Інтеленс інструкція по застосуванню

діюча речовина: etravirine;1 таблетка містить 100 мг етравірину; допоміжні речовини: гіпромелоза; целюлоза мікрокристалічна; кремнію діоксид колоїдний безводний; натрію кроскармелоза; магнію стеарат; лактоза, моногідрат.

таблетки

Янссен-Сілаг С.п.А./Джонсон & Джонсон, ТОВ, Італія/Російська Федерація

Противірусні засоби для системного застосування. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.

Фармакодинаміка.Механізм дії. Етравірин є ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази (ННІЗТ) вірусу імунодефіциту людини – ВІЛ-1. Етравірин безпосередньо зв’язується зі зворотною транскриптазою і блокує РНК-залежну і ДНК-залежну активність ДНК-полімерази, спричиняючи руйнування каталітичних ділянок цього ферменту.Противірусна активність in vitro. Етравірин є активним щодо ізолятів ВІЛ-1 дикого типу у Т-клітинних лініях та первинно інфікованих клітинах із середніми значеннями ЕС50 від 0,9 до 5,5 нМ. Етравірин має противірусну активність відносно широкого кола представників групи М ВІЛ-1 (субтипи А, В, С, D, E, F, G) і первинно інфікованих ізолятів групи О ВІЛ-1, для яких його середня ефективна концентрація (ЕС50) варіює від 0,3 до 1,7 нМ і від 11,5 до 21,7 нМ відповідно. Хоча in vitro етравірин активний щодо ВІЛ-2 дикого типу з середніми значеннями ЕС50 від 5,7 до 7,2 нМ, лікування інфекції ВІЛ-2 етравірином не рекомендується через відсутність клінічних даних. Етравірин зберігає активність проти штамів ВІЛ-1, резистентних до нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази/інгібіторів протеази. Також етравірин демонструє кратність зміни (FC) у ЕС50 ≤ 3 проти 60 % з 6 171 клінічних ізолятів, резистентних до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази.Резистентність. Ефективність етравірину, пов’язана з резистентністю до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, в основному аналізувалася з етравірином у комбінації з дарунавіром/ ритонавіром (DUET-1 та -2). Інгібітори протеази, такі як дарунавір/ритонавір, показали вищий бар’єр резистентності порівняно з іншими класами антиретровірусних препаратів. Контрольні точки для зниженої ефективності етравірину (>2 етравіринасоційованих мутацій на початку) використовували, коли етравірин застосовували у комбінації з інгібіторами протеази. Ці контрольні точки можуть бути нижчими у комбінованій антиретровірусній терапії, яка не включає інгібітори протеази.У Фазі ІІІ досліджень DUET-1 та DUET-2 мутаціями, які частіше виникали у пацієнтів з невдалим вірусологічним результатом, лікування комбінаціями, що містили етравірин, були V108I, V179F, V179I, V181C та Y181I, які зазвичай виникали на тлі інших чисельних мутацій, резистентних до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. У всіх інших дослідженнях, які проводили з Інтеленс® у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, найчастіше виникали наступні види мутацій: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C та H221Y.Перехресна резистентність. Пацієнтів, у яких з вірусологічної точки зору режим лікування, що містив етравірин, виявився неефективним, не рекомендується лікувати ефавіренцом та/або невірапіном.Фармакокінетика.Фармакокінетичні властивості вивчалися на дорослих здорових добровольцях та на ВІЛ-1-інфікованих пацієнтах (дорослі та діти), яких вже лікували раніше. У хворих на ВІЛ-1 концентрації етравірину були нижчими (35-50 %), ніж у здорових добровольців.Абсорбція. Абсолютна біодоступність етравірину невідома через відсутність внутрішньовенної форми. Після прийому внутрішньо з їжею максимальна концентрація етравірину у плазмі крові досягається протягом 4 годин. У здорових добровольців абсорбція етравірину не змінювалася при супутньому прийомі внутрішньо ранітидину або омепразолу, лікарських засобів, що підвищують шлунковий рН.Вплив їжі на абсорбцію. Системний вплив (AUC) етравірину знижувався приблизно на 50 % при застосуванні Інтеленс® натщесерце порівняно із застосуванням препарату після їди. Тому Інтеленс® слід застосовувати після прийому їжі. Розподіл. In vitro майже 99,9 % етравірину зв’язується білками плазми крові, переважно з альбуміном (99,6 %) і з α1-кислим глікопротеїном (97,66-99,02 %). Розподіл етравірину в інших рідинах організму (наприклад, цереброспінальна рідина, секрет статевих шляхів) у людей не вивчали.Біотрансформація. Експерименти in vitro з мікросомами печінки людини показали, що етравірин переважно піддається окиснювальному метаболізму під дією печінкових ізоферментів родини CYP450 (CYРЗА) і меншою мірою під дією ізоферментів родини CYP2С, а вслід за цим відбувається глюкуронідація.Елімінація. Після прийому внутрішньо дози міченого 14С-етравірину 93,7 % і 1,2 % прийнятої дози виявлялись у калі та сечі відповідно. На частку незміненого етравірину у калі припадало 81,2-86,4 % прийнятої дози. Незмінений етравірин у калі – лікарська субстанція, що не всмокталася. У сечі незмінений етравірин не виявлявся. Кінцевий період напіввиведення етравірину становив приблизно 30 - 40 годин.Особливі категорії пацієнтівДіти (віком від 6 років).Фармакокінетика етравірину 101 пацієнта віком від 6 до 18 років та з масою тіла не менше 16 кг, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, показала, що розподіл етравірину у дозах, залежних від маси тіла (5,2 мг/кг маси тіла двічі на добу), був співставним з розподілом у дорослих при прийомі етравірину у дозі 200 мг 2 рази на добу (див. розділ Спосіб застосування та дози). Діти (віком до 6 років). Фармакокінетика етравірину у пацієнтів віком до 6 років на даний час досліджується. На даний час недостатньо даних, щоб рекомендувати дозування для дітей віком до 6 років і з масою тіла менше 16 кг (див. розділ Спосіб застосування та дози).Пацієнти літнього віку. Фармакокінетичний аналіз окремих груп ВІЛ-інфікованих пацієнтів показав, що фармакокінетика етравірину незначно відрізняється у віковому діапазоні (від 18 до 77 років), з участю 6 пацієнтів віком старших 65 років (див. розділи Спосіб застосування та дози та Особливості застосування).Стать. Між чоловіками та жінками не було виявлено значних відмінностей фармакокінетики етравірину. У дослідження було включено обмежену кількість жінок.Расова приналежність. Фармакокінетичний аналіз етравірину у ВІЛ-інфікованих пацієнтів показав, що немає відмінностей у розподілі етравірину між європеоїдами, латиноамериканцями та негроїдами. Фармакокінетика представників інших рас не була достатньо оцінена.Печінкова недостатність. Етравірин метаболізується і виводиться переважно печінкою. Під час дослідження, у якому порівнювалися 8 пацієнтів з легким ступенем порушення функції печінки (клас А за шкалою Чайлда-П’ю), 8 пацієнтів з контрольної групи та 8 пацієнтів з помірним ступенем порушення функції печінки (клас В за шкалою Чайлда-П’ю), виявилося, що після багаторазових доз фармакокінетичні параметри етравірину не змінювалися у пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції печінки. Концентрації незв’язаної речовини не оцінювалися. Можна очікувати збільшення концентрації незв’язаної речовини. У пацієнтів з тяжким ступенем порушення функції печінки (категорія С за шкалою Чайлда-П’ю) фармакокінетику препарату Інтеленс® не вивчали, тому застосування Інтеленс® не рекомендується даній категорії пацієнтів (див. розділи Спосіб застосування та дози та Особливості застосування).Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або вірусом гепатиту С.Фармакокінетичний аналіз досліджень окремих груп пацієнтів DUET-1 та DUET-2 показав знижений кліренс (потенційно веде до посилення дії та зміни профілю безпеки) препарату Інтеленс® у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В та/або вірусом гепатиту С. З урахуванням недостатності даних щодо пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В та/або С, слід з обережністю застосовувати Інтеленс® пацієнтам цієї групи.Ниркова недостатність. У пацієнтів із нирковою недостатністю фармакокінетику етравірину не вивчали. Результати дослідження балансу маси з міченим 14С-етравірином показали, що із сечею елімінується менше 1,2 % застосованої дози. Незмінений етравірин у сечі не виявлений, отже, вплив порушень функції нирок на елімінацію етравірину є мінімальним. Оскільки етравірин має дуже високу здатність зв’язуватися з білками плазми крові, він навряд чи може видалятися з організму у будь-яких значних кількостях шляхом гемодіалізу або перитонеального діалізу (див. розділ Спосіб застосування та дози).Вагітність та післяпологовий період.У клінічному дослідженні оцінювали застосування етравірину у дозі 200 мг двічі на добу у комбінації з іншими антиретровірусними засобами 15 вагітним жінкам у ІІ та ІІІ триместрах вагітності, а також у післяпологовий період. Загальна експозиція етравірину після прийому у дозі 200 мг двічі на добу у складі антиретровірусної терапії в цілому була вищою у період вагітності порівняно з післяпологовим періодом. Для незв’язаного етравірину такі підвищенні концентрації були менш значущими.У жінок, які отримували етравірин у дозі 200 мг двічі на добу, спостерігалися більш високі середні значення Cmax, AUC12год., та Cmin у період вагітності порівняно з післяпологовим періодом. Протягом ІІ і ІІІ триместрів вагітності середні значення цих параметрів були подібними. Значення Cmin, Cmax та AUC12год загального етравірину були відповідно у 1,2; 1,4 та у 1,4 раза вищими у ІІ триместрі від таких у післяпологовому періоді, та у 1,1; 1,4 та у 1,2 раза вищими протягом ІІІ триместру вагітності від таких у післяпологовому періоді.

Інтеленс® у складі комбінованої терапії з інгібітором протеази та іншими антиретровірусними лікарськими засобами, показаний для лікування інфекції, спричиненої вірусом імунодефіциту людини – ВІЛ-1, у дорослих пацієнтів та дітей з масою тіла від 30 кг, яким вже застосовували антиретровірусне лікування (див. розділи Особливості застосування, Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій та Фармакодинаміка).Дане показання ґрунтується на аналізі 48 тижнів 2-х клінічних досліджень ІІІ фази, за участю дорослих пацієнтів, які отримували інтенсивну терапію, під час яких Інтеленс® досліджувався у комбінації з оптимізованим фоновим режимом, що включав застосування дарунавіру/ритона віру. Показання для дітей ґрунтуються на аналізі 48 тижнів неконтрольованих досліджень, ІІ фази випробувань антиретровірусних лікарських засобів у дітей (див. розділ Фармакодинаміка).

Гіперчутливість до етравірину або до будь-якого іншого компонента препарату.Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.Лікарські засоби, що впливають на концентрацію етравірину у плазмі крові.Етравірин метаболізується ізоферментами CYРЗА4, CYP2С9 та CYP2С19, а його метаболіти піддаються глюкуронідації під впливом ферментууридиндифосфатглюкуронозилтрансферази. Лікарські засоби, що індукують CYРЗА4, CYP2С9 та CYP2С19, можуть прискорювати кліренс етравірину, внаслідок чого знижується його концентрація у плазмі крові.Одночасне застосування з лікарськими засобами, що пригнічують CYРЗА4, CYP2С9 та CYP2С19, можуть уповільнювати кліренс етравірину, внаслідок чого збільшується його концентрація у плазмі крові.Лікарські засоби, на метаболізм яких впливає етравірин.Етравірин є слабким індуктором ізоферменту CYРЗА4. Одночасне застосування препарату Інтеленс® і препаратів, що переважно метаболізуються CYРЗА4, може призводити до зниження концентрації таких препаратів у плазмі крові і, отже, послаблювати або скорочувати їхні терапевтичні ефекти.Крім того, етравірин є слабким інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP2С19. Етравірин також є слабким інгібітором Р-глікопротеїну. Одночасне застосування етравірину та препаратів, що метаболізуються переважно CYP2С9 та CYP2С19, може підвищувати концентрацію таких препаратів у плазмі крові і, отже, посилювати або пролонгувати їхні терапевтичні або побічні ефекти або змінювати профіль їх побічних реакцій.Вже відомі взаємодії з вибірковими антиретровірусними та іншими препаратами та ті, що припускаються, наведені у таблиці 1.Таблиця взаємодій Взаємодії між етравірином та лікарськими засобами, що застосовуються одночасно, зазначені у таблиці 1 (збільшення позначається як ↑, зменшення – ↓, без змін – ↔, не досліджувалася – НД, довірчий інтервал – ДІ).Таблиця 1 Взаємодія та дози рекомендовані з іншими лікарськими засобами Лікарські засоби Впливи на лікарські засоби найменші квадрати, середнє значення (90 % ДІ; 1,00=немає впливу) Рекомендації щодо застосування Протиінфекційні Антиретровірусні Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази Диданозин 400 мг 1 раз на добу диданозин AUC ↔ 0,99 (0,79-1,25) Cmin НД Cmax ↔ 0,91 (0,58-1,42) етравірин AUC ↔ 1,11 (0,99-1,25) Cmin ↔ 1,05 (0,93-1,18) Cmax ↔ 1,16 (1,02-1,32) Не спостерігається значного впливу на фармакокінетичні параметри диданозину та етравірину. Інтеленс® та диданозин можна застосовувати без корекції доз. Тенофовіру дизпроксилу фумарат 300 мг 1 раз на добу тенофовір AUC ↔ 1,15 (1,09-1,21) Cmin ↑ 1,19 (1,13-1,26) Cmax ↑ 1,15 (1,04-1,27) етравірин AUC ↓ 0,81 (0,75-0,88) Cmin ↓ 0,82 (0,73-0,91) Cmax ↓ 0,81 (0,75-0,88) Не спостерігається значного впливу на фармакокінетичні параметри тенофовіру та етравірину. Інтеленс® та тенофовір можна застосовувати без корекції доз. Інші нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази Не досліджувався, але взаємодії не очікується, оскільки інші (наприклад, абакавір, емтрицитабін, ламівудин, ставудин та зидовудин) елімінуються переважно нирками. Етравірин можна застосовувати з цими нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази без корекції доз. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази Ефавіренц Невірапін Рилпівірин Не встановлено додаткової ефективності від застосування двох ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Одночасне застосування Інтеленсу® з ефавіренцем або невірапіном може спричинити значне зниження концентрації у плазмі крові етравірину та втрату терапевтичного ефекту Інтеленсу®. Одночасне застосування Інтеленсу® з рилпівірином може спричинити зменшення концентрації рилпівірину у плазмі крові та втрату його терапевтичного ефекту. Не рекомендується застосовувати Інтеленс® одночасно з іншими ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. Інгібітори протеази (без застосування низьких доз ритонавіру) Індинавір Одночасне застосування Інтеленс® з індинавіром може спричинити значне зменшення концентрації індинавіру у плазмі крові та втрату терапевтичного ефекту індинавіру. Не рекомендується застосовувати Інтеленс® одночасно з індинавіром. Нелфінавір Не досліджувалася. Очікується, що Інтеленс® буде підвищувати концентрації нелфінавіру у плазмі крові. Не рекомендується застосовувати Інтеленс® одночасно з нелфінавіром. ВІЛ інгібітори протеази (із застосуванням низьких доз ритонавіру) Атазанавір/ ритонавір 300/100 мг 1 раз на добу атазанавір AUC ↓ 0,86 (0,79-0,93) Cmin ↓ 0,62 (0,55-0,71) Cmax ↔ 0,97 (0,89-1,05) етравірин AUC ↑ 1,30 (1,18-1,44) Cmin ↑ 1,26 (1,12-1,42) Cmax ↑ 1,30 (1,17-1,44) Інтеленс® та атазанавір/ ритонавір можна застосовувати без корекції дози. Дарунавір/ ритонавір 600/100 мг 2 рази на добу дарунавір AUC ↔ 1,15 (1,05-1,26) Cmin ↔ 1,02 (0,90-1,17) Cmax ↔ 1,11 (1,01-1,22) етравірин AUC ↓ 0,63 (0,54-0,73) Cmin ↓ 0,51 (0,44-0,61) Cmax ↓ 0,68 (0,57-0,82) Інтеленс® та дарунавір/ ритонавір можна застосовувати без корекції дози. Фосампренавір/ ритонавір 700/100 мг 2 рази на добу ампренавір AUC ↑ 1,69 (1,53-1,86) Cmin ↑ 1,77 (1,39-2,25) Cmax ↑ 1,62 (1,47-1,79) етравірин AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a При одночасному застосуванні з Інтеленсом® ампренавір/ритонавір та фосампренавір/ритонавір можуть потребувати зменшення дози. Для зменшення дози можна застосовувати пероральний розчин. Лопінавір/ритонавір (таблетки) 400/100 мг 2 рази на добу лопінавір AUC ↔ 0,87 (0,83-0,92) Cmin ↓ 0,80 (0,73-0,88) Cmax ↔ 0,89 (0,82-0,96) етравірин AUC ↓ 0,65 (0,59-0,71) Cmin ↓ 0,55 (0,49-0,62) Cmax ↓ 0,70 (0,64-0,78) Інтеленс® та лопінавір/ ритонавір можна застосовувати без корекції дози. Саквінавір/ритонавір 1000/100 мг 2 рази на добу саквінавір AUC ↔ 0,95 (0,64-1,42) Cmin ↓ 0,80 (0,46-1,38) Cmax ↔ 1,00 (0,70-1,42) етравірин AUC ↓ 0,67 (0,56-0,80) Cmin ↓ 0,71 (0,58-0,87) Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,75) Інтеленс® та саквінавір/ ритонавір можна застосовувати без корекції дози. Типранавір/ ритонавір 500/200 мг 2 рази на добу типранавір AUC ↑ 1,18 (1,03-1,36) Cmin ↑ 1,24 (0,96-1,59) Cmax ↑ 1,14 (1,02-1,27) етравірин AUC ↓ 0,24 (0,18-0,33) Cmin ↓ 0,18 (0,13-0,25) Cmax ↓ 0,29 (0,22-0,4) Не рекомендується одночасно застосовувати типранавір/ ритонавір та Інтеленс® (див. розділ Особливості застосування). Антагоністи CCR5 Маравірок 300 мг 2 рази на добу             Маравірок/ дарунавір/ ритонавір 150/600/100 мг 2 рази на добу маравірок AUC ↓ 0,47 (0,38-0,58) Cmin ↓ 0,61 (0,53-0,71) Cmax ↓ 0,40 (0,28-0,57) етравірин AUC ↔ 1,06 (0,99-1,14) Cmin ↔ 1,08 (0,98-1,19) Cmax ↔ 1,05 (0,95-1,17) маравірок* AUC ↑ 3,10 (2,57-3,74) Cmin ↑ 5,27 (4,51-6,15) Cmax ↑ 1,77 (1,20-2,60) * порівняно з дозою маравіроку 150 мг 2 рази на добу Рекомендована доза маравіроку у комбінації з Інтеленсом® та при наявності потужних CYP3A інгібіторів становить 150 мг 2 рази на добу, за винятком фосампренавіру/ритонавіру (доза маравіроку 300 мг 2 рази на добу). Коригування дози Інтеленсу® не потрібне (див. розділ Особливості застосування). Інгібітори злиття Енфувіртид 90 мг 2 рази на добу етравірин* AUC ↔a C0h ↔a Концентрації енфувіртиду не досліджувалися, не очікується взаємодії. *з огляду на популяційні фармакокінетичні аналізи Не очікується взаємодії між Інтеленс® та енфувіртидом при одночасному застосуванні. Інгібітори інтегрази Долутегравір 50 мг 1 раз на добу долутегравір AUC ↓ 0,29 (0,26-0,34) Cmin ↓ 0,12 (0,09-0,16) Cmax ↓ 0,48 (0,43-0,54) Етравірин значно знижує концентрації долутегравіру у плазмі крові. Вплив етравірину на концентрації долутегравіру у плазмі зменшувався при одночасному застосуванні дарунавіру/ритонавіру або лопінавіру/ритонавіру, також очікується, що вплив етравірину буде меншим при одночасному застосуванні атазанавіру/ритонавіру. Інтеленс® можна одночасно застосовувати з долутегравіром лише у комбінації з атазанавіром/ ритонавіром, дарунавіром/ ритонавіром або лопінавіром/ ритонівіром. Таку комбінацію можна застосовувати без коригування доз.   етравірин AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a Долутегравір + дарунавір/ритонавір 50 мг 1 раз на добу + 600/100 мг 2 рази на добу   долутегравір AUC ↓ 0,75 (0,69-0,81) Cmin ↓ 0,63 (0,52-0,77) Cmax ↓ 0,88 (0,78-1,00) етравірин AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a Долутегравір + лопінавір/ритонавір 50 мг 1 раз на добу + 400/100 мг 2 рази на добу долутегравір AUC ↓ 1,11 (1,02-1,20) Cmin ↓ 1,28 (1,13-1,45) Cmax ↓ 1,07 (1,02-1,13) етравірин AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a Ралтегравір 400 мг 2 рази на добу ралтегравір AUC ↓ 0,90 (0,68-1,18) Cmin ↓ 0,66 (0,34-1,26) Cmax ↓ 0,89 (0,68-1,15) етравірин AUC ↔ 1,1 (1,03-1,16) Cmin ↔ 1,17 (1,10-1,26) Cmax ↔ 1,04 (0,97-1,12) Можна застосовувати Інтеленс® та ралтегравір без коригування доз. Антиаритмічні засоби Дигоксин 0,5 мг одноразово дигоксин AUC ↑ 1,18 (0,90-1,56) Cmin НД Cmax ↑ 1,19 (0,96-1,49) Інтеленс® та дигоксин можна застосовувати без коригування доз. Рекомендується моніторинг рівнів дигоксину при одночасному застосуванні з препаратом Інтеленс®. Аміодарон Бепридил Дизопірамід Флекаїнід Лідокаїн (внутрішньовенно) Мексилетин Пропафенон Хінідин Не досліджувалася. Очікується, що Інтеленс® буде знижувати плазмові концентрації цих антиаритмічних засобів. Слід бути обережними та при можливості проводити моніторинг при одночасному застосуванні цих антиаритмічних засобів та Інтеленсу®. Антибіотики Азитроміцин Не досліджувалася. На підставі того, що азитроміцин елімінується з жовчю, не очікується взаємодії між цим лікарським засобом та Інтеленсом®. Інтеленс® та азитроміцин можна застосовувати без коригування доз. Кларитроміцин 500 мг 2 рази на добу кларитроміцин AUC ↓ 0,61 (0,53-0,69) Cmin ↓ 0,47 (0,38-0,57) Cmax ↓ 0,66 (0,57-0,77) 14-гідроксікларитроміцин AUC ↑ 1,21 (1,05-1,39) Cmin ↔ 1,05 (0,9-1,22) Cmax ↑ 1,33 (1,13-1,56) етравірин AUC ↑ 1,42 (1,34-1,5) Cmin ↑ 1,46 (1,36-1,58) Cmax ↑ 1,46 (1,38-1,56) Етравірин знижував концентрацію кларитроміцину, разом з тим концентрація активного метаболіту, 14-гідроксикларитроміцину, зростала. Оскільки 14-гідроксикларитроміцин має знижену активність проти комплексу Mycobacterium avium complex (MAC), загальна активність кларитроміцину та його метаболіту щодо цього патогену може змінитися. Отже, для лікування інфекцій, спричинених МАС, бажано застосовувати препарати, альтернативні кларитроміцину. Антикоагулянти Варфарин   Не досліджувалася. Очікується, що Інтеленс® буде збільшувати концентрацію варфарину у плазмі крові. Рекомендується проводити моніторинг міжнародного нормалізованого співвідношення при одночасному застосуванні варфарину та Інтеленсу®. Протисудомні засоби Карбамазепін Фенобарбітал Фенітоїн Не досліджувалася. Очікується, що карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн знижуватимуть концентрацію етравірину у плазмі крові. Одночасне застосування не рекомендується. Протигрибкові препарати Флуконазол 200 мг 1 раз на добу вранці флуконазол AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01) Cmin ↔ 0,91 (0,84-0,98) Cmax ↔ 0,92 (0,85-1,00) етравірин AUC ↑ 1,86 (1,73-2,00) Cmin ↑ 2,09 (1,90-2,31) Cmax ↑ 1,75 (1,60-1,91) Можна застосовувати Інтеленс® та флуконазол без коригування доз. Ітраконазол Кетоконазол Посаконазол Не досліджувалася. Посаконазол, потужний інгібітор CYP3A4, може збільшувати концентрацію етравірину у плазмі крові. Ітраконазол та кетоконазол – потужні інгібітори, а також субстрати CYP3A4. Одночасне системне застосування ітраконазолу чи кетоконазолу з Інтеленсом® може збільшувати концентрацію етравірину у плазмі крові. У той же час концентрації ітраконазолу та кетоконазолу можуть знижуватися препаратом Інтеленс®. Інтеленс® та дані протигрибкові препарати можна застосовувати без коригування доз. Вориконазол 200 мг 2 рази на добу вориконазол AUC ↑ 1,14 (0,88-1,47) Cmin ↑ 1,23 (0,87-1,75) Cmax ↓ 0,95 (0,75-1,21) етравірин AUC ↑ 1,36 (1,25-1,47) Cmin ↑ 1,52 (1,41-1,64) Cmax ↑ 1,26 (1,16-1,38) Можна застосовувати Інтеленс® та вориконазол без коригування доз. Протималярійні засоби Артеметер/ люмефантрин 80/480 мг 6 разів на 0, 8, 24, 36, 48 та 60 годинах) Артеметер AUC ↓ 0,62 (0,48-0,80) Cmin ↓ 0,82 (0,67-1,01) Cmax ↓ 0,72 (0,55-0,94) дигідроартемізинін AUC ↓ 0,85 (0,75-0,97) Cmin ↓0,83 (0,71-0,97) Cmax ↓ 0,84 (0,71-0,99) люмефантрин AUC ↓ 0,87 (0,77-0,98) Cmin ↔ 0,97 (0,83-1,15) Cmax ↔1,07 (0,94-1,23) етравірин AUC ↔ 1,10 (1,06-1,15) Cmin ↔ 1,08 (1,04-1,14) Cmax ↔ 1,11 (1,06-1,17) Ретельний моніторинг показав, що при одночасному застосуванні Інтеленс® та протималярійних засобів артеметер/люмефантрин знижується вплив артеметеру та його активного метаболіту дигідроартемізиніну, що може призвести до зниження протималярійної ефективності. Коригування дози Інтеленс® не потрібне. Протитуберкульозні засоби Рифампіцин Рифапентин   Не досліджувалася. Очікується, що рифампіцин та рифапентин знижуватимуть концентрацію етравірину у плазмі крові. Інтеленс® потрібно застосовувати у комбінації з інгібіторами протеази із застосуванням ритонавіру. Рифампіцин у комбінації з інгібіторами протеази із застосуванням ритонавіру протипоказаний. Комбінація не рекомендується. Рифабутин 300 мг 1 раз на добу З інгібіторами протеази з одночасним застосуванням ритонавіру: досліджень взаємодії не проводилося. З огляду на попередні дані можна очікувати зниження концентрації етравірину, оскільки збільшуватиметься концентрація рифабутину, а особливо 25-О-дезацетилрифабутину. З інгібіторами протеази без застосування ритонавіру (не відповідає показанням для застосування етравірину): рифабутин AUC ↓ 0,83 (0,75-0,94) Cmin ↓ 0,76 (0,66-0,87) Cmax ↓ 0,9 (0,78-1,03) 25-O-дезацетил-рифабутин AUC ↓ 0,83 (0,74-0,92) Cmin ↓ 0,78 (0,70-0,87) Cmax ↓ 0,85 (0,72-1) етравірин AUC ↓ 0,63 (0,54-0,74) Cmin ↓ 0,65 (0,56-0,74) Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,74) Комбінацію Інтеленсу® та інгібіторів протеази без застосування ритонавіру слід застосовувати з обережністю, оскільки знижуватиметься концентрація етравірину та підвищуватиметься концентрація рифабутину та 25-О-дезацетил-рифабутину. Слід вести ретельний моніторинг вірусологічної відповіді та рифабутин-залежних побічних реакцій. Для коригування дози рифабутину необхідно звернутися за інформацією щодо інгібіторів протеази, посилених застосуванням ритонавіру. Бензодіазепіни Діазепам Не досліджувалася. Очікується, що етравірин буде збільшувати концентрацію діазепаму у плазмі крові. Слід розглянути питання щодо застосування альтернативних діазепаму лікарських засобів. Кортикостероїди Дексаметазон   Не досліджувалася. Очікується, що дексаметазон зменшуватиме плазмові концентрації етравірину. Слід з обережністю застосовувати дексаметазон для системного застосування або розглянути питання щодо застосування альтернативних препаратів, особливо для постійного застосування. Естрогенвмісні контрацептиви Етинілестрадіол 0,035 мг 1 раз на добу Норетиндрон 1 мг 1 раз на добу етинілестрадіол AUC ↑ 1,22 (1,13-1,31) Cmin ↔ 1,09 (1,01-1,18) Cmax ↑ 1,33 (1,21-1,46) норетиндрон AUC ↔ 0,95 (0,9-0,99) Cmin ↓ 0,78 (0,68-0,9) Cmax ↔ 1,05 (0,98-1,12) етравірин AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a Можна застосовувати комбінацію естрогенвмісних та/або прогестеронвмісних контрацептивів та Інтеленсу® без коригування доз. Противірусні засоби прямої дії (вірус гепатиту С (HCV)) Рибавірин Не досліджувалася, не очікується взаємодії, зважаючи на елімінацію рибавірину нирками. Можна застосовувати комбінацію Інтеленсу® та рибавірину без коригування доз. Боцепревір Боцепревір 800 мг 3 рази на добу + етравірин 200 мг кожні 12 годин боцепревір AUC ↑ 1,10 (0,94-1,28) Cmax ↑ 1,10 (0,94-1,29) Cmin ↓ 0,88 (0,66-1,17) етравірин AUC ↓ 0,77 (0,66-0,91) Cmax ↓ 0,76 (0,68-0,85) Cmin ↓ 0,71 (0,54-0,95)     Клінічна значимість зниження фармаконетичніх показників етравірину та Cmin  боцепревіру на тлі комбінованого лікування антиретровірусними препаратами, що також матиме вплив на фармакокінетику етравірину та/або боцепревіру, не оцінювалася. Рекомендований клінічний моніторинг пригнічення ВІЛ та ВГС. Телапревір 750 мг кожні 8 годин Телапревір AUC ↓ 0,84 (0,71-0,98) Cmax ↓ 0,90 (0,79-1,02) Cmin ↓ 0,75 (0,61-0,92) етравірин AUC ↔ 0,94 (0,85-1,04) Cmax ↔ 0,93 (0,84-1,03) Cmin ↔ 0,97 (0,86-1,10) Можлива комбінація Інтеленсу® та телапревіру без коригування доз. Лікарські засоби, що містять екстракт звіробою звичайного Звіробой звичайний (Hypericum perforatum) Не досліджувалася. Очікується, що екстракт звіробою знижуватиме концентрацію етравірину у плазмі крові. Комбінація не рекомендується. Інгібітори редуктази ГМГ-КоА Аторвастатин 40 мг 1 раз на добу аторвастатин AUC ↓ 0,63 (0,58-0,68) Cmin ND Cmax ↑ 1,04 (0,84-1,3) 2-OH- аторвастатин AUC ↑ 1,27 (1,19-1,36) Cmin НД Cmax ↑ 1,76 (1,60-1,94) етравірин AUC ↔ 1,02 (0,97-1,07) Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19) Cmax ↔ 0,97 (0,93-1,02) Можна застосовувати комбінацію аторвастатину та Інтеленсу® без коригування доз, хоча залежно від клінічної відповіді дозу аторвастатину слід змінити. Флувастатин Ловастатин Правастатин Розувастатин Симвастатин Не досліджувалася. Не очікується взаємодії між правастатином та Інтеленсом®. Ловастатин, розувастатин та симвастатин – субстрати CYP3A4, тому одночасне застосування з Інтеленсом® може спричинити низькі плазмові концентрації інгібіторів редуктази ГМГ-КоА. Флувастатин та розувастатин метаболізуються CYP2C9, одночасне застосування може спричинити вищі концентрації цих інгібіторів редуктази ГМГ-КоА у плазмі крові. Може бути необхідним коригування доз для цих інгібіторів редуктази ГМГ-КоА. Антагоністи Н2-рецепторів Ранітидин 150 мг 2 рази на добу етравірин AUC ↓ 0,86 (0,76-0,97) Cmin НД Cmax ↓ 0,94 (0,75-1,17) Інтеленс® можна застосовувати разом з антагоністами Н2-рецепторів без коригування доз. Імунодепресанти Циклоспорин Сіролімус Такролімус Не досліджувалася. Очікується, що етравірин знижуватиме плазмові концентрації циклоспорину, сіролімусу та такролімусу. При одночасному застосуванні Інтеленс® може впливати на концентрації циклоспорину, сіролімусу та такролімусу у плазмі крові, тому слід бути обережними при одночасному застосуванні з імунодепресантами. Наркотичні аналгетики Метадон індивідуальні дози варіюються від 60 мг до 130 мг 1 раз на добу R(-) метадон AUC ↔ 1,06 (0,99-1,13) Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19) Cmax ↔ 1,02 (0,96-1,09) S(+) метадон AUC ↔ 0,89 (0,82-0,96) Cmin ↔ 0,89 (0,81-0,98) Cmax ↔ 0,89 (0,83-0,97) етравірин AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a На підставі клінічного статусу не потрібне коригування дозування метадону при одночасному застосуванні з Інтеленсом®. Інгібітори фосфодіестерази 5-го типу (ІФД-5) Силденафіл 50 мг разова доза Тадалафіл Варденафіл   силденафіл AUC ↓ 0,43 (0,36-0,51) Cmin НД Cmax ↓ 0,55 (0,40-0,75) N-десметил-силденафіл AUC ↓ 0,59 (0,52-0,68) Cmin НД Cmax ↓ 0,75 (0,59-0,96) Для забезпечення бажаного клінічного ефекту при одночасному застосуванні з Інтеленсом® може бути необхідним коригування доз інгібіторів ІФД-5. Інгібітори агрегації тромбоцитів Клопідогрель Дослідження in vitro демонструють, що етравірин має властивості інгібітору CYP2C19. Тому існує можливість, що етравірин пригнічуватиме розпад клопідогрелю до активних метаболітів шляхом пригнічення CYP2C19 in vivo. Клінічна значущість цього не встановлена. Слід уникати одночасного застосування етравірину та клопідогрелю. Інгібітори протонної помпи Омепразол 40 мг 1 раз на добу етравірин AUC ↑ 1,41 (1,22-1,62) Cmin НД Cmax ↑ 1,17 (0,96-1,43) Інтеленс® можна застосовувати разом з інгібіторами протонної помпи без коригування доз. Вибіркові інгібітори зворотного захоплення серотоніну Пароксетин 20 мг 1 раз на добу пароксетин AUC ↔ 1,03 (0,90-1,18) Cmin ↓ 0,87 (0,75-1,02) Cmax ↔ 1,06 (0,95-1,2) етравірин AUC ↔ 1,01 (0,93-1,1) Cmin ↔ 1,07 (0,98-1,17) Cmax ↔ 1,05 (0,96-1,15) Інтеленс® можна застосовувати разом з пароксетином без коригування доз. а Порівняння базується на попередніх даних.Примітка. У дослідженнях взаємодії лікарських засобів застосовували різні лікарські форми та/або дози етравірину, що призводило до однакових концентрацій, тому взаємодії, які актуальні для однієї лікарської форми, актуальні і для іншої.Діти.Взаємодія між етравірином та іншими лікарськими засобами вивчалася лише у дорослих пацієнтів.

Хоча доведено, що ефективна вірусна супресія із застосуванням антиретровірусних препаратів значно знижує ризик передачі ВІЛ при статевих контактах, не слід виключати залишкового ризику передачі ВІЛ. Під час лікування препаратом Інтеленс® пацієнтам слід продовжувати дотримуватись відповідних заходів безпеки для запобігання передачі вірусу. Інтеленс® має бути оптимально комбінований з іншими антиретровірусними лікарськими засобами, що пригнічують активність вірусу у пацієнта.Знижена вірусна реакція на етравірин спостерігалася у пацієнтів зі штамами вірусу з наявними трьома або більше наступними мутаціями: V901, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V та G190A/S.Висновки щодо релевантності мутацій або карт мутацій можуть змінюватися згідно з додатковими даними, для аналізу результатів тестів на резистентність рекомендується звернутися до сучасних інтерпретаційних систем. Немає доступних даних, окрім даних щодо взаємодії лікарських засобів, при комбінуванні етравірину з ралтегравіром або маравіроком (див. розділ Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).Шкірні реакції та реакції гіперчутливості тяжкого ступеня.При лікуванні препаратом Інтеленс® можливе виникнення шкірних реакцій тяжкого ступеня; є повідомлення про поодинокі випадки (<0,1 %) синдрому Стівенса-Джонсона та мультиформної еритеми. Слід негайно припинити застосування препарату Інтеленс® при розвитку ознак або симптомів шкірних реакцій тяжкого ступеня. Клінічні дані обмежені, не можна виключати підвищений ризик виникнення шкірних реакцій у пацієнтів, у яких розвивалися шкірні реакції при лікуванні ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. Слід бути обережними при застосуванні Інтеленс® цим пацієнтам, особливо з випадками виникнення тяжких шкірних реакцій в анамнезі.При застосуванні Інтеленсу® спостерігалися тяжкі реакції гіперчутливості, включаючи (DRESS-синдром – медикаментозні висипання з еозинофілією та системними симптомами) та токсичний епідермальний некроліз (ТЕН), іноді з летальним наслідком (див. розділ Побічні реакції). DRESS-синдром характеризується висипаннями, гарячкою, еозинофілією та системними змінами (у тому числі, але не тільки: висипання тяжкого ступеня або висипання, що супроводжуються підвищенням температури тіла, загальне нездужання, підвищена втомлюваність, біль у м’язах та суглобах, бульозні ураження, ураження слизової оболонки рота, кон’юнктивіт, гепатит, еозинофілія). Початок таких реакцій зазвичай припадає на 3-6 тиждень лікування, результат сприятливий при перериванні лікування або застосуванні кортикостероїдної терапії.Пацієнтів слід попередити про необхідність звернення за медичною допомогою при виникненні тяжких шкірних реакцій або реакцій гіперчутливості. Пацієнтам, у яких діагностується реакція гіперчутливості під час терапії, слід негайно припинити лікування препаратом Інтеленс®. Затримка відміни препарату Інтеленс® після виявлення висипання тяжкого ступеня може викликати реакцію, що загрожує життю пацієнта. Пацієнтам, які зупинили лікування через реакції гіперчутливості, не слід повторно розпочинати терапію препаратом Інтеленс®.Висипання.Висипання у більшості випадків було легким або помірним, виникало частіше за все на 2-му тижні терапії i рідко спостерігалося після 4-го тижня. У більшості випадків висипання не вимагає спеціального лікування i зазвичай зникає через 1-2 тижні продовження лікування. Випадки висипання частіше спостерігалися у жінок (див. розділ Побічні реакції).Пацієнти літнього віку.Досвід застосування у геріатричних пацієнтів обмежений: у фазі ІІІ досліджень 6 пацієнтів віком від 65 років і 53 пацієнти віком 56-64 роки приймали Інтеленс®. Тип та частота побічних реакцій у пацієнтів віком від 55 років були подібні до таких у молодших пацієнтів (див. розділи Спосіб застосування та дози та Фармакокінетика).Вагітність.Враховуючи підвищений вплив етравірину у період вагітності, слід бути обережними при застосуванні Інтеленсу® вагітним жінкам одночасно з іншими лікарськими засобами або при супутніх захворюваннях, які в подальшому можуть призвести до збільшення концентрації етравірину.Пацієнти із супутніми захворюваннями.Печінкова недостатність. Етравірин метаболізується і виводиться переважно печінкою і сильно зв’язується з білками плазми крові. Вплив незв’язаної фракції очікуваний (не досліджувався), тому слід з обережністю застосовувати пацієнтам із помірною печінковою недостатністю. Інтеленс® не досліджували у пацієнтів із тяжким ступенем печінкової недостатності (категорія С за шкалою Чайлда-П’ю), тому його застосування не рекомендується цій групі пацієнтів.Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або вірусом гепатиту С. Внаслідок обмежених даних слід проявляти обережність пацієнтам із супутнім захворюванням гепатитом В або гепатитом С. Не виключається потенційний ризик підвищення ферментів печінки.Маса тіла та метаболічні показники.Під час антиретровірусної терапії може спостерігатися збільшення маси тіла та підвищення рівня ліпідів та глюкози у крові. Такі зміни частково можуть бути пов’язані з боротьбою із захворюванням або зі способом життя. У деяких випадках спостерігалися докази зв’язку підвищення рівня ліпідів у крові з лікуванням, проте немає переконливих доказів впливу терапії на масу тіла. Моніторинг рівнів ліпідів та глюкози у крові слід проводити відповідно до затверджених протоколів лікування ВІЛ. Порушення обміну ліпідів слід лікувати відповідно до клінічних рекомендацій. Синдром відновлення імунітету.У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом під час початку комбінованої антиретровірусної терапії може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції, що може проявлятися погіршенням клінічного стану та посиленням існуючих симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігаються у перші тижні або місяці після початку комбінованої антиретровірусної терапії. Як приклад можна навести цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або локалізовані мікобактеріальні інфекції і пневмонію, спричинену Pneumocystis jiroveci. Поява будь-яких симптомів запалення вимагає негайного огляду та, при необхідності, лікування.Також були повідомлення про аутоімунні захворювання, асоційовані з реактивацією імунітету (наприклад, хвороба Грейвса). Однак, відповідно до повідомлень, час появи цих захворювань коливається, такі стани можуть розвиватися через декілька місяців після початку лікування (див. розділ Побічні реакції).Остеонекроз.Хоча етіологія вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігалися у пацієнтів із прогресуючою ВІЛ-хворобою або довготривалим застосуванням комбінованої антиретровірусної терапії. При відчутті болю у суглобах, скутості суглобів та труднощах при русі пацієнтам слід звернутися за медичною допомогою.Взаємодія з лікарськими засобами.Не рекомендується комбінувати етравірин з типранавіром/ритонавіром через фармакокінетичну взаємодію (76 % зменшення AUC (площа під фармакокінетичною кривою концентрація-час) етравірину), що може значно зменшити вірусну реакцію на етравірин. Інформацію щодо взаємодії з іншими лікарськими засобами див. у розділі Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).Непереносимість лактози та лактозна недостатність.1 таблетка містить 160 мг лактози, тому Інтеленс® не можна призначати хворим з вродженою непереносимістю галактози, лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози.

ВагітністьПри прийнятті рішення про застосування антиретровірусних засобів для лікування ВІЛ-інфекції у вагітних жінок і, як наслідок, зменшення ризику передачі ВІЛ новонародженому, слід брати до уваги дані, отримані у ході досліджень на тваринах, а також клінічний досвід застосування вагітним жінкам.Адекватні і добре контрольовані дослідження етравірину з участю вагітних жінок не проводилися. У вагітних щурів спостерігався трансплацентарний перехід препарату Інтеленс®, але невідомо, чи він буде спостерігатися у вагітних жінок. Дослідження на тваринах не виявили прямого або непрямого негативного впливу етравірину на перебіг вагітності, ембріональний розвиток, пологи та постнатальний розвиток.На основі даних, отриманих з досліджень на тваринах, ризик утворення мальформацій малоймовірний у людей. Клінічні дані не вказують на підвищений ризик, але є дуже обмеженими.Годування груддюНевідомо, чи здатен етравірин проникати у грудне молоко жінок. Через можливість передачі ВІЛ від матері до дитини, ВІЛ-інфіковані жінки повинні утримуватися від годування груддю за будь-яких обставин.ФертильністьДотепер немає даних щодо впливу етравірину на фертильність людини. При застосуванні препарату Інтеленс® у щурів не було впливу на спарювання чи фертильність.

Інтеленс® не чинить або чинить незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Частота таких побічних реакцій як сонливість або вертиго у групі Інтеленс® була подібною до такої у групі плацебо (див. розділ Побічні реакції). Немає доказів, що Інтеленс® може змінювати швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами, проте слід взяти до уваги профіль побічних реакцій.

Терапію повинен розпочинати лікар з досвідом лікування ВІЛ-інфекції.Інтеленс® завжди слід застосовувати у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Спосіб застосуванняДля перорального застосування.Пацієнти, які не можуть проковтнути таблетку Інтеленс® цілою, можуть розчинити її у склянці води. Після розчинення таблетки розчин слід добре перемішати і негайно випити. Склянку слід ополоснути водою кілька разів і воду після кожного ополіскування повністю випити для забезпечення прийому всієї дози.Дорослі.Рекомендована доза – 200 мг (2 таблетки по 100 мг) 2 рази на добу перорально після прийому їжі (див. розділ Фармакокінетика).Діти (з масою тіла від 30 кг).Рекомендована доза для дітей з масою тіла не менше 30 кг зазначена у Таблиці 2. Інтеленс® приймати перорально після прийому їжі (див. розділ Фармакокінетика).Таблиця 2 Рекомендована доза Інтеленс® для дітей з масою тіла не менше 30 кг Маса тіла Доза Таблетки ≥ 30 кг 200 мг 2 рази на добу 2 таблетки по 100 мг двічі на добу Якщо пацієнт забув прийняти наступну дозу препарату Інтеленс® і згадав про це не пізніше як через 6 годин після звичайного прийому препарату, то він повинен якнайшвидше прийняти її після їди і потім прийняти наступну дозу у звичайний для нього час. Якщо минуло понад 6 годин після звичайного прийому препарату, то пацієнту не слід приймати пропущену дозу, а просто відновити прийом препарату за звичайною схемою.Діти (з масою тіла менше 30 кг).Безпека та ефективність застосування Інтеленсу® дітям до 6 років та масою тіла менше 16 кг не встановлені. Наразі не має доступних даних. Дітям з масою тіла від 16 кг до 30 кг не застосовують цей препарат у таблетках по 100 мг через неможливість точного дозування.Вагітність та післяпологовий період.Спираючись на обмежені доступні дані, коригування дози Інтеленсу® у період вагітності та у післяпологовий період не потрібне (див. розділ Фармакокінетика).Пацієнти літнього віку.Є обмежена інформація щодо застосування препарату Інтеленс® пацієнтам віком від 65 років (див. розділ Фармакокінетика), тому його слід з обережністю застосовувати пацієнтам цієї вікової групи.Печінкова недостатність.Пацієнтам із легким або помірним ступенем порушення функції печінки (категорії А і В за шкалою Чайлда-П’ю) корекція дози не потрібна. Інтеленс® слід з обережністю застосовувати пацієнтам із помірним ступенем печінкової недостатності. У пацієнтів із тяжким ступенем печінкової недостатності (категорія С за шкалою Чайлда-П’ю) фармакокінетика етравірину не вивчалася, тому застосування препарату пацієнтам із тяжким ступенем печінкової недостатності не рекомендується (див. розділи Особливості застосування та Фармакокінетика).Ниркова недостатність.Пацієнтам із порушеннями функції нирок корекція дози не потрібна (див. розділ Фармакокінетика).Діти.Препарат у даній лікарській формі можна застосовувати дітям з масою тіла не менше 30 кг.

Немає даних щодо симптоматичного передозування Інтеленсом®, але цілком можливо, що найчастішою побічною реакцією при передозуванні Інтеленсом® буде: висипання, діарея, нудота, головний біль. Специфічного антидоту при передозуванні препаратом Інтеленс® немає. Лікування передозування складається з проведення загальної підтримуючої симптоматичної терапії, що включає моніторинг основних фізіологічних показників і спостереження за клінічним станом пацієнта. При необхідності етравірин можна видалити зі шлунка викликавши блювання або застосувати активоване вугілля. Етравірин має здатність зв’язуватися з білками плазми крові, тому діаліз, швидше за все, не призведе до значного видалення з організму активної субстанції.

Резюме профілю безпеки Оцінка безпеки базується на всіх даних, отриманих від 1203 пацієнтів, які брали участь у Фазі ІІІ плацебо-контрольованих випробувань DUET-1 та DUET-2, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування, 599 з яких отримували Інтеленс® у дозі 200 мг 2 рази на добу. Під час цих досліджень середня тривалість застосування препарату Інтеленс® становила 52,3 тижня.Найчастішими побічними реакціями, про які повідомлялося під час Фази ІІІ досліджень (частота ≥ 10 % у групі Інтеленс®) будь-якого ступеня тяжкості, були висипання (19,2 % у групі Інтеленс® та 10,9 % у групі плацебо), діарея (18 % у групі Інтеленс® та 23,5 % у групі плацебо), нудота (14,9 % у групі Інтеленс®  та 12,7 % у групі плацебо) та головний біль (10,9 % у групі Інтеленс® та 12,7 % у групі плацебо). Частота переривання лікування з причини побічної реакції становила 7,2 % у групі пацієнтів, які приймали Інтеленс®, та 5,6 % у групі плацебо. Найчастішою побічною реакцією, що призводила до переривання лікування, були висипання (2,2 % у групі Інтеленс® та 0 % у групі плацебо).Висипання були здебільшого від легкого до помірного ступеня тяжкості, частіше макулярні, макулопапулярні та еритематозні, здебільшого виникали на 2-му тижні лікування, рідко спостерігалися на 4-му тижні. Висипання здебільшого минали самостійно за 1-2 тижні при продовженні лікування (див. розділ Особливості застосування). Частота виникнення висипань була вищою у жінок порівняно з чоловіками у групі Інтеленс® у ході випробувань DUET. Не було різниці між статями у ступені тяжкості чи перериванні лікування через висипання. Клінічні дані обмежені, і не можна виключити ризик виникнення шкірних реакцій у пацієнтів, які раніше вже лікувалися ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази та у яких виникали шкірні реакції (див. розділ Особливості застосування).Класифікування побічних реакційПобічні реакції помірної або сильнішої інтенсивності, що виникали у пацієнтів, які застосовували Інтеленс®, зведені у таблиці 3 (фоновий режим позначається як ФР). Відхилення лабораторних показників від норми, що вважалися побічними реакціями, наведені після таблиці 3. Побічні реакції класифіковані за системами органів і частотою. Частота побічних реакцій класифікована як дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10 випадків) і нечасто (≥ 1/1000, < 1/10). Частоту побічних реакцій, як рідко та дуже рідко, неможливо визначити через кількість пацієнтів, які брали участь у випробуваннях DUET.Таблиця 3 Випробування DUET-1 та DUET-2 Класи систем органів Частота Побічні реакції (Інтеленс®+ФР порівняно з плацебо+ФР) З боку крові та лімфатичної системи часто тромбоцитопенія (1,3 % проти 1,5 %), анемія (4 % проти 3,8 %) З боку імунної системи нечасто синдром відновлення імунітету (0,2 % проти 0,3 %), гіперчутливість до лікарського засобу (0,8 % проти 1,2 %) Порушення метаболізму часто цукровий діабет (1,3 % проти 0,2 %), гіперглікемія (1,5 % проти 0,7 %), гіперхолестеринемія (4,3 % проти 3,6 %), гіпертригліцеридемія (6,3 % проти 4,3 %), гіперліпідемія (2,5 % проти 1,3 %) нечасто анорексія (0,8 % проти 1,5 %), дисліпідемія (0,8 % проти 0,3 %) З боку психіки часто тривожність (1,7 % проти 2,6 %), безсоння (2,7 % проти 2,8 %) нечасто сплутаність свідомості (0,2 % проти 0,2 %), дезорієнтація (0,2 % проти 0,3 %), нічні жахи (0,2 % проти 0,2 %), розлади сну (0,5 % проти 0,5 %), знервованість (0,2 % проти 0,3 %), незвичні сновидіння (0,2 % проти 0,2 %) З боку нервової системи часто периферична нейропатія (3,8 % проти 2 %), головний біль (3 % проти 4,5 %) нечасто судоми (0,5 % проти 0,7 %), синкопе (0,3 % проти 0,3 %), амнезія (0,3 % проти 0,5 %), тремор (0,2 % проти 0,3 %), сонливість (0,7 % проти 0,5 %), парестезія (0,7 % проти 0,7 %), гіпестезія (0,5 % проти 0,2 %), гіперсомнія (0,2 % проти 0 %), розлади уваги (0,2 % проти 0,2 %) З боку органів зору нечасто нечіткість зору (0,7 % проти 0 %) З боку органів слуху та вестибулярного апарату нечасто вертиго (0,2 % проти 0,5 %) З боку серця часто інфаркт міокарда (1,3 % проти 0,3 %) нечасто фібриляція передсердь (0,2 % проти 0,2 %), стенокардія (0,5 % проти 0,3 %) З боку судинної системи часто артеріальна гіпертензія (3,2 % проти 2,5 %) З боку системи дихання часто бронхоспазм (0,2 % проти 0 %), задишка при фізичних навантаженнях (0,5 % проти 0,5 %) З боку травного тракту часто гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (1,8 % проти 1 %), діарея (7 % проти 11,3 %), блювання (2,8 % проти 2,8 %), нудота (5,2 % проти 4,8 %), абдомінальний біль (3,5 % проти 3,1 %), метеоризм (1,5 % проти 1 %), гастрит (1,5 % проти 1 %) нечасто панкреатит (0,7 % проти 0,3 %), блювання з домішками крові (0,2 % проти 0 %), стоматит (0,2 % проти 0,2 %), запор (0,3 % проти 0,5 %), здуття живота (0,7 % проти 1 %), сухість у роті (0,3 % проти 0 %), позиви до блювання (0,2 % проти 0 %) З боку гепатобіліарної системи нечасто гепатит (0,2 % проти 0,3 %), стеатоз печінки (0,3 % проти 0 %), цитолітичний гепатит (0,3 % проти 0 %), гепатомегалія (0,5 % проти 0,2 %) З боку шкіри та підшкірної клітковини дуже часто висипання (10 % проти 3,5 %) часто нічна пітливість (1 % проти 1 %) нечасто набряк обличчя (0,3 % проти 0 %), гіпергідроз (0,5 % проти 0,2 %), свербіж (0,7 % проти 0,5 %), сухість шкіри (0,3 % проти 0,2 %) З боку нирок та сечовивідної системи часто ниркова недостатність (2,7 % проти 2 %) З боку репродуктивної системи нечасто гінекомастія (0,2 % проти 0 %) Загальні розлади та місце введення часто слабкість (3,5 % проти 4,6 %) нечасто в’ялість (0,2 % проти 0 %) Серед додаткових побічних реакцій помірної інтенсивності у ході інших випробувань спостерігалися ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема та геморагічний інсульт (не більше 0,5 % хворих). Рідко спостерігався синдром Стівенса-Джонсона (< 0,1 %) та дуже рідко – токсичний епідермальний некроліз (< 0,01 %).Лабораторні дослідження.Серед відхилень лабораторних показників, що спостерігалися у ≥ 2 % пацієнтів під час лікування у групі Інтеленс® порівняно з групою плацебо, відповідно, були: підвищення рівня амілази (8,9 % проти 9,4 %), креатиніну (2 % проти 1,7 %), ліпази (3,4 % проти 2,6 %), загального холестерину (8,1 % проти 5,3 %), ліпопротеїнів низької щільності (7,2 % проти 6,6 %), тригліцеридів (9,2 % проти 5,8 %), глюкози (3,5 % проти 2,4 %), аланін-амінотрансферази (АЛТ) (3,7 % проти 2 %), аспартат-амінотрансферази (АСТ) (3,2 % проти 2 %), зниження кількості нейтрофілів (5 % проти 7,4 %) та загальної кількості лейкоцитів (2 % проти 4,3 %).Окремі побічні реакціїМетаболічні показники.Збільшення маси тіла, а також підвищення рівнів ліпідів та глюкози у крові, може спостерігатися під час антиретровірусної терапії (див. розділ Особливості застосування). Синдром відновлення імунітету.У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом під час початку комбінованої антиретровірусної терапії може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції (синдром відновлення імунітету). Також були повідомлення про аутоімунні захворювання (наприклад, хвороба Грейвса); однак період цих повідомлень змінювався, тому дані випадки можуть наступати через багато часу після початку лікування (див. розділ Особливості застосування).Остеонекроз.Спостерігалися випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, прогресуючою ВІЛ-інфекцією або довготривалим застосуванням комбінованої антиретровірусної терапії. Частота цього невідома (див. розділ Особливості застосування).Діти (віком від 6 років)Показання для дітей ґрунтуються на аналізі 48 тижнів неконтрольованих досліджень ІІ фази випробувань антиретровірусних лікарських засобів у дітей.Оцінка безпеки у дітей заснована на аналізі даних 48 тижнів двох неконтрольованих досліджень ІІ фази. У дослідженні PIANO брали участь 101 ВІЛ-1 інфікована дитина із досвідом антиретровірусної терапії, віком від 6 - 18 років і масою тіла щонайменше 16 кг, які отримували Інтеленс® у комбінації з іншими антиретровірусними засобами (див. розділ Фармакологічні властивості). Загалом профіль безпеки у дітей був такий самий, як і у дорослих. Повідомлялося про випадки висипань, частіше у дівчат, ніж у хлопців (13/64 [20,3 %] порівняно з 2/37 [5,4 %]), також були випадки припинення терапії через висипання (4/64 [6,3 %] у дівчат порівняно з 0/37 [0 %] у хлопців) (див. розділ Особливості застосування). Найчастіше висипання були від слабко виражених до помірних, макулярно/папульозного типу, найчастіше виникали під час 2-го тижня лікування. Висипання головним чином були самовиліковними і, як правило, зникали протягом 1 тижня продовження терапії.Додаткова інформація про особливі групи хворих.Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або С.У результаті аналізу даних досліджень DUET-1 та DUET-2 було встановлено, що частота побічних реакцій з боку печінки була більша у ко-інфікованих пацієнтів, які лікувалися препаратом Інтеленс®, порівняно з ко-інфікованими пацієнтами у групі плацебо. Інтеленс® слід з обережністю застосовувати цим пацієнтам.Побічні реакції, зареєстровані у постмаркетинговому періодіПри застосуванні Інтеленс® повідомлялося про реакції гіперчутливості, включаючи препарат-залежні шкірні реакції, що супроводжувалися еозинофілією та системними проявами. Ці реакції гіперчутливості характеризувалися висипаннями, гарячкою, та іноді ураженням органів (включаючи, але не обмежуючись тяжкими висипаннями та висипаннями, що супроводжувалися гарячкою, загальною слабкістю, підвищеною втомлюваністю, болем у м’язах та суглобах, пухирями, ранами у роті, кон’юнктивітом, гепатитом, еозинофілією).Термін придатності. 2 роки.Умови зберігання.Зберігати в оригінальній упаковці із щільно закритою кришкою при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці. Не викидати пакетики з осушувачем.Упаковка.По 120 таблеток у флаконах із поліетилену високої щільності, закритих поліпропіленовою кришкою, для захисту від відкривання дітьми; по 1 флакону у картонній пачці; флакон містить пакетики з осушувачем (силікагелем). Категорія відпуску.За рецептом.Виробник.Янссен-Сілаг С.п.А./Janssen Cilag S.p.A.

Без рецепту.

Рекомендації щодо застосування