Елапраза (Idursulfase) інструкція із застосування

діючі речовини:idursulfase;1 мл містить ідурсульфази 2 мг;­до­по­м­іжні ­ре­чо­вини: полісорбат 20, хлорид натрію, дифосфату натрію гептагідрат, фосфат натрію моногідрат, вода для ін’єкцій.

ФармакодинамікаСиндром Хантера являє собою Х-зчеплене захворювання, викликане недостатнім рівнем в організмі лізосомального ферменту ідуронат-2-сульфатази. Функцією ідуронат-2-сульфатази є катаболізм глікозаміногліканів (ГАГ) дерматансульфату і гепаран сульфату шляхом руйнування олігосахаридозв’язаних сульфатних половинок. У зв'язку з відсутністю або наявністю дефектного ферменту ідуронат-2-сульфатази у пацієнтів з синдромом Хантера глікозаміноглікани прогресивно накопичуються у клітинах, приводячи до клітинного перенасичення, органомегалії, руйнування тканин і порушення функції органів.Ідурсульфаза – це очищена форма лізосомального ферменту ідуронат-2-сульфатази, отримана на лінії клітин людини, що забезпечує профіль глікозилювання, аналогічний природному ферменту. Ідурсульфаза секретується у вигляді 525-амінокислотного глікопротеїну і містить 8 N-пов'язаних глікозильованих ділянок, які займають ланцюжки складних гібридних олігосахаридів, а також олігосахаридів з великим вмістом манози. Молекулярна маса ідурсульфази становить приблизно 76 кДа.Елапраза, що вводиться внутрішньовенно пацієнтам з синдромом Хантера, забезпечує надходження екзогенного ферменту у клітинні лізосоми. Маннозо-6-фосфатні (М6Ф) залишки на олігосахаридних ланцюгах дозволяють ферменту специфічно зв'язуватися з М6Ф-рецепторами на клітинній поверхні, що призводить до клітинної інтерналізації ферменту, націленого на внутрішньоклітинні лізосоми, і подальшого катаболізму накопичених ГАГ.Клінічна ефективність і безпекаБезпека та ефективність Елапрази була продемонстрована у трьох клінічних дослідженнях: два рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних дослідження (TKT008 та TKT024) за участю дорослих та дітей віком старше 5 років і одне відкрите дослідження безпеки (HGT-ELA- 038) у дітей віком від 16 місяців до 7,5 року.Загалом 108 пацієнтів чоловічої статі з синдромом Хантера і широким спектром симптомів були включені у два рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних дослідження, 106 з них продовжили терапію під час двох відкритих розширених досліджень.Під час 52-тижневого рандомізованого, подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження 96 пацієнтів у віці від 5 до 31 року отримували препарат Елапраза в дозі 0,5 мг/кг 1 раз на тиждень (n = 32) або у дозі 0,5 мг/кг раз на 2 тижні (n = 32), або плацебо (n = 32). У дослідження були включені пацієнти з документально підтвердженим дефіцитом активності ферменту ідуронат-2-сульфатази, часткою прогнозованої форсованої життєвої ємності легень (ФЖЄЛ) <80% і широким діапазоном клінічної виразності захворювання.Первинним критерієм оцінки ефективності був двокомпартментний комбінований показник на основі суми рангів зміни від початку до кінця дослідження відстані, пройденого за 6 хвилин (6-хвилинний тест ходьби або 6-ХТХ), в якості показника витривалості, а також відсоток прогнозованої ФЖЄЛ в якості показника функції легень. Цей критерій суттєво відрізнявся у пацієнтів, які щотижня отримували лікування, від такого у групі плацебо (p = 0,0049).Додатковий аналіз клінічної ефективності проводився за окремими компонентами первинного комбінованого критерію, абсолютним змінам ФЖЄЛ, змін концентрації ГАГ в сечі і розмірів печінки та селезінки, обсягом форсованого видиху за першу секунду (ОФВ1) і динаміці маси лівого шлуночка (МЛШ).

Кінцева точка	52-тижневе лікування 0,5 мг/кг на тиждень
Опосередковано зважені (OM) середні (SE)	Середня відмінність у лікування порівняно з плацебо (SE)	Значення P (порівняно з плацебо)
Ідурсульфаза	Плацебо
Комбінований критерій (6-ХТХ та %ФЖЄЛ)	74,5 (4,5)	55,5 (4,5)	19,0 (6,5)	0,0049
6-ХТХ (м)	43,3 (9,6)	8,2 (9,6)	35,1 (13,7)	0,0131
% прогнозованого ФЖЄЛ	4,2 (1,6)	0,04(1,6)	4,3 (2,3)	0,0650
Абсолютний обсяг ФЖЄЛ (л)	0,23 (0,04)	0,05 (0,04)	0,19 (0,06)	0,0011
Рівні ГАГ у сечі (мкг ГАГ/мг креатинін)	223,3 (20,7)	52,23 (20,7)	275,5 (30,1)	<0,0001
% зміна об’єму печінки	25,7(1,5)	0,5 (1,6)	25,2 (2,2)	<0,0001
% зміна об’єму селезінки	25,5 (3,3)	7,7 (3,4)	33,2 (4,8)	<0,0001

Загалом у 11 з 31 (36%) пацієнтів у групі щотижневої терапії в порівнянні з 5 з 31 (16%) хворими у групі плацебо підвищилося значення ОФВ1 принаймні на 0,02 л під час або перед закінченням дослідження, що вказує на дозозалежне зниження обструкції дихальних шляхів. У пацієнтів у групі щотижневої терапії істотно, в середньому на 15%, покращився ОФВ1 на момент завершення дослідження.Концентрація ГАГ в сечі знизилася нижче ВМН (визначається як 126,6 мкг ГАГ/мг креатиніну) у 50% хворих, які отримували щотижневу терапію.У 80% (20 хворих) з 25 хворих з гепатомегалією на момент оцінки вихідного стану, щотижня отримували лікування препаратом, відзначено зменшення розмірів печінки до кінця дослідження до норми.З 9 хворих у групі щотижневої терапії зі спленомегалією на момент оцінки вихідного стану у 3 хворих розміри селезінки відновилися до нормальних до кінця дослідження.Приблизно у половини пацієнтів з групи щотижневої терапії (15 з 32; 47%) виявлена гіпертрофія лівого шлуночка на початку дослідження, яка визначалася за індексом МЛШ > 103 г/м2. У 6 (40%) з цих хворих МЛШ нормалізувалася до кінця дослідження.Усі хворі на тижні отримували ідурсульфазу у період до 3,2 року в рамках додаткового розширеного дослідження (TKT024EXT).У пацієнтів, які при рандомізації тижні отримували ідурсульфазу в рамках дослідження TKT024, середнє максимальне поліпшення дистанції, пройденої за 6 хв., настало у місяць 20, а середня частка прогнозованої ФЖЄЛ досягла максимуму у місяць 16.У всіх пацієнтів спостерігали статистично значуще середнє збільшення дистанції, пройденої за 6 хв., у більшості моментів часу оцінки від початку лікування (для пацієнтів, які отримували ідурсульфазу, початком був початок дослідження TKT024, а для хворих, які отримували плацебо, початком був тиждень 53), при цьому значне середнє і частка збільшення дистанції ходьби варіювали від 13,7 м до 41,5 (максимум у місяць 20) м і від 6,4 до 13,3 % (максимум у місяць 24). У більшості моментів часу у хворих, які спочатку отримували щотижневу терапію в рамках дослідження TKT024, їх дистанція ходьби покращилася більшою мірою, ніж у двох інших групах лікування.Середня частка прогнозованої ФЖЄЛ істотно збільшилася у місяць 16 у всіх хворих, хоча до місяця 36 вона була схожа зі значенням на момент оцінки вихідного стану. У пацієнтів з найбільш важкими легеневими захворюваннями на початку дослідження (згідно з вимірюваннями частки прогнозованої ФЖЄЛ) спостерігалося мінімальне поліпшення.Статистично значимі збільшення абсолютного обсягу ФЖЄЛ від початку терапії спостерігали під час більшості візитів у всіх комбінованих групах лікування та кожній попередній групі лікування в рамках дослідження TKT024. Зміни середніх значень варіювали від 0,07 л до 0,31 л, а частки – від 6,3 до 25,5 % (максимум у місяць 30). Зміни середніх значень і частки у кожен момент часу від початку лікування були найбільшими у групі щотижневої терапії в рамках дослідження TKT024.Під час останнього візиту в рамках дослідження TKT024 у 21/31 пацієнтів з групи щотижневої терапії, у 24/32 хворих з групи лікування один раз на 2 тижні та у 18/31 пацієнтів з групи плацебо спостерігалася остаточна нормалізація концентрації ГАГ в сечі, яка була нижче ВМН. Зміни концентрації ГАГ в сечі були найбільш ранніми ознаками клінічного поліпшення на фоні терапії ідурсульфазою, а найбільше зниження концентрації ГАГ в сечі спостерігалося протягом перших 4-х місяців терапії у всіх групах лікування; зміни з місяця 4 по місяць 36 були незначними. Чим вище концентрація ГАГ у сечі на момент оцінки вихідного стану, тим більшою мірою знижується концентрація ГАГ в сечі у період лікування ідурсульфазою. Зменшення розмірів печінки та селезінки, які спостерігали наприкінці дослідження TKT024 (тиждень 53), зберігалися під час додаткового дослідження (TKT024EXT) у всіх пацієнтів незалежно від попереднього розподілу за групами лікування. Розміри печінки нормалізувалися до місяця 24 у 73% (52 з 71) пацієнтів, що мали гепатомегалію на момент оцінки вихідного стану. Крім того, розміри печінки в середньому скоротилися в максимальному ступені до 8-го місяця у всіх пацієнтів, які раніше отримували лікування, при цьому до 36-го місяця спостерігалося незначне збільшення розмірів печінки. Зменшення розміру печінки не залежало від віку, тяжкості захворювання, наявності антитіл до IgE або нейтралізуючих антитіл. Під час дослідження TKT024 розміри селезінки нормалізувалися до місяця 12 та до місяця 24 у 9,7% хворих із спленомегалією, які отримували щотижневу терапію.Під час дослідження TKT024 середній індекс МЛШ залишався стабільним упродовж 36 місяців терапії ідурсульфазою у всіх групах лікування.Ретроспективний аналіз імуногенності за даними досліджень TKT024 та TKT024EXT (див. розділ Побічні реакції) встановив, що пацієнти мають або міссенс-мутацію, або фреймшіфт/нонсенс-мутацію. Після 105 тижнів застосування Елапрази, ані статус антитіл, ані генотип не вплинули на зменшення розмірів печінки та селезінки або пройдену відстань під час 6-хвилинного тесту ходьби або вимірювання форсованої життєвої ємності легенів. Пацієнти, які мали позитивний результат тесту на антитіла, демонстрували менше зменшення рівня глікозаміногліканів у сечі, ніж пацієнти з негативним результатом тесту на антитіла. Довгострокові ефекти появи антитіл на клінічні наслідки встановлені не були. Дослідження HGT-ELA-038 було проведене як відкрите, багатоцентрове дослідження в одній групі з застосуванням інфузій Елапрази у хлопчиків з синдромом Хантера у віці від 16 місяців до 7,5 років.Лікування Елапразою забезпечило майже 60% зниження показника глікозаміногліканів у сечі і скорочення розмірів печінки та селезінки: результати цього дослідження та дослідження TKT024 були порівнюваними. Зменшення цих параметрів спостерігали на тижні 18 і продовжували спостерігати на тижні 53. Пацієнти, у яких з’явився високий титр антитіл, демонстрували меншу відповідь на Елапразу за оцінкою показника глікозаміногліканів у сечі та за оцінкою розмірів печінки та селезінки.Аналіз генотипів пацієнтів у дослідженні HGT-ELA-038Пацієнтів класифікували за наступними групами: міссенс-мутація (13), повна делеція/значне реаранжування (8) та фреймшіфт-мутації/мутації сайту сплайсингу (5). Один пацієнт не був класифікований/не піддавався класифікації.Генотип повна делеція/значне реаранжування гену найчастіше пов’язували з появою високих титрів антитіл та нейтралізуючих антитіл до Елапрази. Саме у цій категорії пацієнтів, швидше за все, спостерігають приглушену відповідь на Елапразу. Однак неможливо точно прогнозувати окрему клінічну відповідь на основі відповіді антитіл або генотипу.Немає клінічних даних, які демонструють переваги з точки зору неврологічних проявів захворювання. ФармакокінетикаМеханізм поглинання ідурсульфази опосередкований селективним зв'язуванням з рецепторами маннозо-6-фосфату. Після інтерналізації клітинами вона локалізується в клітинних лізосомах, тим самим обмежуючи розподілення білка. Деградація ідурсульфази відбувається шляхом добре зрозумілих механізмів білкового гідролізу з утворенням невеликих пептидних залишків і амінокислот. Отже, порушення функції нирок або печінки не впливає на фармакокінетичні параметри ідурсульфази.Фармакокінетичні параметри, визначені на тижні 1 досліджень TKT024 (група застосування препарату у дозі 0,5 мг/кг на тиждень) та HGT-ELA-038 після першого внутрішньовенного введення препарату Елапраза, представлені у зазначених нижче таблицях як функція віку та маси тіла.ФК параметри у тиждень 1 як функція віку: дослідження TKT024 та HGT-ELA-038

	Дослідження
	HGT-ELA-038	TKT024
Вік (роки)	1,4 - 7,5 (n=27)	5 - 11 (n=11)	12 - 18 (n=8)	> 18 (n =9)
Cmax (мкг/мл), середнє ± SD	1,3 ± 0,8	1,6 ± 0,7	1,4 ± 0,3	1,9 ± 0,5
AUC0-∞ (хв.*мкг/мл), середнє ± SD	224,3 ± 76,9	238 ± 103,7	196 ± 40,5	262 ± 74,5
Кліренс (мл/хв./кг), середнє ± SD	2,4 ± 0,7	2,7 ± 1,3	2,8 ± 0,7	2,2 ±0,7
Vss (мл/кг), середнє ± SD	394 ± 423	217 ± 109	184 ± 38	169 ±32

Пацієнти досліджень TKT024 та HGT-ELA-038 також були стратифіковані за п’ятьма категоріями ваги (див. нижченаведену таблицю).ФК параметри на тижні 1 як функція ваги тіла: дослідження TKT024 та HGT-ELA-038

Вага (кг)	<20 (n=17)	≥20 та <30 (n= 18)	≥30 та < 40 (n=9)	≥ 40 та < 50 (n=5)	≥50 (n=6)
Cmax (мкг/мл), середнє ± SD	1,2 ± 0,3	1,5 ± 1,0	1,7 ± 0,4	1,7 ± 0,7	1,7 ± 0,7
AUC0-∞ (хв.*мкг/мл)	206,2 ± 33,9	234,3 ± 103,0	231,1 ± 681,0	260,2 ± 1 13,8	251,3 ± 86,2
Кліренс (мл/хв./кг), середнє ± SD	2,5 ± 0,5	2,6 ± 1,1	2,4 ± 0,6	2,4 ± 1,0	2,4 ± 1,1
Vss (мл/кг)	321 ± 105	397 ± 528	171 ± 52	160 ± 59	181 ± 34

Більш високий обсяг розподілу в рівноважному стані (Vss) спостерігали у групах з меншою вагою тіла. Загалом при оцінці віку або ваги тіла не виявлено очевидної тенденції або з точки зору системного впливу, або з точки зору швидкості кліренсу Елапрази.

Препарат Елапраза показаний для тривалого лікування хворих з синдромом Хантера (мукополісахаридозом ІІ типу (МПС II)).Жінки з гетерозиготним генотипом не брали участі у клінічних випробуваннях.

Тяжка або загрозлива для життя гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої допоміжної речовини, у разі, якщо гіперчутливість непідвласна контролю.

Невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати згідно з місцевими вимогами. Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.Формальні дослідження взаємодії препарату Елапраза з іншими лікарськими засобами не проводили. Однак з огляду на метаболізм препарату в клітинних лізосомах, ідурсульфаза не повинна вступати у взаємодію з препаратами, які метаболізуються в організмі за допомогою системи цитохрому P450.

Інфузійні реакціїУ пацієнтів, які отримують ідурсульфазу, можуть виникати інфузійні реакції. Під час клінічних випробувань найпоширеніші інфузійні реакції включали шкірні реакції (висип, свербіж, кропив'янка), гіпертермію, головний біль, гіпертонію та приливи крові до обличчя. Інфузійні реакції лікували або зменшували шляхом уповільнення швидкості інфузії, призупинення інфузії або шляхом застосування лікарських засобів, таких як антигістамінні засоби, жарознижувальні засоби, кортикостероїди у низьких дозах (преднізолон і метилпреднізолон) або інгаляції бета-агоністів. Під час клінічних досліджень жоден пацієнт не припиняв лікування через інфузійні реакції.Інфузійну терапію з особливою обережністю проводять у пацієнтів з важким основним захворюванням дихальних шляхів. Ця категорія пацієнтів потребує ретельного моніторингу і проведення інфузійної терапії у відповідних клінічних умовах. Цій категорії пацієнтів з обережністю призначають засоби контролю та лікування захворювання, обмежуючи або забезпечуючи ретельний моніторинг застосування антигістаміну та іншого седативного лікарського засобу. У деяких випадках може виникати потреба у забезпеченні позитивного тиску у дихальних шляхах.У пацієнтів з гострим фебрильним респіраторним захворюванням слід розглянути можливість застосування інфузійної терапії на пізнішому етапі. Для пацієнтів, яким додатково застосовують кисневу терапію, необхідно забезпечити кисень під час інфузійної терапії на випадок виникнення інфузійної реакції.Анафілактоїдні/анафілактичні реакціїУ деяких пацієнтів, які отримували Елапразу, спостерігали анафілактоїдні/анафілактичні реакції, які можуть бути небезпечними для життя, навіть після декількох років від початку лікування. Відстрочені симптоми анафілактоїдних/анафілактичних реакцій спостерігали упродовж 24-х годин після початкової реакції. При розвитку анафілактоїдної/анафілактичної реакції інфузію слід негайно припинити та розпочати відповідне лікування та спостереження. Слід дотримуватися поточних стандартів невідкладної терапії. Пацієнтам з тяжкими або рефрактерними анафілактичними/анафілактичними реакціями може знадобитися тривале клінічне спостереження. Пацієнтам, у яких у минулому відзначалися анафілактоїдні/анафілактичні реакції на введення препарату Елапраза, слід з обережністю повторно призначати препарат. Тому інфузії слід проводити належно навченому персоналу з обладнанням для реанімації (включаючи адреналін). Тяжка або потенційно загрозлива для життя гіперчутливість є протипоказанням для повторної інфузії лікарського засобу у разі, якщо гіперчутливість непідвласна контролю (див. розділ Протипоказання).Пацієнти з повною делецією/значним реаранжуванням генуДіти з повною делецією/значним реаранжуванням гену мають високу ймовірність розвитку антитіл, у тому числі нейтралізуючих антитіл у відповідь на Елапразу. Пацієнти з цим генотипом, як правило, мають вищий ризик розвитку побічних реакцій, пов’язаних з введенням інфузій, та більш стриману відповідь на лікування, яку визначають за рівнем зниження показника глікозаміногліканів у сечі, розмірів печінки та об’єму селезінки порівняно з пацієнтами з міссенс-генотипом. Обстеження та лікування пацієнтів визначаються індивідуально.

ВагітністьДані про застосування ідурсульфази вагітним відсутні або обмежені. За результатами досліджень, проведених у тварин, не виявлено прямого або опосередкованого небажаного впливу препарату з точки зору репродуктивної токсичності. В якості запобіжного заходу, бажано, уникати застосування препарату Елапраза під час вагітності.Грудне вигодовуванняНевідомо, чи виділяється ідурсульфаза у грудне молоко. Дані, отримані під час досліджень на тваринах, підтвердили екскрецію ідурсульфази у грудне молоко. Неможливо виключити ризик для новонароджених/немовлят, тому рішення про припинення грудного годування або скасування утримання від препарату Елапраза необхідно приймати з урахуванням користі грудного вигодовування для дитини та користі терапії препаратом Елапраза для матері.

Лікарський засіб Елапраза не впливає або впливає незначним чином на керування автомобілем чи роботою з механізмами.

Препарат застосовують у педіатричній практиці.

Кожен флакон з препаратом Елапраза призначений тільки для одноразового використання і містить 6 мг ідурсульфази у 3 мл розчину. Препарат Елапраза призначений для внутрішньовенної інфузійної терапії і перед інфузійним застосуванням обов’язково розводиться у розчині натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %). Препарат вводять щотижня шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 3-годинного періоду, який можна поступово скорочувати до 1 години, якщо у пацієнта не спостерігають інфузійні реакції. Рекомендується вводити загальний об’єм інфузії, використовуючи лінійний фільтр з діаметром пор 0,2 мкм. Не слід вводити Елапразу за наявності інших продуктів в інфузійній трубці.Спосіб розведенняВизначте кількість флаконів, які необхідно розвести відповідно до ваги конкретного пацієнта з урахуванням рекомендованої дози 0,5 мг/кг.Не використовуйте препарат, якщо розчин у флаконах змінив колір або при наявності твердих частинок. Не струшувати флакон.Наберіть розрахований обсяг препарату Елапраза з відповідної кількості флаконів.Розведіть загальний обсяг препарату Елапраза, який необхідно ввести, у 100 мл розчину хлориду натрію 9 мг/мл (0,9%) для інфузії. Необхідно дотримуватися обережності для забезпечення стерильності приготованих розчинів, оскільки Елапраза не містить консервантів або бактеріостатичного агенту; необхідно дотримуватися асептики. Після розведення розчин обережно перемішують, проте не струшують. Препарат Елапраза застосовують під наглядом лікаря або медсестри, які добре обізнані у лікуванні синдрому Хантера або інших спадкових метаболічних порушень.Особливі групи населенняПацієнти літнього вікуКлінічний досвід щодо призначення лікарського засобу пацієнтам старше 65 років відсутній.Пацієнти з порушенням функції нирок чи печінкиКлінічний досвід щодо призначення лікарського засобу пацієнтам з порушенням функції нирок чи печінки відсутній.

Про випадки передозування цим препаратом не повідомлялося.

Побічні реакції, виявлені у 32 пацієнтів, які отримували Елапразу у дозі 0,5 мг/кг щотижня під час 52-тижневого плацебо-контрольованого дослідження фази II/III (дослідження TKT024), майже в усіх випадках були легкими чи помірними за ступенем тяжкості. Найбільш поширеними явищами були інфузійні реакції, 202 з яких зафіксували у 22 з 32 пацієнтів після проведення загалом 1580 інфузій. У групі лікування плацебо зафіксували 128 інфузійних реакцій у 21 з 32 пацієнтів після проведення загалом 1612 інфузій. Оскільки під час однієї інфузії могли мати місце декілька інфузійних реакцій, зазначені вище цифри, швидше за все, перевищують справжню частоту інфузійних реакцій. Відповідні реакції за характером та ступенем важкості у групі плацебо та у групі лікування активним препаратом були аналогічними. Найбільш поширені інфузійні реакції включали шкірні реакції (висип, свербіж, кропив'янка), гіпертермію, головний біль та гіпертонію. Частота інфузійних реакцій зменшувалася з часом по мірі продовження лікування. Небажані реакції, перераховані нижче, представлені за системами органів відповідно до таких критеріїв: дуже часто (≥ 1/10) або часто (≥ 1/100 – <1/10). Частота небажаного явища на одного хворого визначається залежно від кількості хворих, які отримали лікування. У кожній частотній групі побічні реакції вказані у порядку зменшення серйозності. Також до таблиці включені небажані реакції, відмічені після реєстрації препарату, із категорією частоти – невідомо (частоту не можна розрахувати за наявними даними). З боку імунної системи: невідомо – анафілактоїдна/анафілактична реакція.З боку нервової системи: дуже часто – головний біль; часто – запаморочення, тремор.З боку серцево-судинної системи: дуже часто – артеріальна гіпертензія, приливи крові до обличчя; часто – артеріальна гіпотензія, ціаноз, аритмія, тахікардія.З боку дихальної системи: дуже часто – свистяче дихання, диспное; часто – гіпоксія, прискорене дихання, бронхоспазм, кашель.З боку травного тракту: дуже часто – біль у животі, нудота, розлад шлунку, діарея, блювання; часто – набряк язика.З боку шкіри та підшкірної тканини: дуже часто – кропив'янка, висип, свербіж; часто – еритема.З боку кістково-м’язової системи: часто – артралгія.Загальні порушення та реакції у місці введення: дуже часто – гіпертермія, біль у грудях, набряк у місті проведення інфузії; часто – набряк обличчя, периферичний набряк.Травма, отруєння та ускладнення при проведенні процедур: дуже часто – інфузійні реакції.Опис деяких побічних реакційСерйозні небажані реакції під час досліджень були відмічені загалом у 5 пацієнтів, які отримували препарат у дозі 0,5 мг/кг на тижні або через тиждень. На фоні однієї або декількох інфузій у 4 хворих розвилася гіпоксія, яка потребувала введення кисню 3-м пацієнтам з важкими обструктивними захворюваннями дихальних шляхів (2 пацієнтам раніше проводилася трахеотомія). Найбільш тяжка інфузійна реакція, яка проявилася короткочасними судомами, мала місце у 1 пацієнта на фоні загострення фебрильного респіраторного захворювання, і супроводжувалася гіпоксією під час інфузії. У четвертого хворого з менш важким перебігом основного захворювання несприятлива реакція спонтанно минула після припинення введення препарату. Згодом при використанні більш повільної швидкості вливання і проведення премедикації (призначення низьких доз кортикостероїдів, антигістамінних препаратів, інгаляцій бета-агоністів) ці явища повторно не розвивалися. У п'ятого хворого з раніше виявленою кардіопатією під час дослідження були зареєстровані передчасні шлуночкові комплекси і тромбоемболія легеневої артерії.Пацієнти з повною делецією/значним реанжеруванням мають вищий ризик появи побічних реакцій, пов'язаний з інфузійним введенням (див. розділ Фармакокінетика).Імуногенність Під час 4-х клінічних досліджень (TKT008, TKT018, TKT024 та TKT024EXT) у 53 зі 107 пацієнтів (50%) на певному етапі виявили антитіла до IgG ідурсульфази. Загальний показник появи нейтралізуючих антитіл становив 26 на 107 пацієнтів (24%).У ретроспективному аналізі імуногенності за даними досліджень TKT024/024EXT у 51% (32/63) пацієнтів, які отримували Елапразу у дозі 0,5мг/кг на тиждень, виявлено принаймні 1 зразок крові, який дав позитивний результат на антитіла до Елапрази, і у 37% (23/63) пацієнтів виявлено позитивний результат на антитіла під час, щонайменше, 3-х послідовних візитів: 21% (13/63) мали позитивний результат на нейтралізуючі антитіла принаймні один раз, а 13% (8/63) мали позитивний результат на нейтралізуючі антитіла принаймні під час 3-х візитів.Під час клінічного дослідження HGT-ELA-038 оцінювали імуногенність у дітей віком від 16 місяців до 7,5 року. Під час 53-тижневого дослідження 67,9% пацієнтів (19 з 28) мали принаймні один зразок крові з позитивним результатом тесту на антитіла до Елапрази, та 57,1% пацієнтів (16 з 28) дали позитивний результат на антитіла, принаймні, під час трьох послідовних візитів. 54% пацієнтів мали позитивний результат на нейтралізуючі антитіла мінімум один раз, і у половини пацієнтів виявлено позитивну реакцію на нейтралізуючі антитіла, принаймні, під час трьох послідовних візитів.У всіх пацієнтів з повною делецією/значним реаранжуванням гену з’явилися антитіла, і більшість з цих пацієнтів (7/8) також мали позитивний результат на нейтралізуючі антитіла, принаймні 3 рази поспіль. У всіх пацієнтів з генотипами фреймшіфт-мутації/мутації сайту сплайсингу з’явилися антитіла, а 4 з 6 пацієнтів також мали позитивний результат на нейтралізуючі антитіла мінімум під час 3-х послідовних візитів. Пацієнти з негативними результатами тесту на антитіла належали виключно до групи з генотипом міссенс-мутації. Досвід застосування препарату дітямПобічні реакції, виявлені у педіатричній популяції та у дорослих, були загалом аналогічними.

2 роки.Не застосовувати після закінчення терміну придатності.Хімічна та фізична стабільність у процесі використання була продемонстрована упродовж 8 годин при температурі 25°С.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі 2°C – 8°C. Не заморожувати.З точки зору мікробіологічної безпеки розведений препарат підлягає негайному застосуванню. Якщо препарат не був застосований негайно, строки та умови зберігання приготовленого препарату до його застосування є відповідальністю користувача і не можуть перевищувати 24 години при температурі від 2 до 8°С.Зберігати у місці, недоступному для дітей.

3 мл концентрату для приготування розчину для інфузій у 5 мл флаконі (скло типу I) з пробкою (бутилкаучук, покритий фторкаучуком), цільний ущільнювач та синій ковпачок з відривною накладкою. По 1 флакону у картонній коробці.

Заявник

Шайєр Фармасьютикалз Айленд Лтд/Shire Pharmaceuticals Ireland Ltd.

Місцезнаходження заявника

5 Рівервок, Сітівест Бізнес Кампус, Дублін 24, Ірландія/5 Riverwalk, Citywest Business Campus, Dublin 24, Ireland.