Зелбораф таблетки инструкция по применению

Зелбораф таблетки фото, инструкция
Внешний вид упаковки лекарственного средства может отличаться от изображения на сайте.
Дозировка:
Зелбораф таблетки, п/плен. обол., по 240 мг №56 (8х7)
Производитель:
Регистрация:
UA/12699/01/01 от 07.11.2018
Фарм. группа:
Редакторская группа
Проверено
Фото аватара
Алла Волошонович Добавлено: 03.03.2020
Фото аватара
Юлия Жарикова Обновлено: 09.09.2023
Инструкция предоставлена гос. реестром мед. препаратов Украины

Официальная инструкция

Состав:

действующее вещество: vemurafenib;

1 таблетка содержит вемурафенибу 240 мг в виде ко-преципитата вемурафенибу и гипромеллозы ацетата сукцината (в соотношении 3: 7);

Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат.

оболочка таблетки: спирт поливиниловый, титана диоксид (E 171), полиэтиленгликоль 3350, тальк, железа оксид красный (E 172).

Производитель:

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя:

Виадуктштрассе 33, 4051 Базель, Швейцария.

Препарат Зелбораф ® продается по лицензии компании Плексикон Инк., США, компании группы Даичи Санкио, Япония.

Фармакотерапевтическая группа:

Антинеопластичес средства. Ингибиторы протеинкиназы

Фармакологические свойства:

Фармакологические.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Вемурафениб является ингибитором серин-треонинкиназы, кодируемый геном BRAF. Мутации в гене BRAF приводят к конститутивной активации белков BRAF, что может привести пролиферацию клеток при отсутствии ассоциированных факторов роста.

Доклинические данные, полученные в биохимических анализах, свидетельствуют, что вемурафениб потенциально подавляет BRAF киназы с активирующими мутациями в кодоне 600 (таблица 1).

Таблица 1. киназного ингибирующая активность вемурафенибу против различных BRAF киназ

* Рассчитано на основе 16403 случаев меланом с аннотированными мутациями кодона BRAF 600 в общей базе данных COSMIC, выпуск 71 (ноябрь 2014).

Эта ингибирующая действие была подтверждена методом ERK фосфорилирования и клеточным антипролиферацийним методом с использованием имеющихся линий меланомных клеток, экспрессирующих V600-мутантный BRAF. Результаты клеточного антипролиферацийного теста свидетельствуют, что ингибирующая концентрация 50 против V600 мутировавших клеточных линий (V600, V600R, V600D и V600К мутировавшие клеточные линии) варьировала от 0,016 до 1,131 мкм, в то время как ингибирующая концентрация 50 против BRAF диких клеточных линий составляла 12,06 и 14,32 мкм соответственно.

Определение статуса мутации BRAF

Перед началом приема препарата Зелбораф ® необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли, используя валидированный метод исследования. В клинических исследованиях II и III фазы определения наличия мутации BRAF V600 проводили методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (мутационный диагностический тест Кобас® 4800 BRAF V600).

клиническая эффективность

Эффективность препарата Зелбораф ® изучалась в ходе клинического исследования III фазы (NO25026) в 336 пациентов и в ходе клинического исследования II фазы (NP 22657) в 132 пациентов. У всех пациентов была диагностирована распространенная меланома с мутацией генов BRAF V600 (мутационный диагностический тест Кобас® 4800 BRAF V600).

Пациенты, ранее не получавших лечения (N025026)

675 пациентов с нерезектабельных или метастатической меланомой и мутацией BRAF V600, ранее не получавших лечения, были рандомизированы на лечение препаратом Зелбораф ® (960 мг дважды в сутки ежедневно) (n = 337) или дакарбазином (1000 мг / м2 в 1-й день каждые 3 недели) (n = 338). Комбинированными первичными точками оценки эффективности в исследовании были общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования заболевания. Отмечались статистически и клинически значимые улучшения комбинированной первичной конечной точки эффективности по общему выживанием (p <0,0001) и выживанием без прогрессирования (p <0,0001) (нестратификованим логранговий критерий). Разница в показателях выживаемости без прогрессирования заболевания оказалась значительной и составила 5,3 месяца в группе лечения Зелбораф ®по сравнению с 1,6 месяца в группе лечения дакарбазином; соотношение рисков 0,26 (p <0,0001). Установленная суммарная ответ на терапию составила 48,4% по сравнению с 5,5% в группах лечения Зелбораф ® и дакарбазином соответственно.

Пациенты, которые не ответили как минимум на одну схему предыдущего системного лечения (NP 22657)

В неконтролируемом многоцентровом международном исследовании II фазы, проведенном с участием 132 пациентов с метастатической меланомой с мутацией генов BRAF V600, которые ранее получили хотя бы один курс системного лечения, первичный конечной показатель ответа на терапию составил 53% (подтвержденный процент ответа на терапию оценивал независимый исследовательский комитет) при среднем периоде наблюдения 12,9 месяца. Средняя продолжительность общего выживания составила 15,9 месяца. Частота достижения общей выживаемости через 6 месяцев составила 77%, через 12 месяцев - 58%.

Фармакокинетика.

Вемурафениб относится к IV класса субстанций по критериям системы классификации лекарственных средств (характеризуется низкой растворимостью и проницаемостью). Фармакокинетические параметры вемурафенибу оценивались методом некомпартментного анализа в ходе исследования I фазы и исследование III фазы (20 пациентов, получавших препарат в дозе 960 мг 2 раза в сутки в течение 15 дней, и 204 пациентов, у которых был достигнут равновесное состояние после приема препарата в течение 22 дней), а также с помощью популяционного фармакокинетического анализа совокупных данных по 458 пациентов, среди которых 457 были белой расы.

всасывания

Биодоступность в равновесном состоянии варьирует от 32 до 115% (в среднем 64%) внутривенной микродозы. Эти данные были получены в исследовании I фазы без контроля условий питания у 4 пациентов с BRAF V600-положительными злокачественными новообразованиями.

Вемурафениб всасывается со средним Тmaх примерно 4:00 после однократного приема в дозе 960 мг (4 таблетки по 240 мг).

Вемурафениб демонстрирует высокую индивидуальную вариабельность. В исследовании фазы ИИ AUC0-8год и Cmaх в день 1 составляли 22,1 ± 12,7 мкг ч / мл и 4,1 ± 2,3 мкг / мл. При многократном приеме вемурафенибу 2 раза в сутки наблюдается накопление препарата. По результатам некомпартментного анализа, после приема вемурафенибу в дозе 960 мг дважды в сутки в день 15-й / в день 1-й соотношение варьировало от 15-до 17-кратного по AUC и от 13-до 14-кратного по Cmax, при этом в равновесном состоянии AUC0-8год и Cmax составляли 380,2 ± 143,6 мкг ч / мл и 56,7 ± 21,8 мкг / мл соответственно.

Еда (с высоким содержанием жиров) повышает относительную биодоступность однократной дозы вемурафенибу 960 мг. Среднее геометрическое отношение между состоянием после приема пищи и натощак представляло для Cmaх и AUC 2,5 и 4,6 - 5,1 раза соответственно. Среднее Тmaх росло от 4 до 7,5 часа при приеме вемурафенибу единовременно вместе с пищей.

В настоящее время неизвестно, влияет пища на экспозицию вемурафенибу в равновесном состоянии. Прием вемурафенибу натощак может привести к значительно более низкой экспозиции в равновесном состоянии, чем одновременный прием с пищей или через короткий промежуток времени после еды. Ожидается, что случайный прием вемурафенибу натощак оказывает незначительное влияние на экспозицию в равновесном состоянии из-за высокой накопления вемурафенибу в равновесном состоянии. Данные по безопасности и эффективности, полученные в пилотных исследованиях с участием пациентов, принимавших вемурафениб вместе с пищей или без нее.

Разница в экспозиции может наблюдаться в связи с различиями в желудочно-кишечном содержимом и объеме, рН, моторике и времени прохождения, а также составе желчи.

В равновесном состоянии средняя экспозиция вемурафенибу в плазме крови стабильна в течение 24-часового интервала, о чем свидетельствует среднее соотношение 1,13 между концентрацией в плазме крови до и через 24 часа после приема утренней дозы.

После приема константа скорости всасывания в популяции пациентов с метастатической меланомой составляет, по расчетам, 0,19 часа-1 (с индивидуальной вариабельностью 101%).

распределение

Объем распределения вемурафенибу, который наблюдается у пациентов с метастатической меланомой, составляет 91 л (с индивидуальной вариабельностью 64,8%). Препарат характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови человека in vitro (более 99%).

метаболизм

Относительные количественные соотношения вемурафенибу и его метаболитов были изучены в ходе клинического исследования баланса массы человека с однократной дозой меченого изотопом 14С вемурафенибу, предназначенного перорально. CYP3A4 является основным ферментом, который отвечает за метаболизм вемурафенибу in vitro . Также у человека были идентифицированы метаболиты конъюгации (глюкуронидация и гликозилирования). Однако в плазме крови препарат находится преимущественно в неизмененном виде (95%). Хотя метаболизм и не приводит к появлению релевантных количеств метаболитов в плазме крови, важность метаболизма для экскреции не может быть исключена.

вывод

Клиренс вемурафенибу, который наблюдается у пациентов с метастатической меланомой, составляет 29,3 л / сутки (индивидуальная вариабельность составляет 31,9%). Период полувыведения вемурафенибу, по данным популяционного фармакокинетического анализа, составляет 51,6 часа (диапазон между 5-м и 95-м перцентилем составляет 29,8 - 119,5 часа).

В исследовании баланса массы человека при пероральном приеме вемурафенибу в среднем 95% дозы восстанавливалось в течение 18 дней. Большинство материала, связанного с вемурафенибом (94%), восстанавливалось с фекалиями и меньше (1%) - с мочой. Выведение почками не важно для вывода вемурафенибу, тогда как экскреция с желчью неизмененной соединения может быть важным путем вывода. Вемурафениб является субстратом и ингибитором P-gp in vitro .

Фармакокинетика у пациентов особых групп

Пациенты пожилого возраста по результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст пациентов не имеет статистически значимого влияния на фармакокинетику вемурафенибу.

Различия: в ходе популяционного фармакокинетического анализа было показано, что клиренс, наблюдавших у мужчин, был больше на 17%, а объем распределения - на 48%, чем у женщин. Непонятно, причиной этому является пол или размер тела. Однако эта разница не столь велика, чтобы корректировать дозу в зависимости от размера тела или пола.

Пациенты с нарушениями функции почек в ходе популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных в клинических исследованиях с участием пациентов с метастатической меланомой, было показано, что почечная недостаточность легкой или умеренной степени тяжести не влияет на клиренс вемурафенибу (клиренс креатинина> 40 мл / мин). Нет данных по пациентов с тяжелым нарушением функции почек (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациенты с нарушениями функции печени исходя из доклинических данных и исследований масс-баланса, у человека вемурафениб выводится преимущественно через печень. В популяционном фармакокинетического анализа с использованием данных клинических исследований пациентов с метастатической меланомой увеличение уровня АСТ и АЛТ и общего билирубина почти до трехкратного превышения верхней границы нормы не влияли на клиренс вемурафенибу. Недостаточно данных для определения эффекта метаболического или экскреторной печеночной недостаточности на фармакокинетику вемурафенибу (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения).

Дети: исследований фармакокинетических параметров вемурафенибу у детей и подростков не проводили.

Показания к применению:

Монотерапия нерезектабельных или метастатической меланомы, в клетках которой обнаружено мутации BRAF V600.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к вемурафенибу и другим компонентам препарата.

Особенности применения:

Перед началом приема препарата Зелбораф ® необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли с использованием валидированного метода исследования. Эффективность и безопасность вемурафенибу для пациентов с опухолями, которые экспрессируют BRAF V600 никак Е и никак К мутации, точно не установлены (см. Раздел «Фармакологические»). Вемурафениб не следует применять пациентам со злокачественной меланомой с диким типом BRAF.

реакции гиперчувствительности

На фоне приема препарата Зелбораф ® зарегистрировано серьезные реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические реакции (см. Разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»). Тяжелые реакции гиперчувствительности могут включать синдром Стивенса-Джонсона, генерализованная сыпь, эритема и артериальной гипотензии. При развитии серьезных реакций гиперчувствительности прием препарата Зелбораф ® следует прекратить навсегда.

Аллергические реакции

В пилотных клинических исследованиях сообщалось о тяжелых дерматологические реакции у пациентов, получавших вемурафениб, включавших редко случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. При применении препарата Зелбораф ® сообщали о случаях медикаментозного сыпи с эозинофилией и системным поражением (DRESS-синдром) (см. Раздел «Побочные реакции»). Для пациентов, перенесших тяжелую Аллергические реакции, лечение вемурафенибом следует прекратить навсегда.

Усиление токсического действия ионизирующего излучения

О случаях местной воспалительной реакции в ранее облученной области и сенсибилизации к излучению сообщалось у пациентов, получавших лучевую терапию до, во время или после лечения вемурафенибом. В большинстве случаев возникали поражения кожи, а в некоторых случаях наблюдали поражение внутренних органов с летальным исходом (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Вемурафениб необходимо применять с осторожностью во время или после лучевой терапии.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT, пропорционально длительности применения препарата, наблюдалось в ходе неконтролируемого открытого исследования интервала QT II фазы, в котором принимали участие ранее леченные пациенты с метастатической меланомой (см. Раздел «Побочные реакции»). Удлинение интервала QT может способствовать увеличению риска возникновения желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт». Лечение вемурафенибом не рекомендуется пациентам с некорригированной нарушениями электролитного баланса (в том числе магния) и синдромом удлинения интервала QT, а также пациентам, принимающим лекарственные препараты, способствующие продлению интервала QT.

Перед началом приема препарата, через месяц лечения вемурафенибом и после каждой смены его дозы необходимо делать ЭКГ и исследования электролитного баланса (в т. Ч. Магния). В дальнейшем регистрацию ЭКГ и определение содержания электролитов необходимо повторять пациентам (в частности с умеренным и тяжелым нарушением функции печени) ежемесячно в течение первых 3 месяцев, а далее через каждые 3 месяца или чаще при наличии клинических показаний. Если корректируемый интервал QT составляет более 500 мс, начинать прием препарата Зелбораф ® не рекомендуется. Если во время лечения корректируемый интервал QT составляет более 500 мс, следует временно прервать лечение препаратом Зелбораф ®, Устранить электролитные нарушения (в том числе баланса магния) и достичь коррекции кардиальных факторов риска удлинения интервала QT (например, застойная сердечная недостаточность, брадиаритмии). Не следует повторно инициировать лечения, пока интервал QT не должно быть менее 500 мс, и повторное лечение следует начинать с уменьшенной дозы, как описано в таблице 3. Если после коррекции сопутствующих факторов риска значение Интервал QT составляет более 500 мс и отличается от начального значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, более чем на 60 мс, прием препарата Зелбораф ® следует прекратить навсегда.

офтальмологические реакции

Сообщалось о серьезных офтальмологических реакции, в том числе увеит, ирит и окклюзии вены сетчатки. Следует проводить рутинный надзор пациентов на предмет появления офтальмологических реакций.

Плоскоклеточная карцинома кожи

У пациентов, получавших препарат Зелбораф ®, Описаны случаи развития плоскоклеточного карциномы кожи, в том числе случаи, классифицированные как кератоакантомы и смешанная кератоакантомы (см. Раздел «Побочные реакции»). Всем пациентам рекомендуется пройти обследование у дерматолога перед началом приема препарата и повторять обследование во время лечения. При возникновении любых подозрительных поражений кожи их необходимо удалить хирургическим путем, направить пациента к дерматологу и провести терапию в соответствии с местными стандартами оказания медицинской помощи. Контроль состояния кожи пациента необходимо проводить ежемесячно в течение заболевания и до 6 месяцев после лечения плоскоклеточной карциномы кожи. При возникновении плоскоклеточной карциномы кожи рекомендуется продолжать лечение без коррекции дозы.® или до начала другой противоопухолевой терапии. Пациентов следует проинформировать о том, что при возникновении каких-либо изменений на коже необходимо сообщить об этом врачу.

Плоскоклеточная карцинома другой локализации

В клинических исследованиях применения вемурафенибу пациентам с меланомой не были зарегистрированы случаи нешкирнои плоскоклеточной карциномы. Перед началом приема препарата необходимо провести обследование головы и шеи (как минимум визуальный осмотр слизистой оболочки полости рта и пальпация лимфатических узлов) и повторять это обследование через каждые 3 месяца во время приема препарата. Кроме того, перед началом приема препарата необходимо выполнить компьютерную томографию органов грудной клетки, а во время приема препарата повторять это обследование каждые 6 месяцев.

Обзор анальной зоны и органов таза (у женщин) рекомендуется до и в конце лечения вемурафенибом или в случае клинических показаний к проведению обследования.

После прекращения приема препарата Зелбораф ® обследование с целью выявления нешкирних плоскоклеточных карцином необходимо проводить в течение до 6 месяцев или до начала другой противоопухолевой терапии. Выявлены патологические изменения следует корректировать согласно стандартам клинической практики.

Новые очаги первичной меланомы

В клинических исследованиях сообщалось о случаях возникновения новых очагов первичной меланомы. Эти случаи лечили хирургическим удалением, и пациенты продолжали лечение без коррекции дозы. Мониторинг патологических изменений кожи проводить, как это описано выше для плоскоклеточного карциномы кожи.

Другие злокачественные новообразования

Через свой механизм действия вемурафениб может вызвать прогрессирование рака, связанного с мутациями гена RAS (см. Раздел «Побочные реакции»). Необходимо тщательно взвесить преимущества и риски, прежде чем назначать вемурафениб пациентам с раком, связанным с мутацией гена RAS, в том числе в анамнезе.

Панкреатит

Сообщалось о случаях панкреатита у лиц, проходивших терапию вемурафенибом. Необъяснимый боль в животе необходимо немедленно исследовать (включая, измерения уровней сывороточной амилазы и липазы). Необходимо тщательно контролировать пациентов после приступа панкреатита перед повторным началом терапии вемурафенибом.

поражение печени

На фоне приема препарата Зелбораф ® сообщали о поражении печени, включая случаи тяжелого поражения печени (см. Раздел «Побочные реакции»). Перед началом приема препарата необходимо оценить уровень печеночных ферментов (трансаминаз и щелочной фосфатазы) и билирубина, а во время приема препарата следует контролировать эти параметры ежемесячно или чаще, если есть клинические показания. При выявлении патологических изменений лабораторных показателей следует уменьшить дозу, прервать или прекратить прием препарата (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

почечная токсичность

При применении вемурафенибу сообщалось о нефротоксичность, которая варьировала от повышения уровня креатинина в сыворотке крови к острому интерстициального нефрита и острого тубулярного некроза. Уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять до начала лечения и контролировать во время лечения по клиническим показаниям (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

печеночная недостаточность

Коррекция начальной дозы вемурафенибу не нужна пациентам с печеночной недостаточностью. Пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести в связи с метастазами в печень без гипербилирубинемии следует контролировать согласно общим рекомендациям. Получено лишь очень ограниченные данные по пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени. У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени экспозиция препарата может расти (см. Раздел «Фармакокинетика»). В связи с этим рекомендуется тщательный контроль, особенно через несколько первых недель лечения, поскольку может наблюдаться кумуляция в течение нескольких недель. Кроме того, рекомендуется мониторинг ЭКГ ежемесячно в течение трех первых месяцев.

почечная недостаточность

Коррекция начальной дозы вемурафенибу не нужна пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Получено лишь очень ограниченные данные по пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (см. Раздел «Фармакокинетика»). Вемурафениб следует применять с осторожностью пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, при этом тщательно следить за их состоянием.

фоточувствительность

У пациентов, получавших препарат Зелбораф ® в ходе клинических исследований, были зарегистрированы фотосенсибилизация различной степени тяжести (см. Раздел «Побочные реакции»). Всем пациентам во время приема препарата Зелбораф ® следует избегать пребывания на солнце. При нахождении на открытом воздухе во время приема препарата пациентам следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитные средства с UVA / УФВ фильтрами и бальзам для губ (солнцезащитный фактор ≥ 30) для защиты от солнечных ожогов.

При реакциях фоточувствительности II степени (непереносимость) и выше рекомендуется изменить дозу препарата (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Контрактура Дюпюитрена и подошвенный фасциальный фиброматоз

При применении вемурафенибу сообщали о развитии контрактуры Дюпюитрена и подошвенного фасциального фиброматоза. Большинство случаев были легкой и средней степени, но сообщали также и о случаях тяжелой, инвалидизирующих контрактуры Дюпюитрена (см. Раздел «Побочные реакции»).

Лечение этих явлений заключается в снижении дозы препарата с временным прерыванием или прекращением лечения (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние вемурафенибу на другие лекарственные средства

Вемурафениб может увеличивать экспозицию в плазме крови лекарственных средств, метаболизирующихся преимущественно CYP1A2, и уменьшать экспозицию в плазме крови лекарственных средств, которые в основном метаболизируются CYP3A4. Не рекомендуется одновременное применение вемурафенибу и лекарственных средств с узким терапевтическим окном, метаболизирующихся CYP1A2 и CYP3A4. К началу одновременного применения с вемурафенибом следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы лекарственных средств, которые в основном метаболизируются CYP1A2 и CYP3A4, в зависимости от их терапевтического окна (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью »).

Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг международного нормализованного отношения, если вемурафениб применять одновременно с варфарином.

Вемурафениб может увеличивать экспозицию в плазме крови лекарственных средств, которые являются субстратами Р-gp. Следует проявлять осторожность при одновременном применении вемурафенибу и субстратов Р-gp. Рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозы и / или дополнительного мониторинга уровней лекарственных средств, которые являются субстратами Р-gp и имеют узкий терапевтический диапазон (например дигоксин, дабигатрана этексилат, алискирен), при одновременном применении вемурафенибу и этих лекарственных средств (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Влияние других лекарственных средств на вемурафениб

Если возможно, следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A4, Р-gp, глюкуронизации (рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин, зверобой), поскольку одновременное применение этих препаратов может привести к снижению экспозиции вемурафенибу (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »). Следует рассмотреть вопрос о назначении альтернативного лечения с менее выраженным индукционным потенциалом для сохранения эффективности вемурафенибу. Следует проявлять осторожность при одновременном применении вемурафенибу и мощных ингибиторов CYP3A4 / PgP. Безопасность применения следует тщательно контролировать и, если клинически показано, изменять дозу (см. Таблицу 2 в разделе «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение с ипилимумабом

В исследовании фазы и сообщали о бессимптомное повышение уровня трансаминаз (АЛТ / АСТ> 5 × верхней границы нормы) и билирубина (общий билирубин> 3 × верхней границы нормы) III степени при одновременном применении ипилимумабу (3 мг / кг) и вемурафенибу (960 мг дважды в сутки или 720 мг дважды в сутки). На основе этих предварительных данных одновременное применение ипилимумабу и вемурфенибу не рекомендуется.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности поступления лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Применение в период беременности или кормления грудью:

Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции в течение всего курса лечения и в течение не менее 6 месяцев после лечения.

Вемурафениб может снижать эффективность гормональных контрацептивов (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нет данных относительно применения вемурафенибу беременным женщинам.

В ходе доклинических исследований признаков тератогенности препарата Зелбораф ® для эмбрионов / плодов крыс не обнаружено. В исследованиях на животных было выявлено, что вемурафениб проникает через плаценту. Учитывая механизм действия вемурафениб может вызвать вред для плода при применении беременным женщинам. Препарат Зелбораф ® следует назначать беременным женщинам, только если польза для матери превышает риск для плода.

Неизвестно, проникает вемурафениб в грудное молоко. При применении препарата во время кормления грудью нельзя исключить риск неблагоприятного воздействия на новорожденного / младенец. Решение о прекращении кормления грудью или отмены препарата Зелбораф ® имеет основываться на результатах оценки пользы от кормления грудью для ребенка и пользы от приема препарата для матери.

Специальных исследований вемурафенибу о влиянии на фертильность не проводились на животных. Однако в исследованиях токсичности многократных доз у крыс и собак не были обнаружены гистопатологические изменения в репродуктивных органах самцов и самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом:

Вемурафениб имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентов следует проинформировать о возможности возникновения слабости или проблем со зрением, которые могут обусловить необходимость отказа от управления автотранспортом.

Дети:

Безопасность и эффективность вемурафенибу у детей до 18 лет не установлены. Имеющиеся в настоящее время данные указаны в разделах «Побочные реакции» и «Фармакокинетика», однако никаких рекомендаций относительно дозирования не может быть предоставлено.

Способ применения и дозы:

Лечение вемурафенибом следует начинать и проводить под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт назначения противоопухолевых лекарственных средств.

Перед началом приема препарата Зелбораф ® необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли, используя валидированный метод исследования (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакологические»).

Рекомендуемая доза вемурафенибу составляет 960 мг (4 таблетки по 240 мг) дважды в сутки суточная доза - 1920 мг. Вемурафениб можно принимать вместе с пищей или без пищи, но следует избегать принимать последовательно обе дневные дозы натощак (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Вемурафениб предназначен для орального применения. Таблетки следует глотать целиком, запивая водой, не следует разжевывать или разламывать.

продолжительность лечения

Терапию вемурафенибом рекомендуется продолжать до начала прогрессирования болезни или появления непринятых признаков токсичности (см. Таблицы 2 и 3).

пропущенные дозы

Если прием очередной дозы пропущен, ее можно принять позже для поддержания режима дозирования дважды в сутки, однако интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей дозы должен составлять не менее 4:00. Не следует принимать обе дозы одновременно.

рвота

При возникновении рвоты после приема вемурафенибу не следует принимать дополнительную дозу препарата Зелбораф ® , однако лечение следует продолжать по обычной схеме.

коррекция дозы

Если появились побочные реакции или удлинился интервал QTс, может потребоваться снижение дозы препарата, временное прекращение лечения и / или окончательное прекращение применения вемурафенибу (см. Таблицы 2 и 3).

Не следует уменьшать дозу препарата ниже 480 мг дважды в сутки.

При плоскоклеточного карциноме кожи изменять дозу препарата или прерывать его прием не рекомендуется.

Таблица 2. Коррекция дозы в соответствии со степенью тяжести побочных реакций

Степень тяжести нежелательных явлений (СТС-АЕ) *

Рекомендуемая коррекция дозы вемурафенибу

Степень I или II (переносимые)

Продолжать лечение в дозе 960 мг дважды в сутки.

Степень ИИ (непереносимых) или ИИИ

Первое появление любого нежелательного явления 2 или 3 степени

Прервать лечение к уменьшению степени тяжести нежелательных явлений до 0-1. Возобновить лечение в дозе 720 мг дважды в сутки (или в дозе 480 мг дважды в сутки, если доза уже уменьшалась).

Второе появление любого нежелательного явления II или III степени или персистирование после временного прекращения лечения

Прервать лечение к уменьшению степени тяжести нежелательных явлений до 0-1. Возобновить лечение в дозе 480 мг дважды в сутки (или отменить препарат навсегда, если доза уже уменьшалась до 480 мг дважды в сутки).

Третья появление любого нежелательного явления II или III степени или персистирование после снижения дозы вдруг

Прекратить прием препарата навсегда.

степень ИV

Первое появление любого нежелательного явления IV степени

Прекратить прием препарата навсегда или прервать лечение к уменьшению степени тяжести нежелательных явлений до 0-1.

Возобновить лечение в дозе 480 мг дважды в сутки (или отменить препарат навсегда, если доза уже уменьшалась до 480 мг дважды в сутки).

Второе появление любого нежелательного явления IV степени или персистирование любого нежелательного явления 4 степени после снижения дозы впервые

Прекратить прием препарата навсегда.

* Интенсивность клинических нежелательных явлений Общей терминологии критериев побочных эффектов версии 4,0 (СТС-АЕ).

Зависящее от экспозиции удлинение интервала QT наблюдалось в неконтролируемом, открытом исследовании фазы II во пациентов с метастатической меланомой, которые уже ранее получали лечение. Коррекция удлинение интервала QT может потребовать специальных мер контроля (см. Раздел «Особенности применения»).

Таблица 3. Коррекция дозы в соответствии с удлинение интервала QT

значение QTс

Рекомендуемая коррекция дозы вемурафенибу

Начальное значение интервала QTc> 500 мс

Лечение не рекомендуется.

Увеличение интервала QTc соответствует обоим значениям:> 500 мс и изменение на> 60 мс по сравнению со значением к лечению

Прекратить прием препарата навсегда.

1-й эпизод увеличение интервала QTc> 500 мс во время лечения и изменение значения по сравнению со значением к лечению остается <60 мс

Временно прервать лечение к уменьшению интервала QTc менее 500 мс. См. меры мониторинга в разделе «Особенности применения».

Возобновить прием препарата в дозе 720 мг дважды в сутки (или в дозе 480 мг дважды в сутки, если дозу уже уменьшали).

2-й эпизод увеличение интервала QTc> 500 мс во время лечения и изменение значения по сравнению со значением к лечению остается <60 мс

Временно прервать лечение к уменьшению интервала QTc менее 500 мс. См. меры мониторинга в разделе «Особенности применения».

Возобновить прием препарата в дозе 480 мг дважды в сутки (или отменить препарат навсегда, если дозу уже уменьшали до 480 мг дважды в сутки).

3-й эпизод увеличение интервала QTc> 500 мс во время лечения и изменение значения по сравнению со значением к лечению остается <60 мс

Прекратить прием препарата навсегда.

Специальные рекомендации по дозированию

Пациенты пожилого возраста : пациентам в возрасте ≥ 65 лет специальная коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек : существуют ограниченные данные по применению препарата пациентам с почечной недостаточностью. Риск увеличения экспозиции у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не может быть исключено. Следует тщательно наблюдать за пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени : существуют ограниченные данные по применению препарата пациентам с печеночной недостаточностью. Поскольку вемурафениб выводится через печень, у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью может наблюдаться повышенная экспозиция, поэтому следует тщательно наблюдать за такими пациентами (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты неевропеоиднои расы: безопасность и эффективность не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка:

Специфического антидота, который можно было бы применять в случаях передозировки препаратом Зелбораф ® , нет. В случае появления побочных реакций необходимо назначить симптоматическое лечение. Дозолимитирующим токсическими эффектами для вемурафенибу является кожная сыпь с зудом и утомляемость. В клинических исследованиях вемурафенибу случаи передозировки не были зарегистрированы. В случае подозрения на передозировку следует прекратить применение вемурафенибу и назначить поддерживающую терапию.

Побочные действия:

Наиболее частыми побочными реакциями любой степени (> 30%), о которых сообщалось при применении вемурафенибу, является артралгия, слабость, сыпь, реакция фоточувствительности, алопеция,

тошнота, диарея, головная боль, зуд, рвота, папиллома кожи и гиперкератоз. Наиболее частыми побочными реакциями 3 степени (≥ 5%) были плоскоклеточный рак кожи, кератоакантомы, сыпь, артралгия и увеличение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ). Плоскоклеточный рак кожи чаще всего лечили методом локального удаления.

Побочные реакции у пациентов с меланомой представлены по классам систем органов согласно терминологии Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности MedDRA и классифицированы по частоте и степени тяжести следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1 / 10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко (≥ 1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000).

Побочные реакции на препарат были зарегистрированы в 468 пациентов в двух клинических исследованиях: рандомизированное открытое исследование фазы ИИИ с участием взрослых пациентов с нерезектабельных меланомой или меланомой IV стадии и наличием мутации BRAF V600 и исследования с одной группой фазы ИИ у пациентов с меланомой IV стадии и наличием мутации BRAF V600, в которых по меньшей мере один курс предварительной системной терапии был неэффективным. Кроме того, сообщалось о побочных реакциях, которые были получены из отчетов по безопасности всех клинических исследований и постмаркетинговых источников. Следующие побочные реакции чаще всего наблюдали в клинических исследованиях фазы II и III. Для оценки токсичности вемурафенибу использовались критерии NCI CTCAE, версия 4.0 (общие критерии токсичности). В каждой группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения тяжести.

Побочные реакции, возникшие у пациентов, получавших лечение вемурафенибом в исследованиях II или III фазы, а также события, информация о которых получена из отчетов по безопасности по данным всех исследований (1) и источников постмаркетингового применения препарата (2 )

Инфекции и инвазии: часто - фолликулит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) : часто - плоскоклеточная карцинома кожи (d), кератоакантомы, себорейный кератоз, папиллома кожи; часто - базально-клеточная карцинома, новая первичная меланома (3); нечасто - плоскоклеточная карцинома нешкирнои локализации (1) (3); редко - прогрессирование существующей хронической миеломоноцитарная лейкемии (2) (4), аденокарцинома поджелудочной железы (5).

Со стороны крови и лимфатической системы : часто - нейтропения.

Со стороны иммунной системы : редко - саркоидоз (1) (2) (j).

Со стороны обмена веществ, метаболизма : очень часто - снижение аппетита.

Со стороны нервной системы : очень часто - головная боль, нарушение вкуса, головокружение часто - паралич седьмой пары черепно-мозговых нервов, периферическая нейропатия.

Со стороны органа зрения: часто - увеит; нечасто - окклюзия вены сетчатки, иридоциклит.

Со стороны сосудов : часто - васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : часто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы : очень часто - диарея, тошнота, рвота, запор нечасто - панкреатит (2).

Со стороны печени и желчевыводящих путей : нечасто - поражение печени (1) (2) (g).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень часто - реакция фоточувствительности, актинический кератоз, сыпь, макулопапулезная сыпь, зуд, гиперкератоз, эритема, алопеция, сухость кожи, солнечный ожог, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии; часто - сыпь, панникулит (в т. ч. узловая эритема) нечасто - фолликулярный кератоз, токсический эпидермальный некролиз (e), синдром Стивенса-Джонсона (f) редко - медикаментозный сыпь с эозинофилией и системным поражением (DRESS-синдром) (1) (2).

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани : часто - артралгия, миалгия, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль, боль в спине часто - артрит нечасто - подошвенный фасциальный фиброматоз (1) (2), контрактура Дюпюитрена (1) (2).

Со стороны почек и мочевыделительной системы : редко - острый интерстициальный нефрит (1) (2) (h), острый тубулярный некроз (1) (2) (h).

Общие нарушения : очень часто - слабость, гипертермия, периферический отек, астения.

Исследование : часто - повышение уровня АЛТ (с), повышение уровня АСТ (c), повышение уровня щелочной фосфатазы (с), повышение уровня ГГТ (c), повышение уровня билирубина (с), снижение массы тела, удлинение интервала QT, повышение уровня креатинина в крови (1) (2) (h).

Травмы, отравления и осложнения процедур : часто - усиление токсического действия ионизирующего излучения (1) (2) (i).

  1. явления из отчетов по безопасности всех исследований.
  2. явления из источников постмаркетингового применения.
  3. причинно-следственная связь между применением лекарственного средства и побочным явлением считают менее возможным.
  4. прогрессирование уже существующего хронического миеломоноцитарная лейкоза с мутацией NRAS.
  5. прогрессирование уже существующей аденокарциномы поджелудочной железы с мутацией KRAS.

Отдельные побочные реакции

(с) Повышение уровня печеночных ферментов. Приведенные изменения активности печеночных ферментов наблюдали в клиническом исследовании фазы ИИИ касаются части пациентов, у которых произошли изменения от начального уровня до степени III или IV: очень часто - повышение уровня ГГТ; часто - повышение уровня АЛТ, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня билирубина нечасто - повышение уровня АСТ.

В III фазе клинических исследований наблюдали изменения активности печеночных ферментов от начального до III или IV степени тяжести, где уровень ГГТ повышался в 11,5% больных, уровень щелочной фосфатазы - в 2,9% больных и уровень билирубина - в 1,9% больных .

Не наблюдалось повышение уровня АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина до IV степени тяжести.

(g) Поражение печени

На основе критериев медикаментозно-индуцированных поражений печени, разработанных международной экспертной рабочей группой врачей и ученых, поражения печени было определено одним из нижеуказанных параметров патологических изменений лабораторных показателей:

· ≥ 5 × верхней границы нормы (ВМН) АЛТ

· ≥ 2 × ВГН щелочной фосфатазы (если нет другой причины повышения уровня щелочной фосфатазы)

· ≥ 3 × ВМН АЛТ с одновременным повышением концентрации билирубина> 2 × ВГН

(d) Плоскоклеточная карцинома кожи

Частота случаев появления плоскоклеточного карциномы кожи у пациентов, получавших препарат Зелбораф ®в различных исследованиях, составляла около 20%. В большинстве случаев после анализа образцов тканей, выполненного в независимой центральной дерматологической лаборатории, образования были классифицированы как кератоакантомы или смешанная кератоакантомы (52%). Среди новообразований, классифицированных как «прочие» (43%), преобладали доброкачественные поражения кожи (например, обычная бородавка, актинический кератоз, доброкачественный кератоз, киста / доброкачественная киста). Плоскоклеточная карцинома кожи, как правило, развивалась на начальном этапе терапии, медиана времени до первого появления составляла 7-8 недель. Примерно у 33% пациентов, у которых была диагностирована плоскоклеточная карцинома кожи, наблюдались рецидивы карциномы, медиана времени до повторного появления плоскоклеточной карциномы кожи составляла 6 недель. В описанных случаях лечения плоскоклеточной карциномы кожи, как правило, было хирургическим. После хирургического удаления опухоли пациенты могли продолжать прием препарата без коррекции дозы (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Плоскоклеточная карцинома нешкирнои локализации

У пациентов, вовлеченных в клинические исследования применения вемурафенибу, наблюдали случаи плоскоклеточной карциномы, которые не были локализованы на коже. Действия по этой патологии описаны в разделе «Особенности применения».

Новая первичная меланома

В клинических исследованиях сообщалось о новой первичную меланому. В описанных случаях лечение было хирургическим. После хирургического удаления опухоли пациенты могли продолжать прием препарата без необходимости в коррекции дозы. Следует проводить мониторинг на предмет поражений кожи (см. Раздел «Особенности применения»).

(и) Усиление токсического действия ионизирующего излучения

Сообщалось о случаях местной воспалительной реакции в ранее облученной области, лучевое поражение кожи, лучевой пневмонит, лучевой эзофагит, лучевой проктит, лучевой гепатит, лучевой цистит и лучевой некроз.

В клиническом исследовании III фазы (MO25515, N = 3219) сообщали о более высокую частоту усиления токсического действия ионизирующего излучения при применении пациентам, которые получали вемурафениб, лучевой терапии до и во время терапии вемурафенибом (9,1%) по сравнению с пациентами, получавшими лучевую терапию и вемурафениб одновременно (5,2%), или с пациентами, которым лучевая терапия проводилась в терапии вемурафенибом (1,5%).

(e) Реакции гиперчувствительности

Сообщалось о серьезных реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, связанные с применением вемурафенибу. Среди серьезных реакций гиперчувствительности наблюдались синдром Стивенса-Джонсона, генерализованная сыпь, озноб, эритема, гипотензия. При возникновении тяжелых реакций гиперчувствительности лечение вемурафенибом следует отменить навсегда (см. Раздел «Особенности применения»).

(f) Со стороны кожи

О тяжелых реакциях со стороны кожи сообщалось у пациентов, получавших вемурафениб, включая редко случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз в пилотном клиническом исследовании. При возникновении тяжелых реакций со стороны кожи лечение вемурафенибом следует отменить навсегда.

Удлинение интервала QT

Централизованный анализ параметров ЭКГ, зарегистрированных в ходе открытого неконтролируемого субдослидження интервала QT фазы II с участием 132 пациентов, получавших препарат Зелбораф ®в дозе 960 мг дважды в сутки (NP22657), обнаружил увеличение корригированного интервала QT, что зависело от длительности приема препарата. Среднее увеличение корригированного интервала QT после первого месяца приема препарата стабильно составляло от 12 до 15 мс, наиболее выраженное среднее увеличение корригированного интервала QT (15,1 мс; верхняя граница 95% доверительного интервала: 17,7 мс) наблюдалось в течение первых 6 месяцев терапии ( n = 90 пациентов). У двух пациентов (1,5%) на фоне применения препарата абсолютное значение Интервал QT составил более 500 мс (степень ИИИ согласно Общим критериям токсичности нежелательных явлений), и только у одного пациента (0,8%) увеличение корригированного интервала QT по сравнению с начальным значением составило более 60 мс (см. раздел «Особенности применения»).

(h) Острое поражение почек

При применении вемурафенибу сообщалось о случаях почечной токсичности, которая варьировала от повышения уровня креатинина до острого интерстициального нефрита и острого тубулярного некроза, некоторые из них наблюдались на фоне явлений дегидратации. Повышение уровня креатинина в сыворотке крови были в основном от легкой степени (> 1-1,5 × ВМН) и средней степени (> 1,5-3 × ВМН) и, соответственно наблюдений, имели обратимый характер (см. Таблицу 4).

Taблиця 4. Изменения уровня креатинина начального уровня в исследовании III фазы +

Вемурафениб (%)

Дакарбазин (%)

Изменения от исходного уровня ³ I степени в любой степени

27,9

6,1

Изменения от исходного уровня ³ I степени в III степени или выше

1,2

1,1

  • К III степени

0,3

0,4

  • Дo IV степени

0,9

0,8

Taблиця 5: Случаи острого поражения почек в исследовании III фазы

Вемурафениб (%)

Дакарбазин (%)

Случаи острого поражения почек *

10,0

1,4

Случаи острого поражения почек, связанного с явлениями дегидратации

5,5

1,0

Дозу модифицировано в связи с острым поражением почек

2,1

0

Данные в процентах отражают случаи из общего количества пациентов, подвергшихся воздействию каждого лекарственного средства.

* Включает острое поражение почек, нарушение функции почек и лабораторные изменения, указывающие на острое поражение почек.

(j) Саркоидоз

У пациентов, получавших лечение вемурафенибом, сообщали о случаях саркоидоза, в основном с поражением кожи, легких и глаз. В большинстве случаев терапию вемурафенибом продолжали, при этом саркоидоз или исчезал, или персистував.

Пациенты особых групп

Пациенты пожилого возраста

В исследовании ИИИ фазы 94 (28%) из 336 пациентов с нерезектабельных или метастатической меланомой, получавших лечение вемурафенибом, были в возрасте ≥ 65 лет. Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) имеют высшее вероятность развития побочных реакций, в том числе плоскоклеточной карциномы кожи, снижение аппетита и кардиальных расстройств.

Гендерная разница

В ходе клинических исследований вемурафенибу нижеприведенные побочные реакции III степени тяжести регистрировались чаще у женщин: сыпь, артралгия и светочувствительность.

Дети.

Безопасность вемурафенибу у детей и подростков не установлена. В клинических исследованиях с шестью пациентами подросткового возраста новых сообщений по безопасности не было получено.

Лекарственное взаимодействие:

Влияние вемурафенибу на другие лекарственные средства

Результаты, полученные в in vivo исследовании взаимодействия лекарственных средств с участием пациентов с метастатической меланомой, показали, что вемурафениб является умеренным ингибитором CYP1A2 и индуктором CYP3A4.

Не рекомендуется одновременное применение вемурафенибу и лекарственных средств с узким терапевтическим окном, метаболизирующихся CYP1A2 (таких как агомелатин, aлосетрон, дулоксетин, мелатонин, рамелтеон, такрин, тизанидин, теофиллин). В случае невозможности избежать одновременного применения следует соблюдать осторожность, поскольку вемурафениб может увеличивать экспозицию в плазме крови лекарственных средств, которые являются субстратами CYP1A2. При наличии клинических показаний следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственных средств, которые являются субстратами CYP1A2, в случае их одновременного применения с вемурафенибом. Одновременное применение вемурафенибу приводило к увеличению в 2,6 раза экспозиции в плазме крови (AUC) кофеина (субстрат CYP1A2). В другом клиническом исследовании вемурафениб увеличивал Cmax и AUC тизанидина (разовая доза 2 мг), который является субстратом CYP1A2,

Не рекомендуется одновременное применение вемурафенибу и лекарственных средств с узким терапевтическим окном, метаболизирующихся CYP3A4. В случае невозможности избежать одновременного применения необходимо учитывать, что вемурафениб может снижать концентрацию субстратов CYP3A4 в плазме крови, в результате чего их эффективность может уменьшаться. Учитывая это взаимодействие, эффективность противозачаточных препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 и применяются одновременно с вемурафенибом, может уменьшаться. Следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, если это клинически показано (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

В условиях иn vitro наблюдалась слабая индукция CYP2В6 при концентрации вемурафенибу 10 мкмоль / л. На сегодня неизвестно, вемурафениб в концентрации в плазме крови

100 мкмоль / л у пациентов в равновесном состоянии (примерно 50 мкг / мл) снижает концентрацию в плазме крови одновременно применяемых субстратов CYP2В6, таких как бупропион.

Одновременное применение с вемурафенибом приводило к росту AUC S-варфарина (субстрат CYP2C9) на 18%. Следует соблюдать осторожность и рассмотреть вопрос о дополнительном мониторинг международного нормализованного отношения при одновременном применении вемурафенибу и варфарина (см. Раздел «Особенности применения»).

В условиях иn vitro вемурафениб умеренно подавлял CYP2C8. Значение этих данных in vivo неизвестно, но нельзя исключать риск клинически значимых эффектов при одновременном применении с субстратами CYP2C8. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с субстратами CYP2C8 с узким терапевтическим окном, поскольку вемурафениб может увеличивать концентрацию этих лекарственных средств.

В связи с большим периодом полувыведения вемурафенибу максимальная ингибирующая действие вемурафенибу на лекарственное средство при одновременном применении может не наблюдаться до 8 дня лечения вемурафенибом.

После отмены терапии вемурафенибом может потребоваться период вымывания продолжительностью 8 дней во избежание взаимодействия с последующим лечением.

лучевая терапия

Об усилении токсического действия вследствие лучевой терапии сообщалось у пациентов, получающих вемурафениб (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В большинстве случаев пациенты получали лучевую терапию по схеме, равную или была больше за 2 Гр / сутки (гипофракционовани схемы лечения).

Влияние вемурафенибу на транспортные системы других веществ

В исследованиях иn vitro было показано, что вемурафениб является ингибитором ефлюксних переносчиков - Р-гликопротеина (Р-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Клиническое исследование взаимодействия с другими лекарственными средствами показало, что многократное пероральное применение вемурафенибу (960 мг дважды в сутки) увеличивало экспозицию при пероральном применении разовой дозы субстрата P-gp дигоксина примерно в 1,8 и 1,5 раза для AUClast и Cmax соответственно. Следует проявлять осторожность при одновременном применении вемурафенибу и субстратов P-gp (например алискирен, амбрисентан, колхицин, дабигатрана этексилат, дигоксин, эверолимус, фексофенадин, лапатиниба, маравирок, Нилотиниб, Посаконазол, ранолазин, сиролимус, ситаглиптин, талинолол, топотекан). Также следует рассмотреть возможность снижения дозы одновременно применяемого лекарственного средства, если это клинически показано. Следует рассмотреть возможность дополнительного мониторинга уровня лекарственных средств,

Неизвестно, как влияет вемурафениб на лекарственные средства, которые являются субстратами BCRP.

Нельзя исключить, что вемурафениб может увеличивать экспозицию лекарственных средств, транспортирует BCRP (например, метотрексат, митоксантрон, розувастатин).

Многие противоопухолевых препаратов являются субстратами BCRP, и поэтому существует теоретический риск взаимодействия с вемурафенибом.

В настоящее время неизвестен потенциальное воздействие вемурафенибу на другие транспортеры.

Влияние лекарственных средств на вемурафениб при одновременном применении

Результаты исследований иn vitro свидетельствуют, что метаболизм CYP3A4 и глюкуронизация отвечают за метаболизм вемурафенибу. Экскреция с желчью является еще одним важным механизмом вывода вемурафенибу. В исследованиях иn vitro было показано, что вемурафениб является субстратом ефлюксних переносчиков - Р-gp и BCRP. В настоящее время неизвестно, есть ли вемурафениб субстратом также других транспортных белков. Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 или индукторов или ингибиторов / индукторов активности транспортных белков может влиять на концентрацию вемурафенибу.

Одновременное применение iтраконазолу, мощного ингибитора CYP3A4 / Pgp, приводило к увеличению AUC вемурафенибу в равновесном состоянии примерно на 40%. Вемурафениб следует принимать с осторожностью в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4, глюкуронирования и / или транспортных белков (например, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, Посаконазол, нефазодоном, атазанавиром). Безопасность применения пациентам, получающим сопутствующее лечение такими препаратами, следует тщательно контролировать и, если клинически показано, изменять дозу (см. Таблицу 2 в разделе «Способ применения и дозы»).

В клиническом исследовании одновременное применение 1 дозы 960 мг вемурафенибу рифампицин значительно снижало плазменную экспозицию вемурафенибу примерно на 40%.

Одновременное применение с сильными индукторами Р-gp, глюкуронирования и / или CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепином, фенитоином или зверобоем) может привести к недостаточной экспозиции вемурафенибу. Поэтому следует избегать одновременного применения вемурафенибу с сильными индукторами Р-gp, глюкуронирования и / или CYP3A4.

Влияние ингибиторов Р-gp и BCRP, которые также не являются сильными ингибиторами CYP3A4, неизвестно. Нельзя исключить, что на фармакокинетику вемурафенибу могут влиять такие лекарственные средства из-за влияния на Р-gp (например, верапамил, циклоспорин, хинидин) или BCRP (например, циклоспорин, гефитиниб).

Срок годности:

3 года.

Условия хранения:

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 30 ° С в оригинальной упаковке в защищенном от влаги месте.

Форма выпуска / упаковка:

8 таблеток в блистере, 7 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска:

По рецепту.

Медицинское предостережение
Дата добавления: 03.03.2020
Приведенная научная информация является обобщающей, основана на официально утвержденной инструкции по применению и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Перевод инструкции на русский язык выполнен редакторской командой medpravda.ua

Дополнительные данные

Тип данныхСведения из реестра
Торговое наименование:Зелбораф таблетки
Производитель:Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд
Форма выпуска:

8 таблеток в блистере, 7 блистеров в картонной упаковке.

Регистрационное удостоверение:UA/12699/01/01 от 07.11.2018
МНН:Vemurafenib
Условия отпуска:

По рецепту.

Состав:

действующее вещество: vemurafenib;

1 таблетка содержит вемурафенибу 240 мг в виде ко-преципитата вемурафенибу и гипромеллозы ацетата сукцината (в соотношении 3: 7);

Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат.

оболочка таблетки: спирт поливиниловый, титана диоксид (E 171), полиэтиленгликоль 3350, тальк, железа оксид красный (E 172).

Фармакологическая группа:Антинеопластичес средства. Ингибиторы протеинкиназы
Код АТХ:L01XE15 - Вемаруфениб
Заявитель:Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд
Адрес заявителя:Грензахерштрассе 124, СН-4070 Базель, Швейцария
Реклама
В США ликвидировали сети по распространению наркотиков, которые могут вызвать сексуальную агрессию на свиданиях
Подставка для напитков с детекторной полоской позв...
Более 1 миллиарда человек в мире страдают ожирением
В настоящее время более 1 млрд человек во всем мир...
Реклама
Как прокалывают нос при гайморите?
Пункция при гайморите — показания и противопоказан...
Одонтогенный гайморит
Причины развития зубного гайморита и виды заболева...
Реклама
Борщ поможет снизить кровяное давление и улучшит здоровье сердца
Борщ — это популярное украинское блюдо. Обычно оно...
Низкое артериальное давление после 50 лет повышает риск развития болезни Альцгеймера: ученые
После 50 лет многие люди могут страдать от низкого...
Реклама