лечение комбинацией ситаглиптина и метформина.
• Янумет показан в комбинации с производными сульфонилмочевины (комбинация трех лекарственных средств) как дополнение к диете и режима физических нагрузок пациентам, у которых не достигнут адекватный контроль на фоне терапии метформином в максимальной переносимой дозе и сульфонилмочевины.
• Янумет показан в комбинации с агонистами рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-γ) (например тиазолидиндионы) (комбинация трех лекарственных средств) как дополнение к диете и режиму физических нагрузок пациентам, у которых не достигнут адекватный контроль на фоне терапии метформином в максимальной переносимой дозе и агонистом PPAR-γ.
• Янумет также показан пациентам, которые принимают инсулин (комбинация трех лекарственных средств), как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля гликемии у пациентов, не достигших адекватного контроля на фоне лечения стабильной дозой инсулина и метформином.

• Повышенная чувствительность к ситаглиптину фосфату, метформину гидрохлорида или к любому другому компоненту препарата.
• Любой тип острого метаболического ацидоза (например лактоацидоз, диабетический кетоацидоз).
• Диабетическая кома.
• Тяжелая почечная недостаточность (рШКФ < 30 мл/мин (см. раздел «Особенности применения», «Почечная недостаточность»)).
• Острые состояния, которые могут влиять на функцию почек дегидратация, тяжелые инфекции, шок, внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ (см. раздел «Особенности применения»).
• Острые или хронические заболевания, которые могут приводить к гипоксии тканей, такие как сердечная или легочная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок.
• Нарушение функции печени.
• Острая алкогольная интоксикация, алкоголизм.
• Период кормления грудью.

Лекарственное средство Янумет не применяют для лечения сахарного диабета 1 типа или диабетического кетоацидоза.

Острый панкреатит.

Прием ингибиторов ДПП-4 ассоциируется с риском развития острого панкреатита. Пациентов следует проинформировать о характерном симптоме острого панкреатита - постоянный сильную боль в животе. Купирования симптомов панкреатита наблюдалось после отмены ситаглиптина (с поддерживающей терапией или без нее), но сообщалось об очень редких случаях некротического или геморрагического панкреатита и/или смерти. В случае подозрения на панкреатит следует прекратить применение лекарственного средства Янумет и других лекарственных средств, которые могут спровоцировать острый панкреатит. Если острый панкреатит подтвержден, не следует начинать применение лекарственного средства Янумет. Пациентам с историей панкреатита следует проявлять осторожность.

Лактоацидоз.

Лактоацидоз, редкое, но серьезное метаболическое осложнение, чаще всего возникает во время острого ухудшения функции почек или кардиореспираторного заболевания, или сепсиса. Накопление метформина происходит при остром ухудшении функции почек и увеличивает риск лактоацидоза. В случае обезвоживания (тяжелая диарея или рвота, лихорадка или уменьшению употребления жидкости) прием метформина следует временно прекратить и обратиться к врачу.

Применение лекарственных средств, которые могут резко ухудшить функцию почек (гипотензивных, мочегонных и НПВП), следует начинать с осторожностью пациентам, принимающим метформин. Другие факторы риска развития лактоацидоза включают злоупотребление алкоголем, печеночную недостаточность, неадекватный контроль сахарным диабетом, кетоз, длительное голодание и любые состояния, связанные с гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, которые могут вызвать лактоацидоз (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты и/или попечители должны быть проинформированы о риске лактатацидоза. Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе, мышечными судорогами, астенией и гипотермией с последующей запятой. В случае возникновения таких симптомов пациент должен прекратить прием метформина и немедленно обратиться к врачу. Диагностические лабораторные данные включают снижение рН крови (< 7,35), повышение уровня лактата в плазме (> 5 ммоль/л) и увеличение анионного интервала и соотношение лактат/пируват.

Гипогликемия.

При приеме лекарственного средства Янумет в комбинации с инсулином и сульфонилмочевины существует риск возникновения гипогликемии. Для снижения риска гипогликемии следует применять более низкую дозу сульфонилмочевины или инсулина.

Функция почек.

СКФ следует оценивать до начала лечения и регулярно во время терапии лекарственным средством Янумет (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Янумет противопоказан при тяжелой почечной недостаточности, пациентам с СКФ < 30 мл/мин. Применение лекарственного средства следует временно прекратить, если есть вероятность изменений функции почек (см. раздел «Противопоказания»).

Реакции гиперчувствительности. Постмаркетинговые сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших ситаглиптин, включают: анафилаксии, ангионевротический отек, эксфолиативные состояния кожи, в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона. Такие реакции возникали в течение первых трех месяцев применения ситаглиптина и иногда - после применения первой дозы. Если есть подозрения по развитию реакций гиперчувствительности, следует отменить препарат Янумет, оценить другие потенциальные причины реакций и назначить альтернативное лечение сахарного диабета (см. раздел «Побочные реакции»).

Буллезный пемфигоид.

Во время послерегистрационного применения были получены сообщения о буллезном пемфигоиде у пациентов, принимающих ингибиторы ДПП-4, включая ситаглиптин. Если есть подозрение на буллезный пемфигоид, применение Янумета следует прекратить.

Хирургические вмешательства. Прием лекарственного средства Янумет нужно прекратить до операции под общей, спинальной или эпидуральной анестезией. Терапию можно возобновить не ранее чем через 48 часов после операции или восстановления перорального питания и при условии, что функцию почек повторно оценили и признали стабильной (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение йодсодержащих контрастных препаратов. Внутрисосудистое введение контрастного вещества, содержащего йод, может вызвать контрастиндуцированную нефропатию, что приводит к накоплению метформина и повышенного риска развития лактоацидоза. Прием лекарственного средства Янумет следует прекратить до или во время радиологического исследования и возобновить не ранее чем через 48 часов после этой процедуры и только при условии, что функцию почек повторно оценили и признали приемлемой (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Изменение клинического статуса пациента с ранее контролируемым сахарным диабетом II типа.

Если у пациента с контролируемым сахарным диабетом II типа при приеме лекарственного средства Янумет появляются патологические отклонения лабораторных показателей или клинические заболевания (особенно неустановленные и те, которые не поддаются четкой идентификации), необходимо немедленно исключить кетоацидоз или лактоацидоз по результатам анализа сыворотки крови на электролиты и кетоны, по уровню глюкозы, а также по показателю рН крови и концентрацией лактата, пирувата и метформина. При развитии ацидоза любой этиологии дальнейший прием лекарственного средства Янумет отменяют и принимают меры по коррекции ацидоза.

Содержание натрия.

Каждая таблетка 50/500 мг содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть практически свободна от натрия.

Каждая таблетка 50/850 мг содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть практически свободна от натрия.

Каждая таблетка 50/1000 мг содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть практически свободна от натрия.

Беременность. Надлежащих данных по применению ситаглиптина беременным женщинам нет. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность высоких доз ситаглиптинау.

Имеющиеся ограниченные данные, указывающие на то, что применение метформина беременным женщинам не ассоциируется с повышенным риском врожденных аномалий развития плода/ребенка. Исследование метформина на животных не демонстрируют вредного влияния лекарственного средства на течение беременности, развитие эмбриона и плода, роды или постнатальное развитие.

Янумет не следует применять во время беременности. Если пациентка желает забеременеть или уже забеременела, лечение Януметом необходимо как можно скорее прекратить и перейти на инсулинотерапию.

Кормления грудью. Метформин в небольших количествах выделяется в грудное молоко. Неизвестно, проникает ли ситаглиптин в грудное молоко. Поэтому Янумет нельзя применять женщинам в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность. Данные, полученные из исследований на животных, не указывают на влияние лечения ситаглиптином на мужскую и женскую фертильность. Данные исследований с участием людей отсутствуют.

Янумет не влияет или влияет крайне слабо на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. Однако следует учитывать, что при применении ситаглиптина отмечались головокружение и сонливость, поэтому следует быть осторожным при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Кроме того, пациентов следует предупредить о риске гипогликемии при применении лекарственного средства Янумет в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином.

Безопасность и эффективность лекарственного средства Янумет для детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не изучались.

Способ применения. Янумет следует применять 2 раза в сутки одновременно с пищей для уменьшения побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), связанных с метформином.

Режим дозирования лекарственного средства Янумет следует подбирать индивидуально, с учетом текущей терапии, эффективности и переносимости, но не более максимальной рекомендованной суточной дозы ситаглиптину - 100 мг.

Взрослые с нормальной функцией почек (СКФ > 90 мл/мин).

Имеющиеся дозирования лекарственного средства:

• 50 мг ситаглиптина/500 мг метформина гидрохлорида
• 50 мг ситаглиптина/850 мг метформина гидрохлорида
• 50 мг ситаглиптина/1000 мг метформина гидрохлорида.

Для пациентов, не достигших адекватного контроля при монотерапии метформином в максимальной переносимой дозе.

Начальная рекомендуемая доза лекарственного средства Янумет для пациентов, не достигших адекватного контроля при монотерапии метформином, должна обеспечить суточную рекомендованную дозу ситаглиптину 100 мг (то есть по 50 мг 2 раза в сутки) плюс текущую дозу метформина.

Для пациентов, которые переходят из одновременного приема ситаглиптина и метформина.

При переходе на лечение ситаглиптином и метформином как монопрепарата начальная доза лекарственного средства Янумет должна быть эквивалентной дозе, в которой применяли отдельно ситаглиптин и метформин.

Для пациентов, у которых не достигнут адекватный контроль при лечении максимальной переносимой дозой метформина и производным сульфонилмочевины.

Доза лекарственного средства Янумет должна обеспечить суточную рекомендованную дозу ситаглиптина 100 мг (то есть по 50 мг 2 раза в сутки) плюс близкую к текущей дозу метформина. Пациентам, принимающим Янумет в сочетании с сульфонилмочевины, может потребоваться ниже доза сульфонилмочевины для снижения риска развития гипогликемии (см. раздел «Особенности применения»).

Для пациентов, у которых не достигнут адекватный контроль при лечении комбинацией метформина в максимальной переносимой дозе и агонистом PPAR-γ.

Доза лекарственного средства Янумет должна обеспечить суточную дозу ситаглиптина 100 мг (то есть по 50 мг 2 раза в сутки) плюс близкую к текущей дозу метформина.

Для пациентов, у которых не достигнут адекватный контроль при лечении комбинацией инсулина и метформина в максимальной переносимой дозе.

Доза лекарственного средства Янумет должна обеспечить суточную дозу ситаглиптина 100 мг (то есть по 50 мг 2 раза в сутки) плюс близкую к текущей дозу метформина. При применении лекарственного средства Янумет с инсулином может будет целесообразным снизить текущую дозу инсулина для снижения риска развития гипогликемии (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты должны продолжать придерживаться специальной диеты с адекватным распределением потребления углеводов в течение дня. Пациенты с избыточной массой тела должны продолжать придерживаться низкокалорийной диеты.

Отдельные группы пациентов

Почечная недостаточность.

Пациенты с умеренным нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] ≥ 60 мл / мин) не нуждаются в коррекции дозы. СКФ следует оценивать до начала лечения лекарственными средствами, содержащими метформин, и в дальнейшем не менее 1 раза в год. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и у пожилых людей нарушения функции почек следует оценивать чаще, например каждые 3 - 6 месяцев.

Максимальную суточную дозу метформина лучше разделить на 2 - 3 приема. Факторы, которые могут увеличить риск развития лактоацидоза (см. Раздел «Особенности применения»), следует рассмотреть до назначения метформина у пациентов с СКФ <60 мл / мин.

Если отсутствует Янумет с приемлемым дозировкой, следует использовать отдельные компоненты вместо фиксированной комбинации.

ШКФ, мл/хв

Метформин

Ситаглиптин

60 − 89

Максимальная суточная доза

составляет 3000 мг.

Уменьшение дозы может быть

рассмотрено в связи с ухудшением

нарушения функции почек.

Максимальная суточная доза

составляет 100 мг.

45 − 59

Максимальная суточная доза

составляет 2000 мг.

Начальная доза составляет не более

половины максимальной дозы.

Максимальная суточная доза

составляет 100 мг.

30 − 44

Максимальная суточная доза

составляет 1000 мг.

Начальная доза составляет не более

половины максимальной дозы.

Максимальная суточная доза

составляет 50 мг.

< 30

Метформин противопоказан.

Максимальная суточная доза

составляет 25 мг.

Нарушение функции печени. Янумет не следует назначать пациентам с печеночной недостаточностью (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста. Поскольку метформин и ситаглиптин выводятся почками, Янумет следует с осторожностью назначать пациентам пожилого возраста. Для предупреждения связанного с метформином лактатацидоза необходимо контролировать функцию почек, особенно у пациентов пожилого возраста (см. Разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Ситаглиптин. Здоровые добровольцы разовые дозы до 800 мг, как правило, переносили хорошо. При применении дозы 800 мг наблюдалось незначительное удлинение QTc, не рассматривался как клинически значимое. Нет опыта применения доз, превышающих 800 мг, во время клинических исследований. В ходе исследований не наблюдалось побочных реакций, связанных с дозой лекарственного средства, при применении до 600 мг в сутки в течение 10 дней и 400 мг в течение 28 дней.

Значительная передозировка метформином (или сопутствующие риски развития лактатацидоза) может приводить к лактатацидозу, что требует неотложной медицинской помощи и лечения в стационаре. Наиболее эффективным методом выведения лактата и метформина является гемодиализ.

В ходе клинических исследований за сеанс гемодиализа продолжительностью 3-4 часа из организма выводилось примерно 13,5% дозы препарата. По клиническим показаниям проводят длительный гемодиализ. Неизвестно, выводится ли ситаглиптин с помощью перитонеального диализа.

В случае передозировки лекарственным средством Янумет необходимо начать стандартные поддерживающие меры: удаление из кишечного тракта неабсорбированного лекарственного средства, клинический мониторинг (включая ЭКГ), а также назначение поддерживающей терапии при необходимости.

Не проводились клинические исследования терапии лекарственным средством Янумет, однако была продемонстрирована биоэквивалентность Янумета и ситаглиптина и метформина, которые применяют совместно (см. раздел «Фармакологические свойства»). Сообщалось о серьезных побочных реакциях, включая панкреатит и аллергические реакции. Сообщалось о гипогликемии при применении лекарственного средства в комбинации с сульфонилмочевины (13,8%) и инсулином (10,9%).

Ситаглиптин и метформин.

Побочные реакции указано по терминологии MedDRA, подано по классам систем органов и абсолютной частотой (таблица 2). Частота возникновения определена как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000) и очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).

Таблица 2. Частота возникновения побочных реакций, определенная на основе результатов плацебо-контролируемых клинических исследований и постмаркетингового наблюдения.

Побочная реакция

Частота возникновения

Со стороны крови и лимфатической системы

тромбоцитопения

редко

Со стороны иммунной системы

реакции гиперчувствительности, включая

анафилактические реакции*†

частота неизвестна

Нарушение метаболизма

гипогликемия†

часто

Со стороны нервной системы

сонливость

нечасто

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

интерстициальное заболевание легких*

частота неизвестна

Со стороны ЖКТ

диарея

нечасто

тошнота

часто

метеоризм

часто

запор

нечасто

боль в верхнем отделе ЖКТ

нечасто

рвота

часто

острый панкреатит*†‡

частота неизвестна

летальный и нелетальный геморрагический и

некротизирующий панкреатит*†

частота неизвестна

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

зуд*

нечасто

ангионевротический отек*†

частота неизвестна

сипь*†

частота неизвестна

крапивница*†

частота неизвестна

кожный васкулит*†

частота неизвестна

эксфолиативные состояния кожи, включая

синдром Стивенса-Джонсона*†

частота неизвестна

буллезный пемфигоид*†

частота неизвестна

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

артралгия*

частота неизвестна

миалгия*

частота неизвестна

боль в конечностях*

частота неизвестна

боль в спине*

частота неизвестна

артропатия*

частота неизвестна

Со стороны почек и мочевыделительной системы

ухудшение функции почек*

частота неизвестна

острая почечная недостаточность*

частота неизвестна

*Побочные реакции были идентифицированы в ходе постмаркетингового наблюдения.

 †См. «Особенности применения».

‡См. «Исследование сердечно-сосудистой безопасности TECOS» ниже.

Описание отдельных побочных реакций.

Нижеприведенные побочные реакции чаще наблюдались во время комбинированного применения ситаглиптина и метформина с другими гипогликемическими лекарственными средствами, чем во время отдельного применения ситаглиптина и метформина:

• гипогликемия (очень часто при применении с сульфонилмочевины или инсулином);
• запор (часто при применении с сульфонилмочевины);
• периферический отек (часто при применении с пиоглитазоном);
• головная боль и сухость во рту (редко при применении с инсулином).

Ситаглиптин.

В ходе исследования применения ситаглиптина 100 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо сообщалось о головной боли, гипогликемии, запоре и головокружении. О таких побочных реакциях, независимо от причинно-следственной связи с применением лекарственного средства, сообщалось по крайней мере в 5% случаях инфекции верхних дыхательных путей и назофарингите. Кроме того, о остеоартрите и боли в конечностях сообщалось нечасто (на 0,5% больше у лиц, принимавших ситаглиптин по сравнению с контрольной группой).

Метформин.

В ходе клинических исследований и постмаркетингового изучения терапии метформином сообщалось об очень частых случаях побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Тошнота, рвота, диарея, боль в отделе ЖКТ и потеря аппетита возникали очень часто в начале лечения и в большинстве случаев исчезали внезапно. Также сообщалось о металлическом привкусе (часто); лактоацидозе, нарушении функции печени, гепатите, крапивнице, эритеме, зуде (очень редко). Длительное лечение метформином связано со снижением абсорбции витамина В12, что очень редко может приводить к клинически значимом дефиците витамина В12 (например к мегалобластной анемии).

Исследование сердечно-сосудистой безопасности TECOS. Исследования по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина TECOS охватывало 7332 пациентов, получавших ситаглиптин в дозе 100 мг в день (или 50 мг в день, если скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) была ≥ 30 и < 50 мл/мин/1,73 м2), и 7339 пациентов, получавших плацебо. Оба лекарственные средства были добавлены к основной терапии в соответствии с региональными стандартами и с учетом уровней HbA1c и факторов риска для сердечно-сосудистой системы. Общая частота серьезных побочных явлений у пациентов, получавших ситаглиптин, была сходна с таковой у пациентов, получавших плацебо.

В популяции всех пациентов, которые были рандомизированы для получения лечения, частота эпизодов тяжелой гипогликемии составляла 2,7% у пациентов, получавших ситаглиптин, и 2,5% у пациентов, получавших плацебо; среди пациентов, не получавших инсулин и/или сульфонилмочевину на этапе включения, частота эпизодов тяжелой гипогликемии составляла 1,0% у пациентов, получавших ситаглиптин, и 0,7% в группе плацебо. Частота подтвержденных случаев панкреатита составила 0,3% у пациентов, получавших ситаглиптин, и 0,2% в группе плацебо.

Одновременный прием многократных доз ситаглиптина (по 50 мг 2 раза в сутки) и метформина (по 1000 мг 2 раза в сутки) не сопровождался значимыми изменениями фармакокинетических показателей ситаглиптина или метформина у пациентов с сахарным диабетом II типа.

Фармакокинетические исследования взаимодействия лекарственного средства Янумет с другими лекарственными средствами не проводили; однако такие исследования были проведены отдельно с активными веществами - ситаглиптином и метформином.

Не рекомендуется совместное применение.

Алкоголь. Алкогольная интоксикация связана с повышенным риском развития лактоацидоза, особенно в случае голодания, недостаточного питания или нарушения функции печени.

Контрастные вещества, содержащие йод.

Применение Янумета следует прекратить до или во время радиологического исследования и начинать прием не ранее чем через 48 часов после этой процедуры при условии, что функция почек повторно оценили и признали приемлемой (см. роазделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Комбинации, требующие мер при применении.

Некоторые лекарственные средства могут негативно влиять на функцию почек, что может увеличить риск лактоацидоза, например НПВС, в том числе ингибиторы селективной циклооксигеназы (ЦОГ) II, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики. В начале применения таких лекарственных средств в комбинации с метформином необходим тщательный контроль функции почек.

Одновременное применение лекарственных средств, влияющих на общие транспортные системы почечных канальцев, участвующих в выведении метформина почками (например ингибиторов органического катионного переносчика-2 [OCT2]/ мультипереносчика препаратов и переносчика токсинов экструзии [MATE], таких как ранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин), может привести к увеличению системного воздействия метформина и увеличить риск лактоацидоза. Следует рассмотреть преимущества и риски совместного применения. Необходим тщательный гликемический контроль, регулирование дозы в пределах рекомендуемых доз и изменения в лечении сахарного диабета, когда эти лекарственные средства применяют одновременно.

Глюкокортикостероиды (системного и местного действия), бета-2 агонисты и диуретики имеют собственный потенциал гипергликемической активности. Пациента необходимо проинформировать об этом и чаще контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в начале лечения такими лекарственными средствами. Если необходимо, следует корректировать дозу гипогликемизирующих лекарственных средств в течение одновременного применения с другими лекарственными средствами и после их отмены.

Ингибиторы АПФ могут снижать уровень глюкозы в крови. Если необходимо, следует корректировать дозу гипогликемизирующих лекарственных средств в течение одновременного применения с другими лекарственными средствами и после их отмены.

Влияние других лекарственных средств на ситаглиптин.

Данные, указанные ниже, свидетельствуют о низком риске возникновения клинически значимых взаимодействий.

Исследования in vitro показали, что главными ферментами, которые участвуют в частичном метаболизме ситаглиптина, есть ферменты системы цитохрома CYРЗА4 с участием CYP2C8. У пациентов с нормальной функцией почек метаболизм (включая CYРЗА4) играет лишь небольшую роль в клиренсе ситаглиптина. Метаболизм может играть более существенную роль в элиминации ситаглиптина при тяжелой и терминальной стадии почечной недостаточности. Поэтому возможно, что мощные ингибиторы CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин) могут изменять фармакокинетику ситаглиптина у таких пациентов. Влияние мощных ингибиторов CYP3A4 у пациентов с почечной недостаточностью при клинических исследований не изучалось.

Исследование транспорта in vitro показали, что ситаглиптин является субстратом р-гликопротеина и транспортера органических анионов третьего типа (OAT3). Иn vitro ОАТЗ-опосредованный транспорт ситаглиптина подавлялся под действием пробенецида, хотя риск клинически значимых реакций взаимодействия считается низким. Одновременное применение ингибиторов ОАТЗ и ситаглиптина in vivo не изучалось.

Циклоспорин. В ходе исследования одновременного приема разовой дозы ситаглиптина 100 мг разовой пероральной дозы циклоспорина 600 мг наблюдалось увеличение AUC и Сmax ситаглиптина примерно на 29% и 68% соответственно. Указанные изменения фармакокинетики ситаглиптина не считаются клинически значимыми. Клиренс ситаглиптина существенно не менялся. Также при применении других ингибиторов р-гликопротеина значимые реакции взаимодействия не ожидается.

Влияние ситаглиптину на другие лекарственные средства.

Данные in vitro показывают, что ситаглиптин не угнетает и не индуцирует изоферменты CYP450. В ходе клинических исследований ситаглиптин не выявил существенного влияния на фармакокинетику метформина, глибенкламида, симвастатина, розиглитазона, варфарина, а также пероральных контрацептивов; ситаглиптин имеет низкую склонность к взаимодействиям с субстратами CYРЗА4, CYP2С8 или CYP2С9 и транспортеров органических катионов. Ситаглиптин слабо влияет на плазменную концентрацию дигоксина и, возможно, является слабым ингибитором р-гликопротеина в условиях in vivo.

Дигоксин. Ситаглиптин слабо влияет на концентрации дигоксина в плазме крови. После приема 0,25 мг дигоксина одновременно с 100 мг ситаглиптина ежедневно в течение 10 дней показатель AUC дигоксина увеличивался в среднем на 11%, а максимальная концентрация в среднем на 18%. Корректировать дозу дигоксина не рекомендуется. Однако следует наблюдать за состоянием пациентов с риском токсических проявлений дигоксина, если дигоксин назначается одновременно с ситаглиптином.

2 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.

1. Фросст Иберика, С.А., Испания/Frosst Iberica, S.A., Spain.

2. Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды/Merck, Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

3. Патеон Пуэрто Рико, Инк., Пуэрто Рико/Patheon Puerto Rico, Inc., Puerto Rico.

4. Патеон Пуэрто Рико, Инк., Пуэрто Рико/Patheon Puerto Rico, Inc., Puerto Rico.

Местонахождения.

1. Виа Комплютенсе, 140, 28805 Алкалья де Энарес, Мадрид, Испания/Via Complutense, 140, Alcala de Henares, 28805 Madrid, Spain.

2. Ваардервег 39, 2031 БН Харлем, Нидерланды/Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.

3. Ул. 670, км 2.7, 00674 Манати, Пуэрто Рико/State Road 670, km 2.7, 00674 Manati, Puerto Rico.

4. Вилла Бланка Индастриал Парк км. 34,8, ул. Хосе Гаридо, Кагуас, 00725, Пуэрто Рико/Villa Blanca Industrial Park, km 34.8, Calle Jose Garrido, Caguas, 00725, Puerto Rico.