Флударабін інструкція по застосуванню

Онко Терапіз Лтд. для "М. Біотек Лтд", Індія/Великобританія

Антинеопластичні засоби. Структурні аналоги пурину. Флударабін.

Фармакодинаміка. Препарат Флударабін містить флударабіну фосфат, водорозчинний фторований нуклеотидний аналог противірусного засобу відарабіну, 9-β-D-арабінофуранозиладеніну (ара-А), який є відносно стійким до дезамінування аденозиндезаміназою.Флударабіну фосфат швидко дефосфорилюється до 2Ф-ара-А, який поглинається клітинами та потім усередині клітин фосфорилюється дезоксицитидинкіназою до активного три- фосфату, 2Ф-ара-АТФ. Було показано, що цей метаболіт інгібує рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полімеразу, α-, δ- та ε-ДНК-примазу і ДНК-лігазу, інгібуючи таким чином синтез ДНК. Крім того, відбувається часткове інгібування РНК-полімерази ІІ та, як наслідок, зниження синтезу білка.Хоча деякі аспекти механізму дії 2Ф-ара-АТФ усе ще залишаються нез’ясованими, вважається, що дія на ДНК, РНК та синтез білка сприяє інгібуванню росту клітин й інгібування синтезу ДНК є домінуючим фактором у цьому процесі. Крім того, дослідження in vitro продемонстрували, що дія 2Ф-ара-А на ХЛЛ-лімфоцити спричиняє масштабну фрагментацію ДНК та збільшує частку загиблих через апоптоз клітин.У 3-й фазі дослідження, яке здійснювалося із залученням пацієнтів з раніше не лікованим  В-клітинним хронічним лімфолейкозом, у якому порівнювалося лікування препаратом Флударабін з лікуванням хлорамбуцилом (40 мг/м2 кожні 4 тижні) у 195 та 199 пацієнтів відповідно, було отримано такий результат: статистично значно більший загальний показник реакції на лікування (ефективності терапії) й показник повної відповіді на лікування після здійснення терапії першого ряду препаратом Флударабін порівняно з лікуванням хлорамбуцилом (61,1 % vs. 37,6 % та 14,9 % vs. 3,4 % відповідно); статистично значно довша тривалість відповіді на лікування (19 vs. 12,2 міс.) й час до прогресування захворювання (17 vs. 13,2 міс.) у пацієнтів з групи, де здійснювалося лікування препаратом Флударабін. Медіана виживання пацієнтів в обох групах становила 56,1 місяця для групи, де застосовували препарат Флударабін, та 55,1 місяця для групи, де застосовували хлорамбуцил; незначна різниця також була продемонстрована щодо загального стану пацієнтів. Відсоток пацієнтів, у яких повідомляли про розвиток токсичних реакцій, був порівнянним з таким у пацієнтів, яких лікували препаратом Флударабін (89,7 %), та пацієнтів, яких лікували із застосуванням хлорамбуцилу (89,9 %). Тоді як різниця у загальному відсотку гематологічної токсичності не була суттєвою між двома групами, у значно більшого відсотка пацієнтів, яким застосовували препарат Флударабін, виникла токсичність лейкоцитів (p=0,0054) та лімфоцитів (p=0,0240), ніж у пацієнтів з групи, де застосовували хлорамбуцил. Відсоток пацієнтів, у яких виникли такі побічні реакції, як нудота, блювання та діарея, був значно нижчим у групі, де застосовували препарат Флударабін (p<0,0001, p<0,0001 та p=0,0489 відповідно), ніж у групі, де застосовували хлорамбуцил. Повідомляли також про значно менший відсоток токсичного ураження печінки (p=0,0487) у пацієнтів з групи, де застосовували препарат Флударабін, порівняно з групою, де застосовували хлорамбуцил.У пацієнтів, які з самого початку добре реагували на лікування препаратом Флударабін, існує ймовірність повторної гарної реакції на монотерапію препаратом Флударабін.У ході рандомізованого дослідження препарату Флударабін порівняно з циклофосфамідом, адріаміцином та преднізоном (ЦАП) із залученням 208 пацієнтів із ХЛЛ у стадії В або С за Binet у підгрупі зі 103 пацієнтів, яким раніше здійснювали лікування, були отримані такі результати: загальний показник реакції на лікування (ефективності терапії) й показник повної відповіді на лікування був вищим при застосуванні препарату Флударабін порівняно з ЦАП (45 % vs. 26 % та 13 % vs. 6 % відповідно); тривалість відповіді на лікування та загальний показник виживання були подібними при застосуванні препарату Флударабін та ЦАП. У межах передбаченого періоду лікування, що становив 6 місяців, кількість смертельних випадків становила 9 (Флударабін) vs. 4 (ЦАП).Відповідно до аналізу отриманих результатів (post-hoc), у якому були використані тільки дані за 6 місяців після початку лікування, виявлено різницю між кривими виживання у групі із застосуванням препарату Флударабін та групі із застосуванням ЦАП на користь групи із застосуванням ЦАП − у підгрупі пацієнтів зі стадією С за Binet, які попередньо отримували лікування.Фармакокінетика.Фармакокінетичні параметри флударабіну (2Ф-ара-А) в плазмі та сечіФармакокінетика флударабіну (2Ф-ара-А) вивчалася після внутрішньовенного введення шляхом швидкої болюсної ін’єкції, короткотривалої інфузії та подальшої безперервної інфузії, а також після перорального застосування флударабіну фосфату (Флударабін, 2Ф-ара-АМФ). Не встановлено будь-якої чіткої кореляції між фармакокінетикою 2Ф-ара-А та ефективністю лікування пацієнтів, хворих на рак. Однак розвиток нейтропенії та зміни гематокриту вказують на залежне від дози пригнічення гемопоезу через цитотоксичність флударабіну фосфату.Розподіл та метаболізм2Ф-ара-АМФ є водорозчинними проліками флударабіну (2Ф-ара-А), які швидко та кількісно дефосфорилюються в організмі людини до нуклеозиду флударабіну (2Ф-ара-А). Інший метаболіт, 2Ф-ара-гіпоксантин, який є основним метаболітом речовини у собак, спостерігався у людей лише у незначних кількостях.Після здійснення інфузії одноразової дози 2Ф-ара-АМФ, що становила 25 мг на м2, ХЛЛ пацієнтам протягом 30 хв середнє значення максимальної концентрації 2Ф-ара-А в плазмі становило 3,5-3,7 мкМ наприкінці інфузії. Відповідні рівні 2Ф-ара-А після п’ятої дози продемонстрували помірну кумуляцію з середнім значенням максимальних рівнів 4,4-4,8 мкМ наприкінці інфузії. Протягом лікування за п’ятиденною схемою найнижчі рівні 2Ф-ара-А у плазмі крові збільшуються приблизно вдвічі. Накопичення 2Ф-ара-А через декілька циклів лікування не відбувається. Постмаксимальні рівні знижуються упродовж трьох фармакокінетичних фаз з початковим періодом напіввиведення, що становить приблизно 5 хвилин, проміжним періодом напіввиведення – 1-2 години та кінцевим періодом напіввиведення – приблизно 20 годин.Порівняння фармакокінетичних даних 2Ф-ара-А, одержаних під час різних досліджень, дало можливість визначити середню швидкість загального кліренсу з плазми, що становить 79±40 мл/хв/м2 (2,2±1,2 мл/хв/кг) та середнє значення об’єму розподілу, що дорівнює 83±55 л/м2 (2,4±1,6 л/кг). Дані показують високу індивідуальну варіабельність. Після внутрішньовенного та перорального застосування флударабіну фосфату рівень 2Ф-ара-А в плазмі та площі під кривими залежності рівня в плазмі від часу збільшуються лінійно разом із дозою, тоді як періоди напіввиведення, кліренс із плазми та об’єми розподілу залишаються постійними незалежно від дози, що свідчить про лінійний характер залежності від дози.Після перорального застосування флударабіну фосфату максимальні рівні 2Ф-ара-А в плазмі досягають приблизно 20-30 % від відповідних внутрішньовенних рівнів наприкінці інфузії та зберігаються протягом 1-2 годин після застосування. Середня системна доступність 2Ф-ара-А знаходиться в межах від 50 % до 60 % після одноразової та повторних доз та є подібною після застосування розчину чи таблетки з негайним вивільненням. Після перорального застосування 2Ф-ара-АМФ під час вживання їжі спостерігалося незначне збільшення (<10 %) системної доступності (AUC), незначне зниження максимальних рівнів 2Ф-ара-А у плазмі (Сmax) та затримка у досягненні Сmax; кінцеві періоди напіввиведення не змінилися.Виведення з організмуВиведення 2Ф-ара-А з організму відбувається переважно шляхом ниркової екскреції. 40-60 % введеної внутрішньовенно дози виводиться разом із сечею. Результати досліджень співвідношення маси у лабораторних тварин за допомогою 3Н-2Ф-ара-АМФ вказують на повне виведення радіоактивно мічених речовин із сечею.Особливості у деяких пацієнтівВ осіб з порушенням функції нирок знижений загальний кліренс в організмі, що свідчить про необхідність зменшення дози. Результати досліджень білків плазми людини in vitro не виявили виразної тенденції зв'язування 2Ф-ара-А з білками.Фармакокінетичні параметри флударабіну трифосфату в клітині2Ф-ара-А активно транспортується в лейкозні клітини, де він рефосфорилюється до монофосфату, а після цього – до ди- та трифосфату. Трифосфат 2Ф-ара-АТФ є головним внутрішньоклітинним метаболітом та єдиним метаболітом, що, як відомо, має цитотоксичну активність. Максимальний рівень 2Ф-ара-АТФ у лейкозних лімфоцитах ХЛЛ-пацієнтів спостерігався у середньому через 4 години та значно відрізнявся при середній піковій концентрації, що становила приблизно 20 мкМ. Рівень 2Ф-ара-АТФ у лейкозних клітинах був завжди значно вищим, ніж максимальний рівень 2Ф-ара-А в плазмі, що вказує на кумуляцію в цільових ділянках. При інкубації лейкозних лімфоцитів in vitro спостерігався лінійний взаємозв’язок між позаклітинною дією 2Ф-ара-А (внаслідок концентрації 2Ф-ара-А та тривалості інкубації) та внутрішньоклітинним збагаченням 2Ф-ара-АТФ. Виведення 2Ф-ара-АТФ із клітин-мішеней відбувається із середнім часом напіввиведення, що дорівнює 15 і 23 години.Доклінічні дані з безпеки.Системна токсичністьПри здійсненні досліджень гострої токсичності застосування одноразових доз флударабіну фосфату, які вдвічі перевищували терапевтичну дозу, призводило до появи симптомів тяжкої інтоксикації або летальних випадків. Як й очікувалося при застосуванні цитотоксичної сполуки, застосування даного препарату негативно впливає на кістковий мозок, лімфоїдні органи, слизову оболонку шлунково-кишкового тракту, нирки та статеві залози чоловіків. Побічні реакції тяжкого ступеня у пацієнтів спостерігалися при застосуванні дози, що наближалася до рекомендованої терапевтичної дози (фактор 3-4) та включали в себе тяжку нейротоксичність, у деяких випадках з летальним наслідком (див. розділ Передозування).Дослідження системної токсичності після багаторазового застосування флударабіну фосфату також продемонстрували очікувані реакції зі швидкою проліферацією тканин при застосуванні дози, що перевищувала порогову дозу. Тяжкість морфологічних проявів посилювалася з рівнями дози та тривалістю застосування, й зміни, які спостерігалися, загалом розглядалися як оборотні. В принципі, наявний досвід терапевтичного застосування препарату Флударабін вказує на подібний токсикологічний профіль у людей, хоча у них спостерігалися додаткові небажані реакції, такі як нейротоксичність (див. розділ Побічні реакції).ЕмбріотоксичністьРезультати досліджень ембріотоксичності при внутрішньовенному введенні тваринам показали ембріолетальну та тератогенну дію флударабіну фосфату, яка проявлялася у мальформаціях скелету, втраті маси плода та післяімплантаційній загибелі зародка (викидень). Зважаючи на невелику межу безпеки між тератогенними дозами у тварин та терапевтичною дозою у людей, а також відповідно до аналогії з іншими антиметаболітами, які, як вважається, перешкоджають процесу диференціації, терапевтичне застосування препарату Флударабін пов’язується з релевантним ризиком тератогенних ефектів у людей (див. розділ Застосування у період вагітності або годування груддю).Генотоксична дія, онкогенністьБуло виявлено, що флударабіну фосфат призводить до ДНК-ушкодження під час дослідження сестринського хроматичного обміну, спричиняє хромосомні аберації під час цитогенетичного дослідження in vitro та призводить до збільшення числа мікроядер у мікроядерному тесті in vivo на мишах, але він виявився негативним у ході досліджень мутації генів, а також у тесті домінантних леталей у мишей-самців. Таким чином, мутагенна дія була продемонстрована у соматичних клітинах, але не виявлена у статевих клітинах.Відома активність флударабіну фосфату на ДНК-рівні та результати досліджень на мутагенність лежать в основі підозри онкогенності препарату. Жодних досліджень на тваринах, які б безпосередньо були спрямовані на визначення онкогенності препарату, не проводилося, оскільки підозру щодо більшого ризику виникнення інших пухлин внаслідок терапії препаратом Флударабін  можна верифікувати (перевірити) виключно шляхом епідеміологічних даних. Місцева переносимістьВідповідно до результатів, отриманих у ході досліджень на тваринах з внутрішньовенним введенням флударабіну фосфату, жодного значного подразнення у місці введення препарату не очікується. Навіть у разі невідповідного введення жодних релевантних місцевих подразнень після паравенозного, внутрішньоартеріального та внутрішньом’язового застосування водного розчину, що містив 7,5 мг флударабіну фосфату/мл, не спостерігалось.Подібність природи уражень, що спостерігалися у шлунково-кишковому тракті після внутрішньовенного або внутрішньошлункового застосування у ході досліджень на тваринах, підтримує припущення, що ентерит, спричинений флударабіном фосфатом, є системним ефектом.

Лікування В-клітинного хронічного лімфолейкозу (ХЛЛ) у пацієнтів із достатнім резервом кісткового мозку. Терапію першого ряду препаратом Флударабін слід здійснювати тільки у пацієнтів з прогресуючим захворюванням, стадії III/IV за Rai (стадія С за Binet) або стадії І/ІІ за Rai (стадія А/В за Binet), при яких пацієнт має симптоми, пов’язані із захворюванням, або ознаки прогресуючого захворювання.

Підвищена чутливість до активної речовини або будь-якого з компонентів препарату.Ниркова недостатність із кліренсом креатиніну < 30 мл/хв.Декомпенсована гемолітична анемія.

Флударабін слід застосовувати лише у відділеннях, що спеціалізуються на застосуванні потенційно токсичних онкологічних препаратів, під контролем кваліфікованого лікаря, який має досвід проведення хіміотерапії при лікуванні ракових захворювань.Поводження з цією потенційно токсичною речовиною вимагає від медичного персоналу дотримання всіх застережних заходів для гарантії захисту працівника та його оточення. Приготування розчинів потенційно токсичних речовин повинен здійснювати досвідчений спеціаліст, обізнаний із питаннями застосування цих лікарських засобів, з дотриманням умов, що гарантують захист навколишнього середовища та насамперед персоналу, який працює з цими лікарськими засобами. Необхідна наявність спеціально призначеної ділянки для здійснення підготовчих операцій. У відведеній для цього ділянці заборонено палити, вживати їжу або напої. Персонал повинен бути забезпечений відповідними захисними засобами, наприклад стерильними одноразовими рукавичками, контейнерами та пакетами для збору відходів. Особлива обережність необхідна при контакті з екскрементами та блювотними масами хворого. Слід попередити вагітних про необхідність уникнення роботи з потенційно токсичними речовинами. З будь-якою пошкодженою упаковкою необхідно поводитись із дотриманням цих застережень та вважати її забрудненими відходами. При потраплянні Флударабіну або приготованого розчину для інфузій або ін’єкцій на шкіру або слизові оболонки слід негайно та ретельно промити водою з милом уражену ділянку. Утилізація.Будь-які залишки препарату та всі предмети, які застосовувалися для розчинення та введення Флударабіну, необхідно знищити відповідно до стандартної процедури утилізації потенційно токсичних відходів, керуючись діючими нормативними актами стосовно знищення токсичних відходів

Мієлосупресія.Повідомлялося про мієлосупресію тяжкого ступеня, особливо анемію, тромбоцитопенію та нейтропенію, у пацієнтів, яких лікували флударабіном. У 1-й фазі дослідження внутрішньовенного введення препарату дорослим пацієнтам із солідними пухлинами середній час досягнення найнижчої кількості гранулоцитів становив 13 днів (у межах від 3 до 25 днів) і для тромбоцитів – 16 днів (у межах від 2 до 32 днів). Більшість пацієнтів мали гематологічні порушення на початку лікування, внаслідок захворювання або в результаті попереднього лікування, яке спричинило мієлосупресію. Може спостерігатися кумулятивна мієлосупресія. Хоча мієлосупресія, спричинена хіміотерапією, часто є оборотною, застосування флударабіну фосфату потребує ретельного моніторингу гематологічних показників.Флударабіну фосфат є сильнодіючим протипухлинним засобом із потенційно можливими вираженими токсичними побічними реакціями. Пацієнтів, які лікуються препаратом Флударабін, необхідно ретельно обстежувати для виявлення ознак гематологічної та негематологічної токсичності. Для виявлення розвитку анемії, нейтропенії та тромбоцитопенії рекомендується періодично здійснювати загальний аналіз периферичної крові. Повідомлялося про декілька випадків гіпоплазії або аплазії кісткового мозку у дорослих пацієнтів, що спричиняло панцитопенію, яка інколи призводила до летального наслідку. Тривалість клінічно значних епізодів цитопенії у випадках, про які повідомлялося, становила від 2 місяців до 1 року. Дані епізоди спостерігалися як у пацієнтів, які попередньо отримували лікування, так і у тих, хто раніше не лікувався.Як і при застосуванні інших цитотоксичних препаратів, слід бути обережним при розгляді питання про подальше взяття зразків гематопоетичних стовбурових клітин.Аутоімунні явища.Незалежно від будь-яких аутоімунних процесів в анамнезі або результату реакції Кумбса повідомлялося про виникнення небезпечних для життя, інколи з летальним наслідком, аутоімунних явищ (див. розділ Побічні реакції) під час або після лікування препаратом Флударабін. У більшості пацієнтів, у яких розвинулася гемолітична анемія, після провокаційної проби препаратом Флударабін спостерігався рецидив гемолітичного процесу. Пацієнтам, яким застосовували препарат Флударабін, необхідно проводити ретельний моніторинг ознак гемолізу.У випадку виявлення гемолізу рекомендується припинити лікування препаратом Флударабін. Найпоширенішим лікуванням аутоімунної гемолітичної анемії є переливання крові (опроміненої, див. нижче) та застосування адренокортикоїдних препаратів.Нейротоксичність.Вплив тривалого застосування препарату Флударабін на центральну нервову систему невідомий. Однак у деяких дослідженнях пацієнти витримували рекомендовану дозу протягом відносно тривалих періодів лікування (до 26 курсів терапії). Пацієнтів необхідно ретельно обстежувати для виявлення ознак неврологічних ефектів.При застосуванні високих доз під час досліджень із введенням різних доз у пацієнтів із гострим лейкозом внутрішньовенне введення препарату Флударабін супроводжувалося серйозними неврологічними ефектами, включаючи сліпоту, кому та смерть. Симптоми з’являлися через 21-60 днів з моменту введення останньої дози. Таке тяжке токсичне ураження центральної нервової системи трапилось у 36 % пацієнтів, яким вводили внутрішньовенно дози, що приблизно у чотири рази перевищували дозу (96 мг/м2/день протягом 5-7 днів), рекомендовану для ХЛЛ. У пацієнтів, яким вводили дози препарату, рекомендовані для лікування ХЛЛ, тяжкі токсичні ураження центральної нервової системи траплялися рідко (кома, судоми й тривожне збудження) або нечасто (сплутаність свідомості) (див. розділ Побічні реакції). Постмаркетинговий досвід застосування препарату свідчить про випадки нейротоксичності, що траплялися раніше чи пізніше випадків, зареєстрованих під час клінічних досліджень.Вагітність.Жінкам слід уникати вагітності під час здійснення терапії препаратом Флударабін (див. розділи Застосування у період вагітності або годування груддю та Фармакологічні властивості).Жінок репродуктивного віку необхідно поінформувати про потенційний негативний вплив препарату на плід.Контрацепція.Жінки та чоловіки репродуктивного віку повинні обов’язково застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та протягом не менше 6 місяців після його припинення (див. розділ Застосування у період вагітності або годування груддю).Синдром лізису пухлини.Повідомлялося про синдром лізису пухлини у ХЛЛ-пацієнтів із великою масою пухлини. Оскільки застосування препарату Флударабін може спричинити таку реакцію вже на першому тижні лікування, необхідно вживати запобіжних заходів при лікуванні пацієнтів із ризиком розвитку цього ускладнення, а під час першого курсу лікування таким пацієнтам можна рекомендувати госпіталізацію.Реакція трансплантат проти хазяїна.Реакція трансплантат проти хазяїна (реакція перелитих імунокомпетентних лімфоцитів на організм хазяїна) спостерігалася після переливання неопроміненої крові пацієнтам, яких лікують препаратом Флударабін. Часто повідомлялося про летальний наслідок цієї реакції. Зважаючи на це, з метою мінімізації ризику розвитку реакції трансплантат проти хазяїна, пацієнтам, які потребують переливання крові та проходять або пройшли лікування препаратом Флударабін, необхідно переливати тільки опромінену кров.Рак шкіри.Повідомлялося про погіршення або раптове загострення вже існуючих уражень раку шкіри, а також про вперше виявлений рак шкіри у деяких пацієнтів під час або після лікування препаратом Флударабін.Ослаблений стан здоров’я. Пацієнтам з ослабленим станом здоров’я необхідно призначати препарат Флударабін з обережністю та після ретельної оцінки співвідношення ризик/користь. Це особливо стосується пацієнтів із серйозними порушеннями функції кісткового мозку (тромбоцитопенія, анемія та/або гранулоцитопенія), імунодефіцитом або з опортуністичною інфекцією в анамнезі.Порушення функції нирок.Загальний кліренс основного метаболіту плазми 2-Ф-ара-A з організму корелює з кліренсом креатиніну, що свідчить про важливість ниркового шляху екскреції для виведення даної сполуки. У пацієнтів зі зниженою функцією нирок спостерігався більший загальний вплив на організм (AUC 2Ф-ара-A). Існує обмежена кількість клінічних даних щодо пацієнтів з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 70 мл/хв).Пацієнтам із нирковою недостатністю необхідно з обережністю застосовувати препарат Флударабін. Пацієнтам із нирковою недостатністю помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну знаходиться в межах 30-70 мл/хв) дозу препарату слід зменшити до 50 % і здійснювати ретельний моніторинг стану пацієнтів (див. розділ Спосіб застосування та дози). Лікування препаратом Флударабін протипоказане, якщо кліренс креатиніну становить < 30 мл/хв (див. розділ Протипоказання).Пацієнти літнього віку.Оскільки дані стосовно застосування препарату Флударабін пацієнтам літнього віку (> 75 років) обмежені, слід з обережністю застосовувати препарат Флударабін цій категорії пацієнтів.У пацієнтів віком від 65 років слід вимірювати кліренс креатиніну до початку лікування (див. розділ Спосіб застосування та дози та підрозділ Порушенням функції нирок цього розділу).Щеплення.Під час та після лікування препаратом Флударабін слід уникати щеплень живими вакцинами.Повторне лікування після початкового лікування препаратом ФлударабінСлід уникати переходу від початкової терапії препаратом Флударабін на лікування хлорамбуцилом у разі відсутності відповіді на терапію препаратом Флударабін, оскільки більшість пацієнтів, які були резистентними до лікування препаратом Флударабін, продемонстрували також резистентність до терапії хлорамбуцилом.Допоміжні речовини Кожен флакон препарату містить менше 5 мг (а значить менше 1 моль) іонів натрію, тобто, по суті, Флударабін є безнатрієвим препаратом.Препарат Флударабін може знижувати здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами, оскільки при його застосуванні спостерігалися такі побічні явища, як втома, слабкість, порушення зору, сплутаність свідомості, тривожне збудження та судоми. Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.У ході клінічних досліджень при застосуванні флударабіну разом із пентостатином (дезоксикоформіцином) для лікування хронічного лімфолейкозу (ХЛЛ) спостерігався неприйнятно високий відсоток летальної легеневої токсичності. Зважаючи на це, не рекомендується застосовувати препарат Флударабін у комбінації з пентостатином.Терапевтична ефективність препарату Флударабін може зменшуватися при застосуванні дипіридамолу та інших інгібіторів поглинання аденозину.Результати клінічних досліджень та експериментів in vitro продемонстрували, що застосування флударабіну в комбінації з цитарабіном може збільшити внутрішньоклітинну концентрацію та внутрішньоклітинну експозицію Ara-CTP (активного метаболіту цитарабіну) в лейкозних клітинах. Впливу на концентрацію Ara-C у плазмі та швидкість елімінації Ara-СТР не відзначалось.

Репродуктивна функціяПацієнтів репродуктивного віку необхідно поінформувати про потенційний негативний вплив препарату на плід. Жінки та чоловіки репродуктивного віку повинні обов’язково застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та протягом не менше 6 місяців після його припинення (див. розділ Особливості застосування).ВагітністьДані доклінічних досліджень, які здійснювались на щурах, продемонстрували проходження флударабіну фосфату та/або метаболітів через плацентарний бар’єр.Результати досліджень ембріотоксичності при внутрішньовенному застосуванні у щурів та кролів вказують на ембріолетальну та тератогенну дію препарату при застосуванні рекомендованих терапевтичних доз (див. розділ Фармакологічні властивості).Наявна дуже обмежена кількість даних щодо застосування препарату Флударабін вагітним у першому триместрі вагітності.Препарат Флударабін не слід застосовувати під час вагітності без вагомих підстав для такого лікування (наприклад ситуації, що становлять загрозу для життя, відсутність альтернативної безпечнішої терапії без зниження терапевтичного ефекту, відсутність можливості обійтися без лікування). Препарат Флударабін може негативно впливати на плід. Лікар може розглядати питання про застосування даного препарату тільки у разі, якщо очікувана користь від такого лікування перевищує потенційний ризик для плода.Період годування груддюНевідомо, чи проникає даний препарат або його метаболіти у грудне молоко. Однак дані доклінічних досліджень свідчать, що флударабіну фосфат та/або його метаболіти проникають із материнської крові в грудне молоко.Через можливість виникнення серйозних побічних реакцій у новонароджених, які знаходяться на грудному вигодовуванні, даний препарат протипоказаний до застосування жінкам, які годують груддю (див. розділ Особливості застосування).

Безпека та ефективність застосування препарату Флударабін дітям не встановлені, тому не слід призначати препарат цій категорії пацієнтів.

Дорослі.Рекомендована доза становить 25 мг флударабіну фосфату на 1 м2 площі поверхні тіла й вводиться внутрішньовенно щодня протягом 5 днів поспіль кожні 28 днів. Вміст 1 флакона розчиняють у 2 мл води для ін’єкцій. 1 мл отриманого розчину містить 25 мг флударабіну фосфату (див. також Спосіб застосування).Необхідну дозу розчину (розрахована відповідно до площі поверхні тіла пацієнта) набирають у шприц. Для внутрішньовенного болюсного введення цю дозу потім розводять у 10 мл  0,9 % розчину натрію хлориду.Альтернативно необхідну дозу для інфузій, набрану в шприц, розводять в 100 мл  0,9 % розчину натрію хлориду та вводять протягом приблизно 30 хв.Тривалість лікування залежить від переносимості препарату та ефективності лікування.Пацієнтам з ХЛЛ препарат Флударабін слід застосовувати до досягнення максимальної відповіді на лікування (повна або часткова ремісія, яка зазвичай досягається через 6 циклів) та після цього слід припинити застосування препарату. Особливі групи пацієнтівПацієнти з порушенням функції нирокПри застосуванні Флударабіну пацієнтам з нирковою недостатністю дозу препарату слід коригувати. Якщо кліренс креатиніну перебуває в межах 30 - 70 мл/хв, дозу препарату слід зменшити до 50 % і для оцінки токсичності необхідно здійснювати ретельний моніторинг гематологічних показників (див. розділ Особливості застосування).Лікування препаратом Флударабін протипоказане, якщо кліренс креатиніну становить < 30 мл/хв (див. розділ Протипоказання).Пацієнти з порушенням функції печінкиНемає жодних даних щодо застосування препарату Флударабін пацієнтам з порушенням функції печінки, тому слід з обережністю застосовувати препарат цій групі пацієнтів.Пацієнти літнього вікуОскільки дані щодо застосування препарату Флударабін пацієнтам літнього віку (> 75 років) обмежені, слід з обережністю застосовувати препарат цій категорії пацієнтів.У пацієнтів віком від 65 років слід визначати кліренс креатиніну (див. розділ Особливості застосування підрозділ Пацієнти з порушенням функції нирок).Спосіб застосуванняПризначати Флударабін повинен кваліфікований лікар, який має досвід проведення протипухлинної терапії.Наполегливо рекомендується застосовувати препарат Флударабін тільки внутрішньовенно. Про випадки, які б призвели до тяжких місцевих побічних реакцій при застосуванні препарату Флударабін паравенозно, не повідомлялося. Однак необхідно запобігати випадковому паравенозному введенню препарату. РозчиненняДля приготування розчину препарату Флударабін для парентерального застосування у флакон, дотримуючись правил асептики, додають 2 мл стерильної води для ін’єкцій. Вміст флакона повинен повністю розчинитися протягом 1 хвилини. 1 мл отриманого розчину містить 25 мг флударабіну фосфату, 25 мг маніту і натрію гідроксид (для доведення рН). Значення рН готового розчину становить від 7,2 до 8,2. РозведенняНеобхідну дозу (розраховують відповідно до площі поверхні тіла пацієнта) набирають у шприц.Для внутрішньовенного болюсного введення цю дозу потім розводять у 10 мл 0,9 % розчину натрію хлориду. Альтернативно для інфузії необхідну дозу можна розвести в 100 мл 0,9 % розчину натрію хлориду та вводити протягом приблизно 30 хв.У ході клінічних досліджень препарат розводили в 100 мл або 125 мл 5 % розчину декстрози або 0,9 % розчину натрію хлориду.Перевірка перед застосуваннямТак само, як і інші препарати для парентерального введення, отриманий розчин слід візуально оглянути перед застосуванням. Розчин повинен бути прозорим і безбарвним, без видимих механічних включень. Розчин, що не відповідає вказаним вимогам або в якому виявлено осад, потрібно знищити. Не слід застосовувати препарат, якщо він зберігався у пошкодженому контейнері.

Застосування великих доз препарату Флударабін супроводжувалися необоротним токсичним ураженням центральної нервової системи, що спричиняло уповільнену сліпоту, кому та смерть. Великі дози препарату можуть також призводити до появи тяжкої тромбоцитопенії та нейтропенії, обумовлених ураженням кісткового мозку.Специфічний антидот флударабіну дотепер невідомий.Лікування полягає в припиненні застосування препарату та проведенні підтримуючої терапії.

З огляду на досвід застосування флударабіну, найбільш поширеними побічними реакціями є мієлосупресія (нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія), інфекційні захворювання, включаючи пневмонію, кашель, гарячку, втомлюваність, слабкість, нудоту, блювання та діарею. Іншими побічними реакціями, про які часто повідомляється, є застуда, набряки, нездужання, периферична невропатія, порушення зору, анорексія, мукозит, стоматит та висипання на шкірі. У пацієнтів, яких лікували флударабіном, траплялися випадки серйозних опортуністичних інфекцій. Повідомлялося про летальні наслідки розвитку серйозних побічних реакцій.Побічні реакції, інформацію про які наведено нижче у таблиці 1, класифіковані за органами і системами та за частотою їх виникнення. Таблиця 1 Системи та органи Дуже часті (≥ 1/10) Часті (≥ 1/100 - <1/10) Нечасті (≥ 1/1000 - <1/100) Поодинокі (≥ 1/10000 - <1/1000) Невідома частота Інфекційні та паразитарні захворювання   Інфекційні захворювання/ опортуністичні інфекції (такі як реактивація латентних віру-сів, наприклад мультифокаль-на прогресуюча лейкоенцефа-лопатія, опері-зувальний лишай (Herpes zoster), вірус Епштейна-Барра), пневмонія     Лімфопролі-феративні захворюван-ня (асоці-йовані з вірусом Епштейна-Барра)    Доброякісні неоплазми, злоякісні та невизначені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)     Мієлодис-пластичний синдром та гострий мієлоїдний лейкоз (що головним чином асоціюється з попередньою, супутньою або подаль-шою терапією алкілуючими агентами, інгібіторами топоізомерази або променевою терапією)       Порушення з боку кровоносної та лімфатичної систем Нейтропенія, анемія, тромбоцито-пенія Мієлосупре-сія Порушення з боку імунної системи Аутоімунні захворюван-ня (включа-ючи ауто-імунну гемолітичну анемію, синдром Еванса, тромбоцито-пенічну пурпуру, набуту гемофілію, пухирчатку) Метаболічні та аліментарні порушення Анорексія Синдром лізису пухлини (включаючи ниркову недостат-ність, мета-болічний ацидоз, гіперкаліє-мію, гіпер-урикемію, гіпокальціє-мію, гема-турію, урат-ну криста-лурію, гіперфосфа-темію) Порушення з боку нервової системи Периферична невропатія Сплутаність свідомості Кома, судоми, тривожне збудження Кровови-лив у мозок Порушення з боку органів зору Порушення зору Сліпота, неврит зорового нерва, зорова невропатія Порушення з боку серцево-судинної системи Серцева недостат-ність, аритмія Порушення з боку дихальної системи, торакальні та медіастинальні порушення Кашель Легенева токсичність (включаючи легеневий фіброз, пневмоніт, диспное) Легенева кровотеча Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Блювання, діарея, нудота Стоматит Шлунково-кишкові кровотечі, зміни рівня ферментів підшлунко-вої залози Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів Зміни рівня ферментів печінки Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Висипання Рак шкіри, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермаль-ний некроліз (типу Лайєлла) Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів Геморагіч-ний цистит Розлади загального характеру і стани, пов’язані з місцем введення Гарячка, втома, слабкість Набряки, мукозит, нездужання, застуда Для назви конкретного побічного явища наводиться найбільш відповідний MedDRA термін. Синоніми або пов’язані стани не наводяться, але їх слід також брати до уваги. Наведення терміну побічного явища, пов’язаного із застосуванням препарату, базується на MedDRA, версія 12.0.У межах кожної групи побічні реакції представлені у порядку зменшення їх ступеня тяжкості.

2 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі від 2 °С до 8 °С.Зберігати у недоступному для дітей місці.Приготований розчинСтабільність хімічних та фізичних показників після розчинення була продемонстрована протягом 7 днів при температурі від 4 °C.З мікробіологічної точки зору, препарат слід використовувати одразу ж після розведення. Якщо препарат не використовується негайно після розведення, відповідальність за умови та час зберігання препарату перед його застосуванням несе користувач. Час зберігання розведеного препарату не повинен перевищувати 24 годин при температурі від 2 °С до 8 °С або 8 годин при кімнатній температурі.

По 50 мг препарату у скляних флаконах, закупорених гумовою пробкою та алюмінієвим обтискним ковпачком, спорядженим кришкою фліп-оф, що забезпечує контроль першого відкриття.По 1 або 5 флаконів у пачці з картону.

Без рецепту.

МісцезнаходженняПлот № 284Б, Боммасандра-Джігані Лінк Роад, Індастріал Ареа, Анекал Талук, Бангалор – 560 105, Індія Plot № 284B, Bommasandra-Jigani Link Road, Industrial Area, Anekal Taluk, Bangalore – 560 105, IndiaЗаявникМ.Біотек ЛтдM.Biotech LtdМісцезнаходженняГледстоун Хауз, 77-79 Хай Стріт, Егам ТВ20 9ГИ, Суррей, Велика Британія.Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom