Ефавіренз 100 Мг (Efavirenz) інструкція із застосування

Эфавиренз 100 Мг фото, інструкція
Дозування:
Ефавіренз 100 Мг капсули по 100 мг №30 у конт.

Адаптована інструкція

Лікарська форма:

капсули

Виробник:

Безпосереднє виробництво: Ауробіндо Фарма Лтд., Індія

Фармакотерапевтична група:

Противірусні засоби.

Категорія відпуску:

Без рецепта.

Увага

Наведена наукова інформація є узагальнюючою, заснована на офіційно затвердженій інструкції по застосуванню і не може бути використана для прийняття рішення про можливість застосування конкретного лікарського препарату.

Офіційна інструкція

Склад:

1 капсула містить ефавірензу 50 мг або 100 мг, або 200 мг;допоміжні речовини: натрію крохмальгліколят, лаурилсульфат натрію, моногідрат лактози, магнію стеарат.

Лікарська форма:

капсули

Основні фізико-хімічні властивості:

Ефавіренз 200 мг – тверді желатинові капсули OEL, жовтого/жовтого кольору з відбитком D на кришечці, та 36 на корпусі;Ефавіренз 100 мг – тверді желатинові капсули № 2 , білого/білого кольору з відбитком D на кришечці, та 71 на корпусі;Ефавіренз 50 мг – тверді желатинові капсули № 4, жовтого/білого кольору з відбитком D на кришечці, та 72 на корпусі;

Виробник:

Ауробіндо Фарма Лтд., Індія

Фармакотерапевтична група:

Противірусні засоби.

Фармакологічні властивості:

Фармакодинаміка. Противірусний засіб, ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази вірусу імунодефіциту людини типу І (ВІЛ-1). Дія ефавірензу не пов'язана із конкурентним впливом щодо нуклеозидів і трифосфатів нуклеозидів. Пригнічує активність немутованого типу або стійкого до зідовудину лабораторного чи клінічного штаму вірусу. Препарат не впливає на зворотну транскриптазу вірусу імунодефіциту людини типу II (ВІЛ-2), а також неактивний відносно ДНК-полімерази людини (α, β,γ та δ). Не ефективний при використанні для монотерапії, у зв’язку з швидкою (протягом декількох тижнів) появою мутантних вірусів, та розвиненням перехресної резистентності до вірусу . Фармакокінетика. Всмоктування. Максимальна концентрація ефавірензу на рівні 1,6 - 9,1 µМ в сироватці крові досягається приблизно через 5 години після внутрішнього прийому препарату в одноразовій дозі від 100 мг до 1 600 мг. Збільшення максимальної концентрації (Сmax)  та площі під кривою концентрація – час (AUC), пов’язане з розміром дози, спостерігається до 1 600 мг, збільшення Сmax та AUC при підвищенні дози від 200 мг до 400 мг та 600 мг – пропорційне; при прийомі дози більше, ніж 600 мг на добу збільшення не є пропорційним, що означає про зниження рівня поглинання. Час досягнення максимальних концентрацій (3 - 5 годин) не змінюється при багаторазовому прийомі. Стабільні концентрації в плазмі спостерігаються після прийому препарату протягом 6 - 7 діб. При прийомі будь якої дози ефавірензу, разом з жирною їжею Сmax та AUC більше, ніж для такої ж дози за умови прийому натщесерце .Розподіл. Зв'язування з білками плазми крові (здебільшого з альбуміном) становить – 99,5 -99,75 %. В основному метаболізується системою цитохромів Р450 до гідроксильованих метаболітів з наступною їх глюкоронізацією. Головними ізоферментами, відповідальними за метаболізм є CYРЗА4 та CYP2B6. Препарат виявляє спрямовану дію на ізоферменти цитохрому Р450: інгібує 2С9, 2С19, ЗА4, а в концентраціях значно більших за терапевтичні інгібує CYP2D6, CYPIA2, стимулює індукцію CYP2E1, CYP3A4, що в свою чергу призводить до прискорення власного метаболізму.Виведення. У ефавірензу порівняно довгий період напіввиведення – 52-76 годин, після прийому одноразової дози та 40 - 50 годин після багаторазового прийому. Приблизно 14 - 34% виводиться з сечею у вигляді метаболітів (1% в незміненому вигляді) та 16 - 61% з калом. У пацієнтів зі складними ураженнями печінки період напіввиведення подовжується, що означає можливість більшого накопичення.У пацієнтів дитячого віку фармакокінетика ефавірензу подібна фармакокінетиці дорослих. У дітей які отримували дозу препарату еквівалентну 600 мг для дорослих, (коригування дози було проведене, в залежності від маси тіла дитини) стабільне Сmax було 14,1 µМ, Сmin 5,6 µМ, AUC 216 µМ.

Показання до застосування:

У складі комбінованої терапії ВІЛ-інфекції типу І у дорослих та дітей.

Протипоказання:

Підвищена чутливість до компонентів, що входять до складу препарату.Ефавіренз не слід призначати пацієнтам з важкою печінковою недостатністю – рівень С по шкалі Child-Pugh.Ефавіренз не слід приймати разом з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, тріазоламом, пімозидом, бепридилом, у зв’язку з конкуренцію ефавірензу за CYРЗА4 (він може призвести до гальмування метаболізму цих лікарських засобів або утворити можливість серйозних та/чи тяжких ускладнень – серцевих аритмій, довготривалого седативного ефекту, пригнічення дихання) чи алкалоїдами Sekale Cornutum (наприклад – ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном метилерготаміном).Дитячий вік до 3 років.

Належні заходи безпеки при застосуванні:

Особливості застосування:

Лікування препаратом повинно бути тільки комплексним (обов’язково з іншими противірусними препаратами), при включенні препарату до комплексу потрібно враховувати можливість виникнення перехресної резистентності до вірусу. Якщо під час лікування один з препаратів відміняють, у зв’язку з підозрою на не- сприйняття пацієнтом, варто уважно розглянути можливість одночасної відмови від усіх противірусних препаратів, що входили до комплексу. Після виключення можливості не сприйняття бажано починати лікування всім комплексом одночасно. Періодична моно- терапія та послідовне вторинне призначення не рекомендоване, у зв’язку з вірогідністю появи мутантних вірусів, стійких до препаратів комплексу.Препарат не бажано приймати разом з жирною їжею, бо при цьому, AUC та Сmax у дослідах з неінфікованими пацієнтами збільшувалося на 28% та 79% відповідно. Симптоми проявів побічної дії з боку нервової системи можуть з’явитися в перші кілька днів лікування препаратом. Прояви алергічної реакції, у вигляді висипань на шкірі, протягом перших двох тижнів. У більшості випадків вони зникають самі по собі при тривалому лікуванні. Відповідні антигістамінні та/або кортикостероїдні препарати можуть покращити перенесення та прискорити зникнення алергійних реакцій, тобто висипань. Пацієнтам з прогресуючими висипаннями, відшаруванням та ураженням слизових оболонок, що може супроводжуватися підвищенням температури тіла – лікування Ефавірензом слід припинити. При перериванні терапії Ефавірензом необхідно розглянути можливість одночасного переривання терапії всіма іншими противірусними препаратами, щоб уникнути розвинення резистентного вірусу. Висипання були зафіксовані при прийомі препарату дітьми, тому варто розглядати варіант профілактики відповідними антигістамінними препаратами ще до початку лікування Ефавірензом.У пацієнтів, що приймають Ефавіренз, потрібно перевіряти:рівень холестерину;рівень ліпідів сироватки та глюкози крові (бо комбінована противірусна терапія може викликати перерозподіл жирів – ліпоатрофію);показники печінкових проб;Особливу увагу слід звернути на пацієнтів, які мають схильність до депресії чи інших психічних розладів, а також на тих , хто приймає протиконвульсивні ліки. Зважаючи на те, що одним із поширених проявів побічної дії є розлад психічного стану, потрібно повідомляти пацієнтам, що при виникненні суїцидальних думок, галюцинацій, психозу тощо, їм потрібно негайно повідомити про це лікаря, щоб він міг визначити співвідношення очікуваного терапевтичного ефекту/можливого ризику проявів побічної дії при подальшій терапії препаратом.Вагітність та лактація: Вагітність повинна виключатися під час комплексної терапії, до якої входить Ефавіренз (в дослідах на приматах препарат проявляв тератогенну дію). Перед початком лікування жінки дітородного віку повинні тестуватися на вагітність. Під час терапії вони повинні застосовувати методи бар’єрної контрацепції разом з іншими методами контрацепції. Під час вагітності лікування ефавірензом у складі комплексної терапії припустимо тільки у тих випадках, коли можлива користь виправдовує потенційний ризик.Грудне вигодовування не рекомендоване у зв’язку з потенційним ризиком передачі вірусу від матері до дитини. До того ж досліди на щурах продемонстрували, що ефавіренз екскретується з грудним молоком.Під час лікування необхідно інформувати пацієнта, що прийом препарату не запобігає зараженню вірусом імунодефіциту людини через статевий контакт або через заражену кров, і не виліковує від ВІЛ-інфекції, тому у пацієнтів зберігається ризик розвитку розгорнутої картини хвороби з пригніченням імунітету та виникненням опортуністичних інфекцій і злоякісних новоутворень.

Застосування в період вагітності або годування груддю:

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом:

Діти:

Спосіб застосування та дози:

Препарат приймають незалежно від їжі разом з інгібіторами протеаз (ІП) чи/або нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ), для запобігання проявів побічної дії бажано протягом перших двох – чотирьох тижнів приймати його на ніч, на голодний шлунок. Якщо у хворого не зникають прояви побічної дії, рекомендовано продовжувати приймати Ефавіренз перед сном, натщесерце.Дорослі. Рекомендована доза препарату становить 600 мг на добу.Діти та підлітки віком від 3 до 17 років. Рекомендована доза препарату визначається з урахуванням ваги пацієнта, згідно з таблицею. Ефавіренз капсули можна давати тільки тим дітям, якім не важко ковтати тверду желатинову капсулу.
Маса тіла пацієнта Рекомендована доза
Більше 40 кг 600 мг один раз на день
Від 32,6 до 40 кг 400 мг
Від 26 до 32,5 кг 350 мг
Від 21 до 25 кг 300 мг
Від 16 до 20 кг 250 мг
Від 13 до 15 кг 200 мг
Корекція дозування при ураженнях печінки. Пацієнти з помірними чи середньої складності захворюваннями печінки можуть приймати нормальні рекомендовані дози Ефавірензу, але слід уважно пильнувати за такими пацієнтами, щоб своєчасно виявляти прояви побічної дії, пов’язані з прийомом препарату. Особливо слід звертати увагу на симптоми з боку нервової системи

Передозування:

У пацієнтів, що помилково прийняли 600 мг Ефавірензу двічі на день, виникали симптоми порушення нервової системи (один пацієнт мав скорочення м’язів, які відбувалися не з його волі). Оскільки Ефавіренз легко зв’язується з білками, діаліз не ефективний. Лікування: складається з моніторингу основних показників життєдіяльності та загальних методів підтримки пацієнта. Для швидшого виведення Ефавірензу можна використати активоване вугілля.

Побічні дії:

Найбільш поширеними побічними ефектами при прийомі препарату ефавіренз були висипи (11,6%), нудота (8,5%), головний біль (5,7%) та втома (5,5%).У пацієнтів, що приймали препарат були зафіксовані сильні психічні відхилення, у вигляді депресивного стану, появи думок про самогубство, маячні, агресивної поведінки, параноїдальних та маніакальних реакцій. Потрібно звертати увагу на те що психічні відхилення частіше спостерігаються у тих пацієнтів, які мали раніше депресії чи будь-які відхилення у психічному стані.Побічні ефекти, зареєстровані частіше, ніж одиничні випадки, при комплексній терапії препаратом разом із ІП чи/або НІЗТ, перелічені нижче за органами і системами.З боку нервової системи: запаморочення, головний біль, порушення сну (безсоння, сонливість), втома, розсіяна увага, збудження, амнезія, атаксія, порушення координації, психози, конвульсії; розлад мислення (симптоми з боку нервової системи зазвичай виникали протягом перших двох днів лікування, і зникали через 2 – 4 тижні);З боку психічної сфери: сильна депресія, суїцидальне мислення, несмертельні спроби самогубства, агресивна поведінка, параноїдальні та маніакальні реакції, функціональна нерухомість, ейфорія, галюцинації; З боку зору:  поява туману перед очима;З боку системи травлення: нудота, блювання, діарея, біль у животі;З боку печінки/підшлункової залози: зміна показників печінкових проб, порушення функції печінки, гепатит, панкреатит;З боку шкіри: висипи, зазвичай макулопапулярні або уртикарні, висипи без системних симптомів (з’являлись протягом перших двох тижнів, у більшості пацієнтів висипи проходили після місяця лікування), дуже рідко – поліморфна еритема, синдром Стівенса-Джонсона; прогресуючі висипи, з подальшим відшаруванням та ураженням слизових оболонок (разом з підвищенням температури тіла), фотоалергічні дерматити;З боку лабораторних показників: підвищення рівня аланін амінотрансферази (АЛТ) та аспартат амінотрансферази (ACT), гамма-глутамілтрансферази (ГТТ), асимптоматичне зростання рівня амілази в сироватці, збільшення загального рівня холестерину.

Лікарська взаємодія:

Ефавіренз є індуктором CYРЗА4, тому при одночасному прийомі препаратів, які є субстратами CYРЗА4, можливе зниження їх концентрації в плазмі.Відомі взаємодії з лікарськими засобами.Інгібітори протеазЕфавіренз/ампренавір. Ефавіренз знижував Cmax, AUC та Cmin ампренавіру на майже 40 % у дорослих. Але якщо ампренавір приймати разом з ритонавіром, дія Ефавірензу компенсується фармакокінетичним ревакцинаторним ефектом ритонавіру. Тому при прийомі Ефавірензу разом з ампренавіром (600 мг двічі на день) та ритонавіром (100 або 200 мг двічі на день), коригування дози не потрібне. При одночасному прийомі Ефавірензу з ампренавіром та нелфінавіром коригування дози не потрібне для жодного з препаратів. Лікування Ефавірензом одночасно з ампренавіром та саквінавіром не рекомендовано, оскільки вплив на обидва ІП значно знизиться. Не має ніяких рекомендацій по дозуванню при одночасному прийомі ампренавіру та іншого ІП з Ефавірензом для дітей та пацієнтів з нирковою недостатністю. Пацієнти з печінковою недостатністю мають уникати прийому таких комбінацій ліків. Ефавіренз/індиновір – зменшується AUC та Сmax індинавіру, приблизно на 31 та 40%, відповідно. Тому рекомендована доза індинавіру в комбінації з Ефавірензом має становити 1000 мг, кожні 8 годин. Корекція доз Ефавірензу не потрібна.Ефавіренз/лопінавір/ритонавір. При комбінованому застосуванні Ефавірензу та двох НІЗТ, 533/133 мг лопінавіру/ритонавіру двічі на день дали однакові концентрації лопінавіру в плазмі у порівнянні з прийомом 400/100 мг лопінавіру/ритонавіру двічі на день без Ефавірензу (дані за тривалий період часу). При одночасному прийомі з Ефавірензом потрібно збільшити дозу лопінавіру/рітонавіру на 33 % (4 капсули/6,5 мл сиропу двічі на день замість 3 капсул/5 мл сиропу двічі на день). Це варто робити обережно, оскільки таке коригування дози може бути недостатнім для деяких пацієнтів. Ефавіренз/нелфінавір. При одночасному прийомі з ефавірензом AUC та Cmax нелфінавіру збільшується на 20 та 21 % відповідно. Взагалі, така комбінація переносилась добре, і у коригування дози при одночасному прийомі Ефавірензу та нелфінавіру не було потріби. Ефавіренз/ритонавір – при вивченні одночасного прийому ритонавіру (500 мг кожні 12 годин) та Ефавірензу (600 мг один раз на добу/на ніч), комбінація погано сприймалася не інфікованими пацієнтами та призводила до збільшення частоти виникнення клінічно не бажаних ефектів (запаморочення, нудота, блювання, парестезія) та відхилення лабораторних показників (збільшення активності печінкових трансоміназ). Тому така комбінація не рекомендована.Ефавіренз/саквінавір. При прийомі саквінавіру (1200 мг тричі на день, м’які капсули) з ефавірензом , AUC та Cmax саквінавіру знизились на 62 та 50% відповідно. Застосування Ефавірензу у комбінації з саквінавіром як єдиного ІП не рекомендовано. Ефавіренз/саквінавір/ритонавір. Даних по можливій взаємодії Ефавірензу з комбінацією саквінавір/ритонавір немає. Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптазиДослідження взаємодії між Ефавірензом та комбінацією зидовудину та ламівудину проводилось на ВІЛ-інфікованих пацієнтах. Ніяких клінічно важливих фармакокінетичних взаємодій помічено не було. Ніякі спеціальні дослідження взаємодії Ефавірензу та інших НІЗТ не проводились. Це пов’язано з тим, що НІЗТ метаболізуються іншим способом, ніж Ефавіренз, а тому не повинні конкурувати за ті ж метаболічні ферменти та шляхи виведення. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптазиНіякі спеціальні дослідження взаємодії Ефавірензу та інших ННІЗТ не проводились і можлива фармакокінетична чи фармакодинамічна взаємодія невідома. Протимікробні засоби Рифампіцин: у інфікованих добровольців рифампіцин знизив AUC Ефавірензу на 26 % та Cmax на 20% відповідно. При прийомі з рифампіцином потрібно збільшити дозу Ефавірензу до 800 мг/день коригування дози рифампіцину не потрібно. Рифабутин: в одному з досліджень на неінфікованих добровольцях Ефавіренз знизив індукцію в Cmax та AUC рифабутіну на 32 та 38% відповідно. Рифабутін значно не вплинув на фармакокінетику Ефавірензу. Ці дані говорять про те, що денну дозу рифабутіну потрібно збільшити на 50% при одночасному прийомі з Ефавірензом, а для режимів лікування, коли рифабутін приймають 2 - 3 рази на тиждень в комбінації з Ефавірензом, дозу рифабутіну можна подвоїти. Макролідні антибіотики Азитроміцин: при прийомі одноразових доз азитроміцину та багаторазових доз Ефавірензу неінфікованими добровольцями ніяких клінічно важливих фармакокінетичних взаємодій не виникло. При комбінованому прийомі Ефавірензу та азитроміцину коригування дози не потрібно. Кларитроміцин: одночасний прийом 400 мг Ефавірензу один раз в день із кларитроміцином по 500 мг через кожні 12 годин протягом семи днів викликав значний вплив Ефавірензу на фармакокінетику кларитроміцину. AUC та Cmax кларитроміцину знизились на 39 % та 26 % відповідно, а AUC та Cmax активного гідроксиметаболіта кларитроміцину збільшились на 34 та 49 % відповідно. Клінічне значення зміни рівнів концентрації кларитроміцину в плазмі не відомо. У 46 % неінфікованих добровольців при прийомі кларитроміцину з ефавірензом з’явилися висипання. Коригування дози Ефавірензу при одночасному прийомі з кларитроміцином не потрібно але можна розглянути альтернативу лікування кларитроміцином. Інші макролідні антибіотики, такі як еритроміцин, не досліджувались у комбінації з Ефавірензом. Протигрибкові засоби При комбінованому прийомі Ефавірензу та флуконазолу неінфікованими добровольцями ніяких клінічно важливих фармакокінетичних взаємодій помічено не було. Можливу взаємодію Ефавірензу та інших протигрибкових засобів, таких як ітраконазол та кетоконазол, не досліджували. Інші взаємодії Антациди/фамотидін: ні антациди гідроксиду алюмінію/магнію, ні фамотидін не змінили абсорбцію Ефавірензу у неінфікованих добровольців. Ці дані говорять про те, що зміна рН шлунку іншим медичним продуктом не повинна впливати на абсорбцію Ефавірензу. Пероральні контрацептиви: при лікуванні Ефавірензом разом з пероральними контрацептивами досліджено лише фармакокінетику етинілестрадіолу. AUC одиничної дози етинілестрадіолу збільшився (37%) після багаторазових доз Ефавірензу. Значних змін Cmax етинілестрадіолу помічено не було. Клінічне значення цих результатів не встановлено. Ніякого впливу одиничної дози етінилестрадіолу на Cmax та AUC Ефавірензу помічено не було. Оскільки можлива взаємодія Ефавірензу з пероральними контрацептивами належно не вивчена, потрібно користуватися надійним методом бар’єрної контрацепції на додаток до пероральних контрацептивів. Протиконвульсивні засоби: ніяких даних про можливу взаємодію Ефавірензу з фенітоіном, карбамазепіном чи фенобарбіталом, а також будь-якими іншими протиконвульсивними засобами, немає. При прийомі Ефавірензу разом з цими засобами, існує можливість зменшення чи збільшення концентрацій кожного з них в плазмі, тому слід проводити періодичні перевірки рівня плазми. Метадон: при дослідженні ВІЛ-інфікованих наркозалежних людей було виявлено, що спільний прийом Ефавірензу та метадону викликав зниження рівнів метадону в плазмі та ознаки опіатної абстиненції. Для послаблення цих симптомів, було збільшено дозу метадону в середньому на 22%. Пацієнтів треба перевіряти на ознаки абстиненції та збільшувати дозу метадону для послаблення даного синдрому. Звіробій: при спільному прийомі препаратів виготовлених з трави звіробою (Hypericum perforatum) може зменшуватись рівень концентрації Ефавірензу в плазмі. Це відбувається через індукцію метаболічних ферментів та транспортних білків травою звіробою. Препарати із трав, що містять звіробій, не слід приймати одночасно з Ефавірензом. Якщо пацієнт вже приймає звіробій, перервіть лікування, перевірте рівні вірусів та, якщо можливо, рівні Ефавірензу. Рівні Ефавірензу можуть збільшитись при відмові від звіробою, і може знадобитись корекція дозування таблеток Ефавірензу. Стимулююча дія звіробою може тривати як мінімум 2 тижні після відміни лікування. Антидепресанти: при комбінованому прийомі Ефавірензу та пароксетину ніяких клінічно суттєвих впливів на фармакокінетичні параметри помічено не було. Ніяких коригувань дози ні для Ефавірензу, ні для пароксетину при комбінованому прийомі не потрібно. Оскільки флуоксетин має схожий метаболічний шлях з пароксетином, наприклад сильна пригнічуюча дія CYP2D6, очікується, що у флуоксетину буде такий же брак взаємодії. Сертралін, субстрат CYРЗА4, значно фармакокінетику Ефавірензу не змінює. Ефавіренз знизив Cmax сертраліну, С24 та AUC на 28,6 та 46,3 %. Виходячи з клінічної реакції, необхідно збільшувати дозу сертраліну. Цетризин: Н-1 антигістаміни та цетризин не мали клінічно важливого впливу на фармакокінетичні параметри Ефавірензу. Ефавіренз зменшив AUC та Cmax цетризину на 24 % але не змінив його AUC. Ці зміни не вважають клінічно важливими. При спільному прийомі Ефавірензу та цетиризину, для жодного з них не потрібно коригування дози. Лоразепам: Ефавіренз збільшив Cmax та AUC лоразепаму на 16,3 та 7,3 % відповідно. Ці зміни не вважають клінічно важливими. При спільному прийомі Ефавірензу та лоразепаму, для жодного з них не потрібно коригування дози.

Термін придатності:

Зберігати в сухому, захищеному від світла, недоступному для дітей місці при температурі не вище 30°С, в оригінальній упаковці. Термін придатності - 2 роки.

Умови зберігання:

Форма випуску / упаковка:

По 90 або 30 капсул Ефавірензу 200 мг; по 30 капсул Ефавірензу 100 або 50 мг у пластиковому контейнері з кришечкою та з контролем першого розкриття, по 1 пластиковому контейнеру в картонній пачці.

Категорія відпуску:

Без рецепта.

Додатково:

Загальна характеристика

міжнародна та хімічна назви: ефавіренз (efavirenz);(S)-6-хлоро-4-(циклопрополезиніл)-1,4-дигідро-4-(трифлуорометил)-2Н--3,1-бензоксазин-2-один

Адреса

Плот № 2, Маітрівіхар, Амірпет, Гідерабад - 500 038, Індія.

Увага

Наведена наукова інформація є узагальнюючою, заснована на офіційно затвердженій інструкції по застосуванню і не може бути використана для прийняття рішення про можливість застосування конкретного лікарського препарату.

Редакція

Автор: Волошонович Алла
Лікар-ендокринолог
Кандидат медичних наук
Луганський державний медичний університет, факультет - лікувальна справа
Цей сайт використовує cookies. Ви можете змінити налаштування cookies в своєму браузері. Дізнатися більше.