Протипоказання:
Гіперчутливість до етравірину або до будь-якого іншого компонента препарату.Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.Лікарські засоби, що впливають на концентрацію етравірину у плазмі крові.Етравірин метаболізується ізоферментами CYРЗА4, CYP2С9 та CYP2С19, а його метаболіти піддаються глюкуронідації під впливом ферментууридиндифосфатглюкуронозилтрансферази. Лікарські засоби, що індукують CYРЗА4, CYP2С9 та CYP2С19, можуть прискорювати кліренс етравірину, внаслідок чого знижується його концентрація у плазмі крові.Одночасне застосування з лікарськими засобами, що пригнічують CYРЗА4, CYP2С9 та CYP2С19, можуть уповільнювати кліренс етравірину, внаслідок чого збільшується його концентрація у плазмі крові.Лікарські засоби, на метаболізм яких впливає етравірин.Етравірин є слабким індуктором ізоферменту CYРЗА4. Одночасне застосування препарату Інтеленс® і препаратів, що переважно метаболізуються CYРЗА4, може призводити до зниження концентрації таких препаратів у плазмі крові і, отже, послаблювати або скорочувати їхні терапевтичні ефекти.Крім того, етравірин є слабким інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP2С19. Етравірин також є слабким інгібітором Р-глікопротеїну. Одночасне застосування етравірину та препаратів, що метаболізуються переважно CYP2С9 та CYP2С19, може підвищувати концентрацію таких препаратів у плазмі крові і, отже, посилювати або пролонгувати їхні терапевтичні або побічні ефекти або змінювати профіль їх побічних реакцій.Вже відомі взаємодії з вибірковими антиретровірусними та іншими препаратами та ті, що припускаються, наведені у таблиці 1.Таблиця взаємодій Взаємодії між етравірином та лікарськими засобами, що застосовуються одночасно, зазначені у таблиці 1 (збільшення позначається як ↑, зменшення – ↓, без змін – ↔, не досліджувалася – НД, довірчий інтервал – ДІ).Таблиця 1 Взаємодія та дози рекомендовані з іншими лікарськими засобами Лікарські засоби Впливи на лікарські засоби найменші квадрати, середнє значення (90 % ДІ; 1,00=немає впливу) Рекомендації щодо застосування Протиінфекційні Антиретровірусні Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази Диданозин 400 мг 1 раз на добу диданозин AUC ↔ 0,99 (0,79-1,25) Cmin НД Cmax ↔ 0,91 (0,58-1,42) етравірин AUC ↔ 1,11 (0,99-1,25) Cmin ↔ 1,05 (0,93-1,18) Cmax ↔ 1,16 (1,02-1,32) Не спостерігається значного впливу на фармакокінетичні параметри диданозину та етравірину. Інтеленс® та диданозин можна застосовувати без корекції доз. Тенофовіру дизпроксилу фумарат 300 мг 1 раз на добу тенофовір AUC ↔ 1,15 (1,09-1,21) Cmin ↑ 1,19 (1,13-1,26) Cmax ↑ 1,15 (1,04-1,27) етравірин AUC ↓ 0,81 (0,75-0,88) Cmin ↓ 0,82 (0,73-0,91) Cmax ↓ 0,81 (0,75-0,88) Не спостерігається значного впливу на фармакокінетичні параметри тенофовіру та етравірину. Інтеленс® та тенофовір можна застосовувати без корекції доз. Інші нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази Не досліджувався, але взаємодії не очікується, оскільки інші (наприклад, абакавір, емтрицитабін, ламівудин, ставудин та зидовудин) елімінуються переважно нирками. Етравірин можна застосовувати з цими нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази без корекції доз. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази Ефавіренц Невірапін Рилпівірин Не встановлено додаткової ефективності від застосування двох ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Одночасне застосування Інтеленсу® з ефавіренцем або невірапіном може спричинити значне зниження концентрації у плазмі крові етравірину та втрату терапевтичного ефекту Інтеленсу®. Одночасне застосування Інтеленсу® з рилпівірином може спричинити зменшення концентрації рилпівірину у плазмі крові та втрату його терапевтичного ефекту. Не рекомендується застосовувати Інтеленс® одночасно з іншими ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. Інгібітори протеази (без застосування низьких доз ритонавіру) Індинавір Одночасне застосування Інтеленс® з індинавіром може спричинити значне зменшення концентрації індинавіру у плазмі крові та втрату терапевтичного ефекту індинавіру. Не рекомендується застосовувати Інтеленс® одночасно з індинавіром. Нелфінавір Не досліджувалася. Очікується, що Інтеленс® буде підвищувати концентрації нелфінавіру у плазмі крові. Не рекомендується застосовувати Інтеленс® одночасно з нелфінавіром. ВІЛ інгібітори протеази (із застосуванням низьких доз ритонавіру) Атазанавір/ ритонавір 300/100 мг 1 раз на добу атазанавір AUC ↓ 0,86 (0,79-0,93) Cmin ↓ 0,62 (0,55-0,71) Cmax ↔ 0,97 (0,89-1,05) етравірин AUC ↑ 1,30 (1,18-1,44) Cmin ↑ 1,26 (1,12-1,42) Cmax ↑ 1,30 (1,17-1,44) Інтеленс® та атазанавір/ ритонавір можна застосовувати без корекції дози. Дарунавір/ ритонавір 600/100 мг 2 рази на добу дарунавір AUC ↔ 1,15 (1,05-1,26) Cmin ↔ 1,02 (0,90-1,17) Cmax ↔ 1,11 (1,01-1,22) етравірин AUC ↓ 0,63 (0,54-0,73) Cmin ↓ 0,51 (0,44-0,61) Cmax ↓ 0,68 (0,57-0,82) Інтеленс® та дарунавір/ ритонавір можна застосовувати без корекції дози. Фосампренавір/ ритонавір 700/100 мг 2 рази на добу ампренавір AUC ↑ 1,69 (1,53-1,86) Cmin ↑ 1,77 (1,39-2,25) Cmax ↑ 1,62 (1,47-1,79) етравірин AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a При одночасному застосуванні з Інтеленсом® ампренавір/ритонавір та фосампренавір/ритонавір можуть потребувати зменшення дози. Для зменшення дози можна застосовувати пероральний розчин. Лопінавір/ритонавір (таблетки) 400/100 мг 2 рази на добу лопінавір AUC ↔ 0,87 (0,83-0,92) Cmin ↓ 0,80 (0,73-0,88) Cmax ↔ 0,89 (0,82-0,96) етравірин AUC ↓ 0,65 (0,59-0,71) Cmin ↓ 0,55 (0,49-0,62) Cmax ↓ 0,70 (0,64-0,78) Інтеленс® та лопінавір/ ритонавір можна застосовувати без корекції дози. Саквінавір/ритонавір 1000/100 мг 2 рази на добу саквінавір AUC ↔ 0,95 (0,64-1,42) Cmin ↓ 0,80 (0,46-1,38) Cmax ↔ 1,00 (0,70-1,42) етравірин AUC ↓ 0,67 (0,56-0,80) Cmin ↓ 0,71 (0,58-0,87) Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,75) Інтеленс® та саквінавір/ ритонавір можна застосовувати без корекції дози. Типранавір/ ритонавір 500/200 мг 2 рази на добу типранавір AUC ↑ 1,18 (1,03-1,36) Cmin ↑ 1,24 (0,96-1,59) Cmax ↑ 1,14 (1,02-1,27) етравірин AUC ↓ 0,24 (0,18-0,33) Cmin ↓ 0,18 (0,13-0,25) Cmax ↓ 0,29 (0,22-0,4) Не рекомендується одночасно застосовувати типранавір/ ритонавір та Інтеленс® (див. розділ Особливості застосування). Антагоністи CCR5 Маравірок 300 мг 2 рази на добу Маравірок/ дарунавір/ ритонавір 150/600/100 мг 2 рази на добу маравірок AUC ↓ 0,47 (0,38-0,58) Cmin ↓ 0,61 (0,53-0,71) Cmax ↓ 0,40 (0,28-0,57) етравірин AUC ↔ 1,06 (0,99-1,14) Cmin ↔ 1,08 (0,98-1,19) Cmax ↔ 1,05 (0,95-1,17) маравірок* AUC ↑ 3,10 (2,57-3,74) Cmin ↑ 5,27 (4,51-6,15) Cmax ↑ 1,77 (1,20-2,60) * порівняно з дозою маравіроку 150 мг 2 рази на добу Рекомендована доза маравіроку у комбінації з Інтеленсом® та при наявності потужних CYP3A інгібіторів становить 150 мг 2 рази на добу, за винятком фосампренавіру/ритонавіру (доза маравіроку 300 мг 2 рази на добу). Коригування дози Інтеленсу® не потрібне (див. розділ Особливості застосування). Інгібітори злиття Енфувіртид 90 мг 2 рази на добу етравірин* AUC ↔a C0h ↔a Концентрації енфувіртиду не досліджувалися, не очікується взаємодії. *з огляду на популяційні фармакокінетичні аналізи Не очікується взаємодії між Інтеленс® та енфувіртидом при одночасному застосуванні. Інгібітори інтегрази Долутегравір 50 мг 1 раз на добу долутегравір AUC ↓ 0,29 (0,26-0,34) Cmin ↓ 0,12 (0,09-0,16) Cmax ↓ 0,48 (0,43-0,54) Етравірин значно знижує концентрації долутегравіру у плазмі крові. Вплив етравірину на концентрації долутегравіру у плазмі зменшувався при одночасному застосуванні дарунавіру/ритонавіру або лопінавіру/ритонавіру, також очікується, що вплив етравірину буде меншим при одночасному застосуванні атазанавіру/ритонавіру. Інтеленс® можна одночасно застосовувати з долутегравіром лише у комбінації з атазанавіром/ ритонавіром, дарунавіром/ ритонавіром або лопінавіром/ ритонівіром. Таку комбінацію можна застосовувати без коригування доз. етравірин AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a Долутегравір + дарунавір/ритонавір 50 мг 1 раз на добу + 600/100 мг 2 рази на добу долутегравір AUC ↓ 0,75 (0,69-0,81) Cmin ↓ 0,63 (0,52-0,77) Cmax ↓ 0,88 (0,78-1,00) етравірин AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a Долутегравір + лопінавір/ритонавір 50 мг 1 раз на добу + 400/100 мг 2 рази на добу долутегравір AUC ↓ 1,11 (1,02-1,20) Cmin ↓ 1,28 (1,13-1,45) Cmax ↓ 1,07 (1,02-1,13) етравірин AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a Ралтегравір 400 мг 2 рази на добу ралтегравір AUC ↓ 0,90 (0,68-1,18) Cmin ↓ 0,66 (0,34-1,26) Cmax ↓ 0,89 (0,68-1,15) етравірин AUC ↔ 1,1 (1,03-1,16) Cmin ↔ 1,17 (1,10-1,26) Cmax ↔ 1,04 (0,97-1,12) Можна застосовувати Інтеленс® та ралтегравір без коригування доз. Антиаритмічні засоби Дигоксин 0,5 мг одноразово дигоксин AUC ↑ 1,18 (0,90-1,56) Cmin НД Cmax ↑ 1,19 (0,96-1,49) Інтеленс® та дигоксин можна застосовувати без коригування доз. Рекомендується моніторинг рівнів дигоксину при одночасному застосуванні з препаратом Інтеленс®. Аміодарон Бепридил Дизопірамід Флекаїнід Лідокаїн (внутрішньовенно) Мексилетин Пропафенон Хінідин Не досліджувалася. Очікується, що Інтеленс® буде знижувати плазмові концентрації цих антиаритмічних засобів. Слід бути обережними та при можливості проводити моніторинг при одночасному застосуванні цих антиаритмічних засобів та Інтеленсу®. Антибіотики Азитроміцин Не досліджувалася. На підставі того, що азитроміцин елімінується з жовчю, не очікується взаємодії між цим лікарським засобом та Інтеленсом®. Інтеленс® та азитроміцин можна застосовувати без коригування доз. Кларитроміцин 500 мг 2 рази на добу кларитроміцин AUC ↓ 0,61 (0,53-0,69) Cmin ↓ 0,47 (0,38-0,57) Cmax ↓ 0,66 (0,57-0,77) 14-гідроксікларитроміцин AUC ↑ 1,21 (1,05-1,39) Cmin ↔ 1,05 (0,9-1,22) Cmax ↑ 1,33 (1,13-1,56) етравірин AUC ↑ 1,42 (1,34-1,5) Cmin ↑ 1,46 (1,36-1,58) Cmax ↑ 1,46 (1,38-1,56) Етравірин знижував концентрацію кларитроміцину, разом з тим концентрація активного метаболіту, 14-гідроксикларитроміцину, зростала. Оскільки 14-гідроксикларитроміцин має знижену активність проти комплексу Mycobacterium avium complex (MAC), загальна активність кларитроміцину та його метаболіту щодо цього патогену може змінитися. Отже, для лікування інфекцій, спричинених МАС, бажано застосовувати препарати, альтернативні кларитроміцину. Антикоагулянти Варфарин Не досліджувалася. Очікується, що Інтеленс® буде збільшувати концентрацію варфарину у плазмі крові. Рекомендується проводити моніторинг міжнародного нормалізованого співвідношення при одночасному застосуванні варфарину та Інтеленсу®. Протисудомні засоби Карбамазепін Фенобарбітал Фенітоїн Не досліджувалася. Очікується, що карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн знижуватимуть концентрацію етравірину у плазмі крові. Одночасне застосування не рекомендується. Протигрибкові препарати Флуконазол 200 мг 1 раз на добу вранці флуконазол AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01) Cmin ↔ 0,91 (0,84-0,98) Cmax ↔ 0,92 (0,85-1,00) етравірин AUC ↑ 1,86 (1,73-2,00) Cmin ↑ 2,09 (1,90-2,31) Cmax ↑ 1,75 (1,60-1,91) Можна застосовувати Інтеленс® та флуконазол без коригування доз. Ітраконазол Кетоконазол Посаконазол Не досліджувалася. Посаконазол, потужний інгібітор CYP3A4, може збільшувати концентрацію етравірину у плазмі крові. Ітраконазол та кетоконазол – потужні інгібітори, а також субстрати CYP3A4. Одночасне системне застосування ітраконазолу чи кетоконазолу з Інтеленсом® може збільшувати концентрацію етравірину у плазмі крові. У той же час концентрації ітраконазолу та кетоконазолу можуть знижуватися препаратом Інтеленс®. Інтеленс® та дані протигрибкові препарати можна застосовувати без коригування доз. Вориконазол 200 мг 2 рази на добу вориконазол AUC ↑ 1,14 (0,88-1,47) Cmin ↑ 1,23 (0,87-1,75) Cmax ↓ 0,95 (0,75-1,21) етравірин AUC ↑ 1,36 (1,25-1,47) Cmin ↑ 1,52 (1,41-1,64) Cmax ↑ 1,26 (1,16-1,38) Можна застосовувати Інтеленс® та вориконазол без коригування доз. Протималярійні засоби Артеметер/ люмефантрин 80/480 мг 6 разів на 0, 8, 24, 36, 48 та 60 годинах) Артеметер AUC ↓ 0,62 (0,48-0,80) Cmin ↓ 0,82 (0,67-1,01) Cmax ↓ 0,72 (0,55-0,94) дигідроартемізинін AUC ↓ 0,85 (0,75-0,97) Cmin ↓0,83 (0,71-0,97) Cmax ↓ 0,84 (0,71-0,99) люмефантрин AUC ↓ 0,87 (0,77-0,98) Cmin ↔ 0,97 (0,83-1,15) Cmax ↔1,07 (0,94-1,23) етравірин AUC ↔ 1,10 (1,06-1,15) Cmin ↔ 1,08 (1,04-1,14) Cmax ↔ 1,11 (1,06-1,17) Ретельний моніторинг показав, що при одночасному застосуванні Інтеленс® та протималярійних засобів артеметер/люмефантрин знижується вплив артеметеру та його активного метаболіту дигідроартемізиніну, що може призвести до зниження протималярійної ефективності. Коригування дози Інтеленс® не потрібне. Протитуберкульозні засоби Рифампіцин Рифапентин Не досліджувалася. Очікується, що рифампіцин та рифапентин знижуватимуть концентрацію етравірину у плазмі крові. Інтеленс® потрібно застосовувати у комбінації з інгібіторами протеази із застосуванням ритонавіру. Рифампіцин у комбінації з інгібіторами протеази із застосуванням ритонавіру протипоказаний. Комбінація не рекомендується. Рифабутин 300 мг 1 раз на добу З інгібіторами протеази з одночасним застосуванням ритонавіру: досліджень взаємодії не проводилося. З огляду на попередні дані можна очікувати зниження концентрації етравірину, оскільки збільшуватиметься концентрація рифабутину, а особливо 25-О-дезацетилрифабутину. З інгібіторами протеази без застосування ритонавіру (не відповідає показанням для застосування етравірину): рифабутин AUC ↓ 0,83 (0,75-0,94) Cmin ↓ 0,76 (0,66-0,87) Cmax ↓ 0,9 (0,78-1,03) 25-O-дезацетил-рифабутин AUC ↓ 0,83 (0,74-0,92) Cmin ↓ 0,78 (0,70-0,87) Cmax ↓ 0,85 (0,72-1) етравірин AUC ↓ 0,63 (0,54-0,74) Cmin ↓ 0,65 (0,56-0,74) Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,74) Комбінацію Інтеленсу® та інгібіторів протеази без застосування ритонавіру слід застосовувати з обережністю, оскільки знижуватиметься концентрація етравірину та підвищуватиметься концентрація рифабутину та 25-О-дезацетил-рифабутину. Слід вести ретельний моніторинг вірусологічної відповіді та рифабутин-залежних побічних реакцій. Для коригування дози рифабутину необхідно звернутися за інформацією щодо інгібіторів протеази, посилених застосуванням ритонавіру. Бензодіазепіни Діазепам Не досліджувалася. Очікується, що етравірин буде збільшувати концентрацію діазепаму у плазмі крові. Слід розглянути питання щодо застосування альтернативних діазепаму лікарських засобів. Кортикостероїди Дексаметазон Не досліджувалася. Очікується, що дексаметазон зменшуватиме плазмові концентрації етравірину. Слід з обережністю застосовувати дексаметазон для системного застосування або розглянути питання щодо застосування альтернативних препаратів, особливо для постійного застосування. Естрогенвмісні контрацептиви Етинілестрадіол 0,035 мг 1 раз на добу Норетиндрон 1 мг 1 раз на добу етинілестрадіол AUC ↑ 1,22 (1,13-1,31) Cmin ↔ 1,09 (1,01-1,18) Cmax ↑ 1,33 (1,21-1,46) норетиндрон AUC ↔ 0,95 (0,9-0,99) Cmin ↓ 0,78 (0,68-0,9) Cmax ↔ 1,05 (0,98-1,12) етравірин AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a Можна застосовувати комбінацію естрогенвмісних та/або прогестеронвмісних контрацептивів та Інтеленсу® без коригування доз. Противірусні засоби прямої дії (вірус гепатиту С (HCV)) Рибавірин Не досліджувалася, не очікується взаємодії, зважаючи на елімінацію рибавірину нирками. Можна застосовувати комбінацію Інтеленсу® та рибавірину без коригування доз. Боцепревір Боцепревір 800 мг 3 рази на добу + етравірин 200 мг кожні 12 годин боцепревір AUC ↑ 1,10 (0,94-1,28) Cmax ↑ 1,10 (0,94-1,29) Cmin ↓ 0,88 (0,66-1,17) етравірин AUC ↓ 0,77 (0,66-0,91) Cmax ↓ 0,76 (0,68-0,85) Cmin ↓ 0,71 (0,54-0,95) Клінічна значимість зниження фармаконетичніх показників етравірину та Cmin боцепревіру на тлі комбінованого лікування антиретровірусними препаратами, що також матиме вплив на фармакокінетику етравірину та/або боцепревіру, не оцінювалася. Рекомендований клінічний моніторинг пригнічення ВІЛ та ВГС. Телапревір 750 мг кожні 8 годин Телапревір AUC ↓ 0,84 (0,71-0,98) Cmax ↓ 0,90 (0,79-1,02) Cmin ↓ 0,75 (0,61-0,92) етравірин AUC ↔ 0,94 (0,85-1,04) Cmax ↔ 0,93 (0,84-1,03) Cmin ↔ 0,97 (0,86-1,10) Можлива комбінація Інтеленсу® та телапревіру без коригування доз. Лікарські засоби, що містять екстракт звіробою звичайного Звіробой звичайний (Hypericum perforatum) Не досліджувалася. Очікується, що екстракт звіробою знижуватиме концентрацію етравірину у плазмі крові. Комбінація не рекомендується. Інгібітори редуктази ГМГ-КоА Аторвастатин 40 мг 1 раз на добу аторвастатин AUC ↓ 0,63 (0,58-0,68) Cmin ND Cmax ↑ 1,04 (0,84-1,3) 2-OH- аторвастатин AUC ↑ 1,27 (1,19-1,36) Cmin НД Cmax ↑ 1,76 (1,60-1,94) етравірин AUC ↔ 1,02 (0,97-1,07) Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19) Cmax ↔ 0,97 (0,93-1,02) Можна застосовувати комбінацію аторвастатину та Інтеленсу® без коригування доз, хоча залежно від клінічної відповіді дозу аторвастатину слід змінити. Флувастатин Ловастатин Правастатин Розувастатин Симвастатин Не досліджувалася. Не очікується взаємодії між правастатином та Інтеленсом®. Ловастатин, розувастатин та симвастатин – субстрати CYP3A4, тому одночасне застосування з Інтеленсом® може спричинити низькі плазмові концентрації інгібіторів редуктази ГМГ-КоА. Флувастатин та розувастатин метаболізуються CYP2C9, одночасне застосування може спричинити вищі концентрації цих інгібіторів редуктази ГМГ-КоА у плазмі крові. Може бути необхідним коригування доз для цих інгібіторів редуктази ГМГ-КоА. Антагоністи Н2-рецепторів Ранітидин 150 мг 2 рази на добу етравірин AUC ↓ 0,86 (0,76-0,97) Cmin НД Cmax ↓ 0,94 (0,75-1,17) Інтеленс® можна застосовувати разом з антагоністами Н2-рецепторів без коригування доз. Імунодепресанти Циклоспорин Сіролімус Такролімус Не досліджувалася. Очікується, що етравірин знижуватиме плазмові концентрації циклоспорину, сіролімусу та такролімусу. При одночасному застосуванні Інтеленс® може впливати на концентрації циклоспорину, сіролімусу та такролімусу у плазмі крові, тому слід бути обережними при одночасному застосуванні з імунодепресантами. Наркотичні аналгетики Метадон індивідуальні дози варіюються від 60 мг до 130 мг 1 раз на добу R(-) метадон AUC ↔ 1,06 (0,99-1,13) Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19) Cmax ↔ 1,02 (0,96-1,09) S(+) метадон AUC ↔ 0,89 (0,82-0,96) Cmin ↔ 0,89 (0,81-0,98) Cmax ↔ 0,89 (0,83-0,97) етравірин AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a На підставі клінічного статусу не потрібне коригування дозування метадону при одночасному застосуванні з Інтеленсом®. Інгібітори фосфодіестерази 5-го типу (ІФД-5) Силденафіл 50 мг разова доза Тадалафіл Варденафіл силденафіл AUC ↓ 0,43 (0,36-0,51) Cmin НД Cmax ↓ 0,55 (0,40-0,75) N-десметил-силденафіл AUC ↓ 0,59 (0,52-0,68) Cmin НД Cmax ↓ 0,75 (0,59-0,96) Для забезпечення бажаного клінічного ефекту при одночасному застосуванні з Інтеленсом® може бути необхідним коригування доз інгібіторів ІФД-5. Інгібітори агрегації тромбоцитів Клопідогрель Дослідження in vitro демонструють, що етравірин має властивості інгібітору CYP2C19. Тому існує можливість, що етравірин пригнічуватиме розпад клопідогрелю до активних метаболітів шляхом пригнічення CYP2C19 in vivo. Клінічна значущість цього не встановлена. Слід уникати одночасного застосування етравірину та клопідогрелю. Інгібітори протонної помпи Омепразол 40 мг 1 раз на добу етравірин AUC ↑ 1,41 (1,22-1,62) Cmin НД Cmax ↑ 1,17 (0,96-1,43) Інтеленс® можна застосовувати разом з інгібіторами протонної помпи без коригування доз. Вибіркові інгібітори зворотного захоплення серотоніну Пароксетин 20 мг 1 раз на добу пароксетин AUC ↔ 1,03 (0,90-1,18) Cmin ↓ 0,87 (0,75-1,02) Cmax ↔ 1,06 (0,95-1,2) етравірин AUC ↔ 1,01 (0,93-1,1) Cmin ↔ 1,07 (0,98-1,17) Cmax ↔ 1,05 (0,96-1,15) Інтеленс® можна застосовувати разом з пароксетином без коригування доз. а Порівняння базується на попередніх даних.Примітка. У дослідженнях взаємодії лікарських засобів застосовували різні лікарські форми та/або дози етравірину, що призводило до однакових концентрацій, тому взаємодії, які актуальні для однієї лікарської форми, актуальні і для іншої.Діти.Взаємодія між етравірином та іншими лікарськими засобами вивчалася лише у дорослих пацієнтів.
Побічні дії:
Резюме профілю безпеки Оцінка безпеки базується на всіх даних, отриманих від 1203 пацієнтів, які брали участь у Фазі ІІІ плацебо-контрольованих випробувань DUET-1 та DUET-2, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування, 599 з яких отримували Інтеленс® у дозі 200 мг 2 рази на добу. Під час цих досліджень середня тривалість застосування препарату Інтеленс® становила 52,3 тижня.Найчастішими побічними реакціями, про які повідомлялося під час Фази ІІІ досліджень (частота ≥ 10 % у групі Інтеленс®) будь-якого ступеня тяжкості, були висипання (19,2 % у групі Інтеленс® та 10,9 % у групі плацебо), діарея (18 % у групі Інтеленс® та 23,5 % у групі плацебо), нудота (14,9 % у групі Інтеленс® та 12,7 % у групі плацебо) та головний біль (10,9 % у групі Інтеленс® та 12,7 % у групі плацебо). Частота переривання лікування з причини побічної реакції становила 7,2 % у групі пацієнтів, які приймали Інтеленс®, та 5,6 % у групі плацебо. Найчастішою побічною реакцією, що призводила до переривання лікування, були висипання (2,2 % у групі Інтеленс® та 0 % у групі плацебо).Висипання були здебільшого від легкого до помірного ступеня тяжкості, частіше макулярні, макулопапулярні та еритематозні, здебільшого виникали на 2-му тижні лікування, рідко спостерігалися на 4-му тижні. Висипання здебільшого минали самостійно за 1-2 тижні при продовженні лікування (див. розділ Особливості застосування). Частота виникнення висипань була вищою у жінок порівняно з чоловіками у групі Інтеленс® у ході випробувань DUET. Не було різниці між статями у ступені тяжкості чи перериванні лікування через висипання. Клінічні дані обмежені, і не можна виключити ризик виникнення шкірних реакцій у пацієнтів, які раніше вже лікувалися ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази та у яких виникали шкірні реакції (див. розділ Особливості застосування).Класифікування побічних реакційПобічні реакції помірної або сильнішої інтенсивності, що виникали у пацієнтів, які застосовували Інтеленс®, зведені у таблиці 3 (фоновий режим позначається як ФР). Відхилення лабораторних показників від норми, що вважалися побічними реакціями, наведені після таблиці 3. Побічні реакції класифіковані за системами органів і частотою. Частота побічних реакцій класифікована як дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10 випадків) і нечасто (≥ 1/1000, < 1/10). Частоту побічних реакцій, як рідко та дуже рідко, неможливо визначити через кількість пацієнтів, які брали участь у випробуваннях DUET.Таблиця 3 Випробування DUET-1 та DUET-2 Класи систем органів Частота Побічні реакції (Інтеленс®+ФР порівняно з плацебо+ФР) З боку крові та лімфатичної системи часто тромбоцитопенія (1,3 % проти 1,5 %), анемія (4 % проти 3,8 %) З боку імунної системи нечасто синдром відновлення імунітету (0,2 % проти 0,3 %), гіперчутливість до лікарського засобу (0,8 % проти 1,2 %) Порушення метаболізму часто цукровий діабет (1,3 % проти 0,2 %), гіперглікемія (1,5 % проти 0,7 %), гіперхолестеринемія (4,3 % проти 3,6 %), гіпертригліцеридемія (6,3 % проти 4,3 %), гіперліпідемія (2,5 % проти 1,3 %) нечасто анорексія (0,8 % проти 1,5 %), дисліпідемія (0,8 % проти 0,3 %) З боку психіки часто тривожність (1,7 % проти 2,6 %), безсоння (2,7 % проти 2,8 %) нечасто сплутаність свідомості (0,2 % проти 0,2 %), дезорієнтація (0,2 % проти 0,3 %), нічні жахи (0,2 % проти 0,2 %), розлади сну (0,5 % проти 0,5 %), знервованість (0,2 % проти 0,3 %), незвичні сновидіння (0,2 % проти 0,2 %) З боку нервової системи часто периферична нейропатія (3,8 % проти 2 %), головний біль (3 % проти 4,5 %) нечасто судоми (0,5 % проти 0,7 %), синкопе (0,3 % проти 0,3 %), амнезія (0,3 % проти 0,5 %), тремор (0,2 % проти 0,3 %), сонливість (0,7 % проти 0,5 %), парестезія (0,7 % проти 0,7 %), гіпестезія (0,5 % проти 0,2 %), гіперсомнія (0,2 % проти 0 %), розлади уваги (0,2 % проти 0,2 %) З боку органів зору нечасто нечіткість зору (0,7 % проти 0 %) З боку органів слуху та вестибулярного апарату нечасто вертиго (0,2 % проти 0,5 %) З боку серця часто інфаркт міокарда (1,3 % проти 0,3 %) нечасто фібриляція передсердь (0,2 % проти 0,2 %), стенокардія (0,5 % проти 0,3 %) З боку судинної системи часто артеріальна гіпертензія (3,2 % проти 2,5 %) З боку системи дихання часто бронхоспазм (0,2 % проти 0 %), задишка при фізичних навантаженнях (0,5 % проти 0,5 %) З боку травного тракту часто гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (1,8 % проти 1 %), діарея (7 % проти 11,3 %), блювання (2,8 % проти 2,8 %), нудота (5,2 % проти 4,8 %), абдомінальний біль (3,5 % проти 3,1 %), метеоризм (1,5 % проти 1 %), гастрит (1,5 % проти 1 %) нечасто панкреатит (0,7 % проти 0,3 %), блювання з домішками крові (0,2 % проти 0 %), стоматит (0,2 % проти 0,2 %), запор (0,3 % проти 0,5 %), здуття живота (0,7 % проти 1 %), сухість у роті (0,3 % проти 0 %), позиви до блювання (0,2 % проти 0 %) З боку гепатобіліарної системи нечасто гепатит (0,2 % проти 0,3 %), стеатоз печінки (0,3 % проти 0 %), цитолітичний гепатит (0,3 % проти 0 %), гепатомегалія (0,5 % проти 0,2 %) З боку шкіри та підшкірної клітковини дуже часто висипання (10 % проти 3,5 %) часто нічна пітливість (1 % проти 1 %) нечасто набряк обличчя (0,3 % проти 0 %), гіпергідроз (0,5 % проти 0,2 %), свербіж (0,7 % проти 0,5 %), сухість шкіри (0,3 % проти 0,2 %) З боку нирок та сечовивідної системи часто ниркова недостатність (2,7 % проти 2 %) З боку репродуктивної системи нечасто гінекомастія (0,2 % проти 0 %) Загальні розлади та місце введення часто слабкість (3,5 % проти 4,6 %) нечасто в’ялість (0,2 % проти 0 %) Серед додаткових побічних реакцій помірної інтенсивності у ході інших випробувань спостерігалися ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема та геморагічний інсульт (не більше 0,5 % хворих). Рідко спостерігався синдром Стівенса-Джонсона (< 0,1 %) та дуже рідко – токсичний епідермальний некроліз (< 0,01 %).Лабораторні дослідження.Серед відхилень лабораторних показників, що спостерігалися у ≥ 2 % пацієнтів під час лікування у групі Інтеленс® порівняно з групою плацебо, відповідно, були: підвищення рівня амілази (8,9 % проти 9,4 %), креатиніну (2 % проти 1,7 %), ліпази (3,4 % проти 2,6 %), загального холестерину (8,1 % проти 5,3 %), ліпопротеїнів низької щільності (7,2 % проти 6,6 %), тригліцеридів (9,2 % проти 5,8 %), глюкози (3,5 % проти 2,4 %), аланін-амінотрансферази (АЛТ) (3,7 % проти 2 %), аспартат-амінотрансферази (АСТ) (3,2 % проти 2 %), зниження кількості нейтрофілів (5 % проти 7,4 %) та загальної кількості лейкоцитів (2 % проти 4,3 %).Окремі побічні реакціїМетаболічні показники.Збільшення маси тіла, а також підвищення рівнів ліпідів та глюкози у крові, може спостерігатися під час антиретровірусної терапії (див. розділ Особливості застосування). Синдром відновлення імунітету.У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом під час початку комбінованої антиретровірусної терапії може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції (синдром відновлення імунітету). Також були повідомлення про аутоімунні захворювання (наприклад, хвороба Грейвса); однак період цих повідомлень змінювався, тому дані випадки можуть наступати через багато часу після початку лікування (див. розділ Особливості застосування).Остеонекроз.Спостерігалися випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, прогресуючою ВІЛ-інфекцією або довготривалим застосуванням комбінованої антиретровірусної терапії. Частота цього невідома (див. розділ Особливості застосування).Діти (віком від 6 років)Показання для дітей ґрунтуються на аналізі 48 тижнів неконтрольованих досліджень ІІ фази випробувань антиретровірусних лікарських засобів у дітей.Оцінка безпеки у дітей заснована на аналізі даних 48 тижнів двох неконтрольованих досліджень ІІ фази. У дослідженні PIANO брали участь 101 ВІЛ-1 інфікована дитина із досвідом антиретровірусної терапії, віком від 6 - 18 років і масою тіла щонайменше 16 кг, які отримували Інтеленс® у комбінації з іншими антиретровірусними засобами (див. розділ Фармакологічні властивості). Загалом профіль безпеки у дітей був такий самий, як і у дорослих. Повідомлялося про випадки висипань, частіше у дівчат, ніж у хлопців (13/64 [20,3 %] порівняно з 2/37 [5,4 %]), також були випадки припинення терапії через висипання (4/64 [6,3 %] у дівчат порівняно з 0/37 [0 %] у хлопців) (див. розділ Особливості застосування). Найчастіше висипання були від слабко виражених до помірних, макулярно/папульозного типу, найчастіше виникали під час 2-го тижня лікування. Висипання головним чином були самовиліковними і, як правило, зникали протягом 1 тижня продовження терапії.Додаткова інформація про особливі групи хворих.Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або С.У результаті аналізу даних досліджень DUET-1 та DUET-2 було встановлено, що частота побічних реакцій з боку печінки була більша у ко-інфікованих пацієнтів, які лікувалися препаратом Інтеленс®, порівняно з ко-інфікованими пацієнтами у групі плацебо. Інтеленс® слід з обережністю застосовувати цим пацієнтам.Побічні реакції, зареєстровані у постмаркетинговому періодіПри застосуванні Інтеленс® повідомлялося про реакції гіперчутливості, включаючи препарат-залежні шкірні реакції, що супроводжувалися еозинофілією та системними проявами. Ці реакції гіперчутливості характеризувалися висипаннями, гарячкою, та іноді ураженням органів (включаючи, але не обмежуючись тяжкими висипаннями та висипаннями, що супроводжувалися гарячкою, загальною слабкістю, підвищеною втомлюваністю, болем у м’язах та суглобах, пухирями, ранами у роті, кон’юнктивітом, гепатитом, еозинофілією).Термін придатності. 2 роки.Умови зберігання.Зберігати в оригінальній упаковці із щільно закритою кришкою при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці. Не викидати пакетики з осушувачем.Упаковка.По 120 таблеток у флаконах із поліетилену високої щільності, закритих поліпропіленовою кришкою, для захисту від відкривання дітьми; по 1 флакону у картонній пачці; флакон містить пакетики з осушувачем (силікагелем). Категорія відпуску.За рецептом.Виробник.Янссен-Сілаг С.п.А./Janssen Cilag S.p.A.