Ярина Плюс инструкция по применению

• действующие вещества: этинилэстрадиол, дроспиренон; левомефолат кальция;
• 1 упаковка содержит 28 таблеток, покрытых оболочкой (21 таблетка оранжевого цвета и 7 таблеток светло-оранжевого цвета);
• 1 таблетка оранжевого цвета содержит этинилэстрадиола 0,03 мг, дроспиренона 3 мг и левомефолату кальция 0,451 мг;
• вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).
• 1 таблетка светло-оранжевого цвета содержит левомефолата кальция 0,451 мг;
• вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, макрогол 6000, тальк, титана диоксид ( Е171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

• таблетки, покрытые оболочкой, содержат гормоны, круглые, двояковыпуклые, оранжевого цвета, с одной стороны которых стоит штамп «Y+» в правильном шестиугольнику;
• таблетки, содержащие только левомефолат кальция, покрытые оболочкой, круглые, двояковыпуклые, светло-оранжевого цвета, с одной стороны которых стоит штамп «М+» в правильном шестиугольнику

Фармокодинамика.

Ярина®Плюс – комбинированный оральный контрацептив, который содержит гормональные вещества: этинилэстрадиол и дроспиренон - и витамин левомефолат кальция.

Левомефолат кальция - это соль естественного фолиевой кислоты, форма, которая преимущественно содержится в продуктах питания, поскольку фолиевая кислота не встречается в природе в свободном состоянии. Дефицит фолатов коррелирует с повышением риска развития дефектов нервной трубки (ДНТ) у новорожденных, хотя могут существовать и другие причины развития ДНТ, и применение препарата Ярина®Плюс не может исключить их появление.

Профилактика дефицита фолатов, рекомендуется еще до наступления беременности с целью достижения надлежащего фолатного статуса в раннем сроке. Критическим периодом для формирования дефектов нервной трубки считаются ранние сроки беременности (закрытии нервной трубки, как правило, завершается в течение 28 дней после зачатия), а для достижения надлежащего фолатного статуса в организме необходимо несколько недель.

Кроме контрацептивных, дроспиренон имеет и другие свойства, в частности антиминералокортикоїдну активность, за счет которой предупреждается повышение массы тела и другие симптомы, связанные с задержкой жидкости. Он противодействует задержке натрия, что обусловлено эстрогенами, обеспечивая очень хорошую переносимость и улучшение состояния при предменструальном синдроме. В комбинации с этинилэстрадиолом дроспиренон оказывает положительное влияние на липидный профиль, повышая содержание липопротеинов высокой плотности. Дроспиренон оказывает антиандрогенное действие, проявляющееся положительным влиянием на кожу, уменьшением проявлений акне и выработку кожного сала. Также дроспиренон не противодействует обусловленном этинилэстрадиолом увеличению уровня глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПГ), а это является полезным для связывания и инактивации эндогенных андрогенов.

Дроспиренон не имеет андрогенной, эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидное активности. Это в комбинации с антиминералокортикоїдними и антиандрогенними свойствами указывает на сходство фармакологического и биохимического профиля дроспиренону до натурального гормона прогестерона. Кроме этого, существуют доказательства снижения риска рака эндометрия и яичников при применении КОК.

Доказано, что при применении високодозованих КОК (50 мкг этинилэстрадиола) снижается риск возникновения кист яичников, воспалительных заболеваний тазовых органов, доброкачественных заболеваний молочной железы и внематочной беременности. Касается ли это низькодозованих КОК, окончательно не установлено.

Противозачаточное действие комбинированных оральных контрацептивов (КОК) основан на взаимодействии различных факторов, важнейшими из которых являются угнетение овуляции и изменения цервикальной секреции.

Кроме защиты от беременности, КОК имеют еще ряд положительных свойств, которые следует учитывать при выборе метода контроля рождаемости. Цикл становится регулярнишим, менструация менее болезненной, а кровотечение уменьшается. Последнее может снизить частоту возникновения железодефицитной анемии.

Доклинические данные по безопасности

Данные доклинических исследований не указывают на существование особого риска для человеческого организма на основании стандартных исследований токсичности при повторном применении, генотоксичности, канцерогенности и репродуктивной токсичности. Однако следует учитывать, что половые стероиды могут способствовать росту определенных гормонозависимых тканей и опухолей.

Фармакокинетика.

Дроспиренон

Всасывание

Перорально принятый дроспиренон быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке, что составляет 35 нг/мл, достигается примерно через 1-2 часа после однократного перорального приема. Биодоступность составляет 76-85 %. Одновременное употребление пищи не влияет на биодоступность.

Распределение

После перорального применения уровень дроспиренону в крови снижается двофазно с периодом полувыведения 1,6±0,7 часа и 27,0±7,5 часа соответственно.

Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином, при этом не соединяясь с ГСПГ, и кортикоїдозв'язуючим глобулином. Только 3-5 % его общего количества в сыворотке имеющиеся в свободном состоянии. Вызванное этинилэстрадиолом повышение ГСПГ не влияет на связывание дроспиренону с протеинами сыворотки. Средний объем распределения дроспиренону составляет 3,7±1,2 л/кг.

Метаболизм

Дроспиренон полностью метаболизируется после перорального применения. Главными метаболитами в плазме крови являются кислотные формы дроспиренону, образующиеся при открытии лактонового кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, оба формируются без участия системы Р450.

В незначительном количестве дроспиренон метаболизируется цитохромом Р450 ЗА4 и продемонстрировал способность ингибировать этот фермент и цитохром Р450 1А1, цитохром Р450 2С9 и цитохром Р450 2С19 in vitro.

Выведение из организма

Скорость метаболического клиренса дроспиренону из сыворотки составляет примерно

1,5±0,2 мл/мин/кг. Дроспиренон выделяется в неизмененной форме, только в очень незначительном количестве. Метаболиты выделяются с мочой и калом в соотношении от 1,2 до 1,4. Период полувыведения метаболитов с мочой и калом составляет приблизительно 40 часов.

Состояние равновесия

В течение цикла применения максимальная равновесная концентрация дроспиренону в сыворотке составляет приблизительно 60 нг/мл, достигается между 7 и 14 днем приема.

Отдельные группы пациенток

Женщины с нарушением функции почек

Равновесная концентрация дроспиренону в сыворотке у женщин с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина - 50-80 мл/мин) была сравнима с этим показателем у женщин с нормальной функцией почек (клиренс креатинина более 80 мл/мин). Уровень дроспиренону в сыворотке крови был в среднем на 37% выше у женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина - 30-50 мл/мин) по сравнению с этим показателем у женщин с нормальной функцией почек. Применение дроспиренону продемонстрировало хорошую переносимость во всех группах пациенток. Показано, что прием дроспиренону не имеет клинически значимого влияния на концентрацию калия в сыворотке.

Женщины с нарушением функции печени

У женщин с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести зависимость средней концентрации дроспиренону в сыворотке от времени была сравнима с этим показателем у женщин с нормальной функцией печени в течение фазы всасывания/распределения со схожими значениями Смах. Снижение концентрации дроспиренону в сыворотке во время терминальной фазы распределения была примерно в 1,8 раза больше добровольцев с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, чем в случае добровольцев с нормальной функцией печени. У добровольцев с печеночной недостаточностью средней степени наблюдалось примерно 50 % снижение мнимого клиренса при пероральном применении по сравнению с этим показателем у женщин с нормальной функцией печени. Указанное уменьшение клиренса не повлекло какой-либо разницы в концентрациях калия в крови между двумя группами добровольцев. Даже при наличии диабета и одновременном лечении спиронолактоном (два фактора, которые могут предопределять склонность к гиперкалиемии) не наблюдалось роста концентрации калия в сыворотке выше верхней границы нормального диапазона. Можно сделать вывод, что дроспиренон хорошо переносится пациентами с печеночной недостаточностью легкой или средней степени.

Этинилэстрадиол

Всасывание

При пероральном применении этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. Максимальная сывороточная концентрация, что составляет 88-100 пкг/мл, достигается в течение 1-2 часов после однократного перорального приема. Абсолютная биодоступность вследствие пресистемної конъюгации и метаболизма при первом прохождении через печень составляет приблизительно 60 %. Одновременное употребление пищи снижает биодоступность этинилэстрадиола примерно у 25 % исследуемых, при неизменной в остальных.

Распределение

Этинилэстрадиол прочно, но неспецифически связывается с альбуминами сыворотки (примерно 98,5 %) и индуцирует увеличение концентрации ГСПГ в сыворотке. Кажущийся объем распределения равен приблизительно 5 л/кг.

Метаболизм

Этинилэстрадиол метаболизируется главным образом путем гидроксилирования ароматического кольца с образованием широкого спектра гидроксильных и метилированных метаболитов, которые присутствуют в свободном состоянии и как конъюгаты с глюкуронидами и сульфатами. Метаболический клиренс этинилэстрадиола составляет примерно 5 мл/мин/кг.

Выведение из организма

Этинилэстрадиол практически не выводится в неизмененной форме. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6. Период полувыведения метаболитов составляет примерно 1 сутки.

Состояние равновесия

Состояние равновесия достигается во второй половине цикла применения, когда концентрация этинилэстрадиола в сыворотке увеличивается в 1,4-2,1 раза.

Левомефолат кальция

Всасывание

Кислотная форма левомефолату кальция - структурно идентична прородним L-5-метилтетрагидрофолату (L-5-метил-ТГФ), который является преобладающей формой соединений фолиевой кислоты в продуктах питания. При пероральном приеме левомефолат кальция быстро всасывается и становится частью общего запаса фолатов в организме. Пиковая концентрация в сыворотке составляет 50 нмоль/л и достигается в течение 0,5-1,5 часа после однократного приема левомефолату кальция в дозе 0,451 мг.

Распределение

Распределение фолатов осуществляется бифазно - с быстрой и медленной фазой. Быстрая фаза имеет место в фолату, который только впитался после однократного перорального приема левомефолату кальция в дозе 0,451 мг, и характеризуется терминальным периодом полувыведения, что составляет примерно 4 - 5 часов. Период полувыведения в медленной фазе для полиглутаматної формы фолатної кислоты составляет 100 дней или больше. Экзогенный фолат и ентерогепатичний цикл фолату помогают поддерживать постоянный запас L-5-метил-ТГФ.

L-5-метил-ТГФ - преобладающее соединение фолиевой кислоты в системе кровообращения, и следовательно такая фолатна форма обычно транспортируется в периферические ткани для клеточного метаболизма фолатов. Существует три физиологические механизмы транспортировки и поглощения L-5-метил-ТГФ различными типами клеток: две активные транспортные механизмы, опосредованные носителями, и пассивная диффузия.

Метаболизм. Кинетические свойства фолатов является бифазними с быстрой и медленной циркуляцией. Быстрая циркуляция имеет место в фолату, который только впитался, и характеризуется терминальным периодом полувыведения примерно 4 - 5 часов после однократного перорального приема левомефолату кальция в дозе 0,451 мг. Среднее время пула с медленной циркуляцией для полиглутаматної формы фолатної кислоты составляет 100 дней или больше. Экзогенный фолат и ентерогепатичний цикл фолату помогает поддерживать постоянный запас L-5-метил-ТГФ.

L-5-метил-ТГФ - основная транспортная соединение фолиевой кислоты в плазме крови. Включению L-5-метил - ТГФ в клеточный метаболизм фолатов предшествует превращение в L-тетрагидрофолат через реакцию с участием метионинсинтази. Коферменты фолатов принимают участие в трех основных взаимосвязанных метаболических циклах в цитозоле клеток. Эти циклы необходимы для синтеза тимидилатив и пуринов, которые являются предшественниками для синтеза ДНК и РНК, а также для синтеза метионина из гомоцистеина и взаимного превращения серина и глицина.

Выведение из организма

L-5-метил-ТГФ выводится из организма двофазно путем экскреции с мочой в неизмененном виде и в виде катаболических продуктов, а также с фекалиями. Сначала происходит быстрое снижение концентрации фолатов и их катаболитив в моче и фекалиях с периодом полувыведения до нескольких часов, а далее имеет место медленное снижение концентрации с периодом полувыведения от 100 до 360 дней.

Состояние равновесия

Состояние равновесия для L-5-метил-ТГФ в плазме крови после приема левомефолату кальция в дозе 0,451 мг достигается примерно через 8-16 недель в зависимости от начального уровня. В эритроцитах состояние равновесия достигается позже через длинный жизненный цикл клеток (около 120 дней).

Пероральная контрацепция с дополнительными антиминералокортикоїдними и антиандрогенними эффектами, особенно в случае наличия гормонозависимой задержки жидкости, что проявляется отечностью и повышением массы тела, а также при акне (угревой сыпи) и чрезмерной жирности кожи и волос (себореи).

Обеспечение фолатного статуса у женщин, которые выбрали пероральную контрацепцию.

Препарат Ярина®Плюс не следует применять при наличии хотя бы одного из нижеуказанных состояний или заболеваний. Если любой из этих состояний или заболеваний возникает впервые во время применения препарата, его прием следует немедленно прекратить.

Венозные или артериальные тромботические/тромбоэмболические явления (например тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии, инфаркт миокарда) или цереброваскулярные нарушения в настоящее время или в анамнезе.

Наличие в настоящее время или в анамнезе продромальных симптомов тромбоза (например транзиторное нарушение мозгового кровообращения, стенокардия).

Наличие тяжелых или множественных факторов риска развития венозного или артериального тромбоза также может стать противопоказанием для применения.

Мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе.

Сахарный диабет с поражением сосудов.

Тяжелое заболевание печени, пока показатели функции печени не вернулись в пределы нормы.

Почечная недостаточность тяжелой степени или острая почечная недостаточность.

Наличие в настоящее время или в анамнезе опухолей печени (доброкачественных или злокачественных).

Известные или подозреваемые гормонозависимые опухоли (например, половых органов или молочных желез).

Влагалищное кровотечение невыясненной этиологии.

Известная или подозреваемая беременность.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из компонентов препарата.

Циркуляторные нарушения

На основании результатов эпидемиологических исследований предполагается существование связи между применением КОК и повышением риска возникновения венозных и артериальных тромботических и тромбоэмболических заболеваний, таких как инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии и цереброваскулярные явления. Указанные состояния возникают редко.

Риск возникновения венозной тромбоэмболии является самым высоким в течение первого года применения КОК. Такой повышенный риск существует после начала применения КОК или возобновления применения (после 4-недельного или более перерыва в приеме таблеток) того же или другого перорального контрацептива. Данные на основании большого проспективного исследования показывают, что этот повышенный риск сохраняется преимущественно в течение первых 3 месяцев.

Общий риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у женщин, которые применяют низькодозовани контрацептивы (< 50 мкг этинилэстрадиола) в 2-3 раза выше, чем у тех, которые их никогда не применяли, и остается ниже чем риск, ассоциированный с беременностью и родами.

ВТЭ может угрожать жизни или привести к летальному исходу (в 1-2 % случаев ВТЭ).

Венозная тромбоэмболия, что проявляется в виде венозного тромбоза и/или эмболии легочной артерии, может возникнуть при применении любого КОК.

Чрезвычайно редко сообщалось о возникновении тромбоза других кровеносных сосудах, например артериях и венах печени, почек, мезентериальных сосудах, сосудах головного мозга или сетчатки у женщин, применяющих КОК. Нет единого мнения относительно того, связаны ли эти явления с приемом КОК.

Симптомами тромбоза глубоких вен могут быть: односторонний отек ноги или участки вдоль вены на ноге; боль или повышенная чувствительность в ноге, что может ощущаться только при стоянии или ходьбе, ощущение жара в пораженной ноге; покраснение или изменение цвета кожи на ноге.

Симптомами эмболии легочной артерии могут быть: внезапная одышка неясной этиологии или учащенное дыхание; внезапный кашель, возможно с кровью; внезапная боль в груди, которая может усиливаться при глубоком дыхании; тревожное состояние; головокружение; быстрое или нерегулярное сердцебиение. Некоторые из этих симптомов (например одышка, кашель) являются неспецифическими или могут быть неправильно интерпретированы как более распространенные или менее тяжелые явления (например инфекции дыхательных путей).

Артериальное тромбоемболичне явление может включать цереброваскулярний расстройство, окклюзию сосудов или инфаркт миокарда. Симптомами цереброваскулярного расстройства могут быть: внезапное онемение лица, руки или ноги, особенно одностороннее; внезапная спутанность сознания, нарушение речи или понимания; внезапное ухудшение зрения одного или обоих глаз; внезапное нарушение ходьбы, головокружение, потеря равновесия или координации; внезапный, сильный или продолжительная головная боль без определенной причины; потеря сознания или обморок с судорогами или без них. Другие симптомы окклюзии сосудов могут включать: внезапная боль, отек или легкое посинение конечности; 2гострий2 живот.

Симптомами инфаркта миокарда могут быть: боль, дискомфорт, ощущение сжатия, тяжесть, чувство сжатия или тяжести в груди, руке или ниже грудины; дискомфортное ощущение, отдающий в спину, челюсть, горло, руку, желудок; ощущение переполнения желудка, нарушение пищеварения или удушье; усиленное потоотделение, тошнота, рвота или головокружение; чрезвычайная слабость, тревожное состояние или одышка; быстрое или нерегулярное сердцебиение.

Артериальные тромбоэмболические явления могут угрожать жизни или привести к летальному исходу.

Факторы, повышающие риск возникновения венозных или артериальных тромботических/тромбоэмболических явлений или цереброваскулярного расстройства:

• возраст;
• ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м2);
• осложненный семейный анамнез (например случаи венозной или артериальной тромбоэмболии у братьев или сестер или родителей в относительно молодом возрасте). Если существует или есть подозрение на наследственную предрасположенность, рекомендуется обратиться за консультацией к врачу перед началом применения любого КОК;
• длительная иммобилизация, радикальные хирургические вмешательства, любые хирургические операции на нижних конечностях, значительные травмы. В этих случаях рекомендуется прекратить применение КОК (при плановых операциях как минимум за 4 недели до ее проведения) и не начинать снова его прием ранее 2 недель после полного восстановления подвижности;
• курение (при интенсивном курении риск возрастает с возрастом). При применении КОК следует прекратить курение, особенно если возраст превышает 35 лет);
• дислипопротеїнемия;
• артериальная гипертензия;
• мигрень;
• заболевания клапанов сердца;
• фибрилляция предсердий.

Нет единого мнения относительно возможной роли варикозного поражения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии венозной тромбоэмболии.

Необходимо принимать во внимание повышение риска развития тромбоэмболии в послеродовом периоде.

К другим заболеваниям, которые могут быть ассоциированы с циркуляторными расстройствами, относятся: сахарный диабет; системная красная волчанка; гемолитический уремический синдром; хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточная анемия.

Повышение частоты случаев возникновения мигрени или ее усиление во время применения КОК (что может быть предвестником нарушения мозгового кровообращения) может требовать срочного прекращения применения КОК.

Биохимические показатели, характерные для наследственной или приобретенной склонности к венозных или артериальных тромбозов, включают: резистентность к активированного протеина С (АРС), гипергомоцистеїнемию, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антикардиолипинови антитела), волчаночный антикоагулянт.

При оценке соотношения риск/польза, рекомендуется учитывать тот факт, что адекватное лечение состояний, о которых упоминалось выше, может снижать связанный с ними риск возникновения тромбозов, а также и то, что риск возникновения тромбозов, ассоциированных с беременностью, выше, чем при применении КОК низькодозованих (<0,05 мг этинилэстрадиола).

Опухоли

Важнейшим фактором риска развития рака шейки матки является персистенция папилломавируса. Результаты некоторых эпидемиологических исследований указывают на дополнительное повышение риска развития рака шейки матки при длительном применении КОК, однако это утверждение остается противоречивым, поскольку окончательно не выяснено, насколько результаты исследований учитывают сопутствующие факторы риска, например скрининг состояния шейки матки и половое поведение, включая использование барьерных методов контрацепции.

Метаанализ на основании 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска (ОР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих КОК. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после окончания применения КОК. Поскольку рак молочной железы у женщин младше 40 лет встречается редко, увеличение количества случаев диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих в настоящее время или недавно применяли КОК, является незначительным относительно уровня общего риска рака молочной железы. Результаты этих исследований не предоставляют доказательств существования причинной взаимосвязи. Повышение риска может быть обусловлено как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, применяющих КОК, так и биологическим действием КОК или сочетанием обоих факторов. Отмечена тенденция, что рак молочной железы, выявленный у женщин, когда-либо принимавших КОК, клинически менее выражен, чем у тех, кто никогда не принимал КОК.

В единичных случаях у женщин, применяющих КОК, наблюдались доброкачественные, а еще реже – злокачественные опухоли печени, которые в отдельных случаях приводили к опасному для жизни внутрибрюшного кровотечения. В случае возникновения жалоб на сильную боль в эпигастральной области, увеличение печени или выявление признаков внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени при применении КОК.

Злокачественные новообразования могут быть опасными для жизни и приводить к летальным исходам.

Другие состояния

У пациенток с почечной недостаточностью может быть ограничена способность к выведению калия. В ходе клинического исследования было выявлено, что прием дроспиренону не влияет на концентрацию калия в сыворотке у пациенток с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Риск развития гиперкалиемии теоретически возможен только у пациенток с почечной недостаточностью, у которых концентрация калия в сыворотке до лечения находилась в верхних пределах контрольного диапазона и которые дополнительно принимают калийсберегающие препараты.

Женщины с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом в отношении этого нарушения составляют группу риска развития панкреатита при применении КОК.

Хотя сообщалось о незначительном повышении ад у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимое повышение артериального давления является редким явлением. Однако если продолжительная клинически выраженная артериальная гипертензия возникает во время применения КОК, то будет разумно отменить КОК и лечить артериальную гипертензию. Если это целесообразно, применение КОК можно возобновить после достижения нор мализации артериального давления с помощью антигипертензивной терапии.

Сообщалось о возникновении или обострении указанных ниже заболеваний во время беременности и при применении КОК, но их взаимосвязи¢связь с применением КОК не является окончательно выясненным: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом, образование желчных камней, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденгама, герпес беременных, потеря слуха, связанная с отосклерозом.

При острых или хронических нарушениях функции печени может возникнуть необходимость прекратить прием КОК, пока показатели функции печени не вернутся к нормальным значениям. При рецидиве холестатической желтухи, которая впервые возникла во время беременности или предыдущего приема половых гормонов, применение КОК следует прекратить.

Хотя КОК могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет данных относительно необходимости изменять терапевтический режим женщинам с диабетом, которые принимают низькодозовани КОК (< 0,05 мг этинилэстрадиола). Однако женщины, страдающие сахарным диабетом должны тщательно обследоваться в течение применения КОК.

Болезнь Крона и язвенный колит могут быть связаны с применением КОК.

Иногда может возникать хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщины, склонные к возникновению хлоазмы, должны избегать действия прямых солнечных лучей или ультрафиолетового облучения во время применения КОК.

Применение фолатов может маскировать дефицит витамина В12.

Каждая оранжевая таблетка препарата содержит 45 мг лактозы, а каждая светло-оранжевая таблетка – 48 мг лактозы. При наличии редких наследственных заболеваний непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы рекомендуется учитывать это количество лактозы.

Медицинское обследование

Перед началом или восстановлением приема препарата Ярина®Плюс рекомендуется собрать полный медицинский анамнез и пройти полное медицинское обследование. При применении КОК следует проходить периодические обследования. Проведение таких периодических обследований является важным, поскольку состояния, указанные в разделе «Противопоказания» (например транзиторная ишемическая атака и тому подобное), или факторы риска (например семейный анамнез относительно венозного или артериального тромбоза) могут впервые возникнуть уже во время применения КОК.

Частота и характер этих обследований должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей каждой женщины, однако в целом включают как минимум измерение артериального давления, обследование молочных желез, органов брюшной полости и таза, цитологическое исследование шейки матки.

Ярина®Плюс, как и другие комбинированные пероральные контрацептивы, не защищает от заражения ВИЧ-инфекцией (Спидом) или любым другим заболеванием, передающимся половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность комбинированных пероральных контрацептивов может снижаться в случае пропуска приема таблетки, расстройств желудочно-кишечного тракта или применение других лекарственных средств.

Контроль цикла

При приеме пероральных контрацептивов могут наблюдаться межменструальные кровянистые выделения (кровомазання или прорывные кровотечения), особенно в течение первых нескольких месяцев. Несмотря на это, оценку нерегулярных влагалищных кровянистых выделений возможно проводить только после периода адаптации организма к препарату (обычно после 3 циклов приема таблеток).

Если нерегулярные кровянистые выделения сохраняются после периода адаптации или появляются после периода регулярных кровотечений, нужно рассмотреть негормональные причины кровотечений и соответствующие диагностические мероприятия, включая обследование с целью исключения наличия опухолей и беременности. К диагностическим мероприятиям можно включить кюретаж.

У некоторых женщин может не наступить менструальноподобной кровотечение во время перерыва в приеме препарата. В случае приема КОК в соответствии с указаниями беременность маловероятна. Однако, если прием контрацептива происходил нерегулярно или если менструальноподобные кровотечения отсутствуют на протяжении двух циклов, перед продолжением применения КОК необходимо исключить беременность.

Лабораторные анализы

Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты определенных лабораторных анализов. Однако в целом параметры остаются в рамках нормальных лабораторных значений. Дроспиренон увеличивает активность ренина и альдостерона в плазме индуцируется его умеренной антиминералокортикоїдною активностью.

Препарат противопоказан к применению в период беременности. В случае возникновения беременности во время применения препарата Ярина®Плюс его прием необходимо прекратить.

Результаты эпидемиологических исследований не указывают на повышение риска появления врожденных пороков у детей, которые родились у женщин, принимавших КОК до беременности, равно, как и на существование тератогенного действия при непреднамеренном приеме КОК в ранние сроки беременности.

Имеющиеся данные относительно приема препарата во время беременности слишком ограничены для того, чтобы сделать выводы относительно негативного влияния препарата Ярина® Плюс на течение беременности, здоровье плода и новорожденного. На данное время еще нет никаких соответствующих эпидемиологических данных.

КОК могут влиять на кормление грудью, поскольку под их влиянием может уменьшаться количество грудного молока, а также изменяться его состав. Несмотря на это, КОК не рекомендуется принимать в период кормления грудью. Действующие вещества, входящие в состав препарата, и/или их метаболиты в небольших количествах могут проникать в грудное молоко.

Препарат показан для применения только после наступления первой менструации. Нет никаких данных о необходимости изменения дозировки.

При правильном применении комбинированных оральных контрацептивов (КОК) степень неэффективности составляет примерно 1 % в год. При пропуске приема таблеток или их неправильном применении степень неэффективности может расти.

Таблетки следует принимать ежедневно согласно порядку, указанному на блистере, приблизительно в одно и то же время, запивая небольшим количеством жидкости. Препарат принимают по 1 таблетке в сутки в течение 28 дней подряд. Прием таблеток из каждой следующей упаковки следует начинать на следующий день после приема последней таблетки из упаковки, что закончилась. Менструальноподобной кровотечение отмены обычно начинается на 2-3 день после начала приема таблеток светло-оранжевого цвета, не содержат гормона (последний ряд в упаковке), и она может не закончиться до начала применения таблеток из следующей упаковки.

Начало применения препарата Ярина®Плюс

Гормональные контрацептивы в предыдущий период (прошлый месяц) не применялись

Прием таблеток следует начинать в первый день естественного цикла (то есть в первый день менструальной кровотечения). Можно начать прием и со 2-5-го дня, однако в этом случае необходимо использовать дополнительный метод контрацепции (например барьерный) в течение первых 7 дней приема препарата.

Переход с другого комбинированного орального контрацептива (КОК), вагинального кольца или трансдермального пластыря

Желательно начать прием таблеток препарата Ярина®Плюс на следующий день после приема последней гормонвмисної таблетки предыдущего КОК, но не позднее следующего дня после перерыва в приеме таблеток или после приема таблеток плацебо предыдущего КОК. В случае применения контрацептивного вагинального кольца или трансдермального пластыря следует начать прием препарата Ярина®Плюс в день удаления средства, но не позднее дня, когда необходимо следующее применение этих препаратов.

Переход с метода, базирующегося на применении лишь прогестагена из («мини-пили», инъекции, импланты) или внутриматочной системы с прогестогеном

Можно начать прием препарата Ярина®Плюс в любой день после прекращения приема «мини-пили» (в случае импланта или внутриматочной системы – в день их удаления, в случае инъекции - вместо следующей инъекции). Однако во всех случаях рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема препарата.

После аборта в первом триместре беременности

Можно начинать прием препарата Ярина®Плюс сразу же. В таком случае нет необходимости применять дополнительные средства контрацепции.

После родов или аборта во втором триместре

В случае кормления грудью см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».

Рекомендуется начинать прием препарата Ярина®Плюс с 21-28-го дня после родов или аборта во втором триместре беременности. При более позднем начале приема таблеток рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако если половой акт уже состоялся, то перед началом применения препарата следует исключить возможную беременность или дождаться наступления первой менструации.

Что делать в случае пропуска приема таблетки

Пропуском в приеме таблеток светло-оранжевого цвета, которые содержат только левомефолат кальция, можно пренебречь. Однако их следует извлечь из упаковки, чтобы избежать непреднамеренного продления фазы применения плацебо. Нижеприведенные указания касаются только пропуска приема таблеток оранжевого цвета, которые содержат гормональные вещества.

Если опоздание в приеме таблетки не превышает 12 часов, противозачаточное действие препарата не снижается. Пропущенную таблетку нужно принять сразу, как только это выяснилось. Следующую таблетку из этой упаковки необходимо принимать в обычное время.

Если опоздание с приемом забытой таблетки превышает 12 часов, контрацептивный защита может снизиться. В таком случае можно руководствоваться двумя основными правилами:

1. Перерыв в приеме таблеток никогда не может составлять более чем 7 дней.

2. Адекватное угнетение системы гипоталамус-гипофиз-яичники достигается непрерывным приемом таблеток в течение 7 дней.

Согласно этому в повседневной жизни следует руководствоваться нижеприведенными рекомендациями:

1 неделя

Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого продолжают принимать таблетки в обычное время. Кроме того, в течение следующих 7 дней следует использовать барьерный метод контрацепции, например презерватив. Если в предыдущие 7 дней состоялся половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе они к фазе приема светло-оранжевых таблеток, не содержат гормона, тем выше риск беременности.

2 неделя

Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого продолжают принимать таблетки в обычное время. При условии правильного приема таблеток в течение 7 дней перед пропуском, нет необходимости использовать дополнительные противозачаточные средства. В другом случае или при пропуске более одной таблетки рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение 7 дней.

3-ю неделю

Риск снижения надежности возрастает при приближении фазы приема светло-оранжевых таблеток, не содержат гормона. Однако при соблюдении схемы приема таблеток можно избежать снижения контрацептивного защиты. Если придерживаться одного из нижеследующих вариантов, то не возникнет необходимости использования дополнительных контрацептивных средств при условии правильного приема таблеток в течение 7 дней до пропуска. Если это не так, рекомендуется придерживаться первого из нижеследующих вариантов и использовать дополнительные меры методы в течение следующих 7 дней.

Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого продолжают принимать таблетки в обычное время до окончания всех таблеток оранжевого цвета. 7 таблетками светло-оранжевого цвета, не содержат гормона, необходимо пренебречь. Маловероятно, что у женщины начнется менструальноподобной кровотечение до окончания приема гормоновмисних таблеток оранжевого цвета из второй упаковки, хотя во время приема таблеток может наблюдаться кровомазання или прорывное кровотечение.

Можно также прекратить прием таблеток оранжевого цвета из текущей упаковки. В таком случае перерыв в приеме препарата должен составлять до 7 дней, включая дни пропуска приема таблеток; прием таблеток следует начать из следующей упаковки.

Если после пропуска в приеме таблеток нет ожидаемая менструация в течение фазы приема светло-оранжевых таблеток без гормонов, то вероятна беременность. Проконсультируйтесь врачом, прежде чем начнете применение таблеток из новой упаковки.

Рекомендации в случае расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта

В случае тяжелых расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта возможно неполное всасывание препарата. В таком случае следует применять дополнительные средства контрацепции.

Если рвота началась в течение 3-4 часов после приема таблетки Ярина Плюс, эта ситуация похожа на пропуск приема препарата, поэтому следует придерживаться рекомендаций относительно случае пропуска приема таблеток.

Как изменить время наступления менструации или как задержать менструацию

Чтобы задержать менструацию, следует продолжать принимать таблетки препарата Ярина® Плюс из новой упаковки и не принимать таблетки, не содержащие гормонов (светло-оранжевого цвета). Если есть желание, срок приема можно продолжить вплоть до окончания оранжевых таблеток из второй упаковки. При этом могут наблюдаться прорывное кровотечение или кровомазання. Обычно прием препарата Ярина® Плюс восстанавливают после приема светло-оранжевых таблеток, не содержащих гормонов.

Чтобы сместить время наступления менструации на другой день недели, рекомендуется сократить перерыв в приеме светло-оранжевых таблеток, не содержат гормонов, на столько дней, на сколько желательно. Следует отметить, что чем короче будет перерыв, тем чаще наблюдается отсутствие менструальноподибної кровотечения и прорывное кровотечение или кровомазання течение приема таблеток из второй упаковки (как и в случае задержки наступления менструации).

Пациенты пожилого возраста

Препарат Ярина®Плюс не показан к применению после наступления менопаузы.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Препарат Ярина®Плюс противопоказан женщинам с тяжелыми заболеваниями печени.

Пациенты с почечной недостаточностью

Препарат Ярина®Плюс противопоказан женщинам с тяжелой почечной недостаточностью или острой почечной недостаточностью.

До сих пор нет клинического опыта относительно передозировки таблеток препарата Ярина®Плюс оранжевого цвета, которые содержат гормональные вещества. На основании общего опыта применения комбинированных пероральных контрацептивов при передозировке таблеток, содержащих гормональные вещества, может наблюдаться тошнота, рвота или, у молодых девушек, влагалищная кровотечение. Специального антидота нет, лечение должно быть симптоматическим.

Левомефолат кальция и его метаболиты идентичны с природными соединениями фолиевой кислоты, которые содержатся в продуктах питания, потребляемых ежедневно без негативных последствий. Левомефолат кальция в дозе 17 мг в сутки (в 37 раз выше, чем доза левомефолату кальция в препарате Ярина®Плюс) хорошо переносился при длительном лечении до 12 недель.

Наиболее распространенными побочными реакциями при применении препарата Ярина является тошнота и болезненность молочных желез. Эти побочные реакции возникали в более чем 6 % женщин, принимающих препарат.

Серьезными побочными реакциями являются артериальная и венозная тромбоэмболия.

Частота побочных реакций, о которых сообщалось в ходе клинических исследований препарата Ярина Плюс (N=4897), подытожено в таблице ниже. В каждой колонке побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести. Частота определяется как часто (от ≥ 1/100 до < 1/10) и редкие (от ≥1/10000 до <1/1000). Другие побочные реакции, наблюдались только в постмаркетинговый период и частоту которых нельзя оценить, указанные в колонке «Частота неизвестна».

- Частота оценена на основании эпидемиологических исследований, включавших группу комбинированных пероральных контрацептивов. Частота находится на грани как «очень редкие».

Информацию о венозные и артериальные тромбоэмболические явления и мигрени см. также в разделе «Противопоказания», «Особенности применения».

Побочные реакции с очень низкой частотой или с задержкой начала развития симптомов, которые рассматриваются как такие, которые связаны с группой комбинированных оральных контрацептивов, указанные ниже (см. также разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Опухоли

Среди женщин, которые принимают КОК, частота случаев диагностики рака молочной железы незначительно повышена. Поскольку рак молочной железы у женщин младше 40 лет встречается редко, увеличение количества случаев диагностики рака молочной железы является незначительным на фоне уровня риска рака молочной железы в общей популяции. Причинная взаимосвязь с применением КОК не установлен. · Опухоли печени (злокачественные и доброкачественные)

Другие состояния

Узелковая эритема.

Гипертриглицеридемия (повышенный риск развития панкреатита при применении КОК).

Артериальная гипертензия.

Развитие или обострение заболеваний, для которых связь с приемом КОК не выяснен окончательно: желтуха или зуд, связанные с холестазом; образования камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка, гемолитический уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

У женщин с наследственной предрасположенностью к ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызвать или усиливать симптомы ангионевротического отека.

Нарушение функции печени.

Изменения в переносимости глюкозы или влияние на периферическую инсулинорезистентность.

Болезнь Крона, язвенный колит.

Хлоазма.

Повышенная чувствительность (в том числе такие симптомы, как сыпь, крапивница).

Прорывное кровотечение и/или отсутствие контрацептивной действия, которые могут наблюдаться, могут быть следствием взаимодействия с другими лекарственными средствами (индукторами ферментов, некоторыми антибиотиками), с оральными контрацептивами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).

Взаимодействие пероральных контрацептивов и других лекарственных средств (индукторов ферментов, некоторых антибиотиков) может приводить к прорывного кровотечения и/или потере эффективности контрацептива. При лечении любым из этих препаратов следует временно применять барьерный метод дополнительно к приему КОК или выбрать другой метод контрацепции. При лечении препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты, барьерный метод следует применять на протяжении всего срока лечения соответствующим препаратом и еще на протяжении 28 дней после прекращения его применения.

При лечении антибиотиками (за исключением рифампицина и гризеофульвина) барьерный метод следует использовать еще в течение 7 дней после его отмены. Если барьерный метод все еще применяется, а таблетки в текущей уаковци уже закончились, следует начать принимать таблетки из следующей упаковки без перерыва в приеме препарата.

Может увеличиваться клиренс половых гормонов при взаимодействии с лекарственным средствами, которые индуцируют микросомальные ферменты печени ( фенитоином, барбитуратами, примидоном, карбамазепином, рифампицином и, возможно, также окскарбазепином, топираматом, фельбаматом, гризеофульвином и ликарськимим средствами, содержащими зверобой).

Также ингибиторы ВИЧ протеазы ( ритонавир) и ненуклеозидни ингибиторы обратной транскриптазы (например, невирапин) и их комбинации также потенциально могут влиять на метаболизм в печени.

Результаты некоторых клинических исследований дают возможность предположить, что энтерогепатическая циркуляция эстрогенов может снижаться при приеме определенных антибиотиков, которые могут снижать концентрацию этинилэстрадиола (например антибиотики пенициллинового и тетрациклинового ряда).

Известно, что некоторые лекарственные препараты снижают концентрацию фолатов и змешують их эффективность путем ингибирования фермента человеческой дигидрофолатредуктазиредуктази (например, метотрексат, триметоприм, сульфасалазин и триамтерен) или за счет уменьшения всасывания фолатов (например, холестирамин) или за помощью неустановленных механизмов (например, противоэпилептические средства, такие как карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, примидон и вальпроевая кислота).

Основные метаболиты дроспиренону в плазме крови образуются без вовлечения системы цитохрома Р450. Ингибиторы этой ферментной системы не влияют на метаболизм дроспиренону.

Пероральные контрацептивы могут влиять на метаболизм других лекарственных средств. Соответственно концентрация в плазме и тканях могут увеличиваться (например, циклоспорин) или уменьшаться (например ламотриджин).

На основании исследований ингибирования in vitro и исследований взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, принимающих омепразол, симвастатин и мидазолам как субстраты-маркеры, установлено, что взаимодействие дроспиренону в дозе 3 мг с метаболизмом других препаратов является маловероятной.

Фолаты могут изменять фармакокинетические или фармакодинамические свойства некоторых препаратов-антифолатив, например противоэпилептических средств (фенитоин), метотрексата или пириметамину, что может привести к снижению фармакологического эффекта препаратов-антифолатив (этот эффект является в основном обратимым, если доза препаратов-антифолатив корректируется). Главным образом, применение фолиевой кислоты рекомендуется для уменьшения эффекта препаратов с антифолатною действием.

Другие формы взаимодействия

При одновременном применении Ярины®Плюс, таблеток оранжевого цвета, содержащих гормоны, с препаратами, которые способны повышать уровень калия в сыворотке, теоретически возможно повышение уровня калия в сыворотке крови.