Найчастішими небажаними реакціями, про які повідомлялося за результатами зведеного аналізу клінічних досліджень, були гіпоглікемія при одночасному застосуванні з інсуліном або сульфонілсечовиною, вульвовагінальний кандидоз, інфекція сечовидільного тракту та поліурія або полакіурія (часте сечовипускання). Небажаними реакціями, що призводили до припинення прийому Інвокани у ≥ 0,5 % пацієнтів у цих дослідженнях, були вульвовагінальний кандидоз (0,7% усіх пацієнток) та баланіт або баланопостит (0,5 % пацієнтів-чоловіків). Небажані реакції, наведені в таблиці 1, спостерігалися у чотирьох 26-тижневих плацебо-контрольованих дослідженнях (n = 2313), описаних вище, та у постмаркетинговий період. Небажані реакції розподілені за частотою виникнення та системами органів. Частота визначається як: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 , < 1/100), рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000), дуже рідко (<1/10000) та невідомо (частота не може бути визначена з доступних даних).Таблиця 1.Зведений перелік побічних реакцій (за даними плацебо-контрольованих клінічних дослідженьа та постмаркетингових повідомлень).
Частота | Побічна реакція |
Порушення харчування та обміну речовин |
Дуже часто | Гіпоглікемія при застосуванні у комбінації з інсуліном або сульфонілсечовиною |
Нечасто | Зневоднення* |
Рідко | Діабетичний кетоацидоз** |
Порушення з боку нервової системи |
Дуже часто | Постуральне запаморочення*, непритомність* |
Розлади з боку судин |
Нечасто | Гіпотензія*, ортостатична гіпотензія* |
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту |
Часто | Запор, відчуття спрагиb, нудота |
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин |
Нечасто | Висипанняс, кропив’янка |
Невідомо | Ангіоневротичний набрякd |
Зміни с боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини |
Нечасто | Перелом кістокe |
Порушення з боку сечовидільної системи |
Часто | Поліурія або полакіуріяf, інфекції сечовидільного тракту (про випадки пієлонефриту та уросепсису повідомлялося у постмаркетинговий період) |
Нечасто | Ниркова недостатність (головним чином викликана гіповолемією) |
Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз |
Дуже часто | Вульвовагінальний кандидоз **,g |
Часто | Баланіт або баланопостит**,h |
Зміни лабораторних показників |
Часто | Дисліпідеміяi, підвищення гематокриту**,j |
Нечасто | Підвищення рівня креатиніну сироватки крові**,k, підвищення рівня сечовини в крові**,l, підвищення рівня калію в крові**,m, підвищення рівня фосфатів у кровіn |
* Пов’язано зі зниженим внутрішньосудинним об’ємом; див. розділ Особливості застосування.**Див. розділ Особливості застосування.а Дані профілю безпеки з індивідуальних базових досліджень (включаючи дослідження у пацієнтів із помірною нирковою недостатністю, пацієнтів літнього віку (від 55 до ≤ 80 років), пацієнтів із підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань) загалом підтверджували небажані реакції, ідентифіковані в цій таблиці.b Відчуття спраги включає спрагу, сухість у роті, полідипсію.c Висипання включає еритематозне, генералізоване, макулярне, макулопапулярне, папулярне висипання, висипання зі свербежем, пустульозне та везикульозне висипання.d За даними постмаркетингового досвіду застосування канагліфлозину.e Про перелом кісток повідомлялося з частотою 0,7 % та 0,6 % при прийомі 100 мг та 300 мг канагліфлозину відповідно порівняно з 0,3 % випадків при прийомі плацебо.f Поліурія або полакіурія включає поліурію, полакіурію, імперативні позиви до сечовипускання, ніктурію та підвищений об’єм сечовипускання. g Вульвовагінальний кандидоз включає вульвовагінальний кандидоз, вульвовагінальну грибкову інфекцію, вульвовагініт, вагінальну інфекцію, вульвіт та грибкову інфекцію геніталій.h Баланіт або баланопостит включає баланіт, баланопостит, кандидозний баланіт та грибкову інфекцію геніталій.i Середні (відсоткові) зміни від вихідного рівня при застосуванні канагліфлозину 100 мг та 300 мг відносно плацебо для загального холестерину складали 3,4 % та 5,2 % відносно 0,9 %; холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛВЩ) 9,4 % та 10,3 % відносно 4,0 %; холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛНЩ) 5,7 % та 9,3 % відносно 1,3 %; не-ЛВЩ холестерину 2,2 % та 4,4 % проти 0,7 %; тригліцеридів 2,4 % та 0,0 % відносно 7,6 %.j Середні (відсоткові) зміни гематокриту від вихідного рівня при застосуванні канагліфлозину 100 мг та 300 мг складали 2,4 % та 2,5 % відповідно порівняно з 0 % при застосуванні плацебо.k Середні (відсоткові) зміни креатиніну від вихідного рівня при застосуванні канагліфлозину 100 мг та 300 мг складали 2,8 % та 4,0 % відповідно порівняно з 1,5 % при застосуванні плацебо. l Середні (відсоткові) зміни азоту сечовини крові від вихідного рівня при застосуванні канагліфлозину 100 мг та 300 мг складали 17,1 % та 18,0 % відповідно порівняно з 0 % при застосуванні плацебо.m Середні (відсоткові) зміни рівня калію в крові від вихідного рівня при застосуванні канагліфлозину 100 мг та 300 мг складали 0,5 % та 1,0 % відповідно порівняно з 0,06 % при застосуванні плацебо.n Середні (відсоткові) зміни рівня фосфатів у крові від вихідного рівня при застосуванні канагліфлозину 100 мг та 300 мг складали 3,6 % та 5,1 % відповідно порівняно з 1,5 % при застосуванні плацебо.Опис деяких побічних реакційНебажані реакції, пов’язані зі зменшенням внутрішньосудинного об’єму.У зведеному аналізі чотирьох 26-тижневих плацебо-контрольованих досліджень частота розвитку всіх небажаних реакцій, пов’язаних зі зменшенням внутрішньосудинного об’єму (таких як постуральне запаморочення, ортостатична гіпотензія, гіпотензія, зневоднення та непритомність), становила 1,2 % та 1,3 % для 100 мг та 300 мг канагліфлозину відповідно проти 1,1 % для плацебо. Частота розвитку таких реакцій при лікуванні Інвоканою у двох активно контрольованих дослідженнях була такою самою, як і в групі препарату порівняння. В ході дослідження у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями, які переважно були старшого віку з більш високим показником діабетичних ускладнень, частота розвитку небажаних реакцій, пов’язаних зі зменшенням внутрішньосудинного об’єму, становила 2,8 % при застосуванні 100 мг канагліфлозину, 4,6 % – 300 мг та 1,9 % при застосуванні плацебо.З метою оцінки факторів ризику розвитку цих небажаних реакцій було проведено більший зведений аналіз пацієнтів із 8 контрольованих досліджень 3 фази, що включав обидві дози Інвокани. За результатами аналізу, вища частота небажаних реакцій спостерігалась у пацієнтів, що застосовували петльові діуретики, пацієнтів із базальною рШКФ від 30 до < 60 мл/хв/1,73 м2 та пацієнтів віком ≥ 75 років. У пацієнтів, що застосовували петльові діуретики, частота становила 3,2 % для 100 мг канагліфлозину та 8,8 % для 300 мг порівняно з 4,7 % у контрольній групі. У пацієнтів із вихідною рШКФ від 30 до < 60 мл/хв/1,73 м2 частота складала 4,8 % для 100 мг канагліфлозину та 8,1 % для 300 мг порівняно з 2,6 % у контрольній групі. У пацієнтів віком ≥ 75 років частота становила 4,9 % для 100 мг канагліфлозину та 8,7 % для 300 мг порівняно з 2,6 % у контрольній групі (див. розділи Спосіб застосування та дози, Особливості застосування).В ході дослідження у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями та на основі більшого зведеного аналізу, частота випадків припинення прийому препарату через небажані реакції, пов’язані зі зменшенням внутрішньосудинного об’єму, та серйозні небажані реакції не збільшувалась при застосуванні Інвокани.Гіпоглікемія при застосуванні препарату як додаткової терапії при лікуванні інсуліном або стимуляторами секреції інсуліну.Частота виникнення гіпоглікемії була низькою (приблизно 4 %) у всіх групах лікування, включаючи плацебо, при застосуванні канагліфлозину як монотерапії або додаткової терапії з метформіном. При застосуванні Інвокани як додаткової терапії при лікуванні інсуліном гіпоглікемія спостерігалась у 49,3 %, 48,2 % та 36,8 % пацієнтів, що приймали 100 мг канагліфлозину, 300 мг канагліфлозину та плацебо відповідно, а тяжка гіпоглікемія спостерігалася у 1,8 %, 2,7 % та 2,5 % пацієнтів, які отримували 100 мг, 300 мг канагліфлозину та плацебо відповідно. При застосуванні Інвокани з сульфонілсечовиною гіпоглікемія спостерігалась у 4,1 %, 12,5 % та 5,8 % пацієнтів, що приймали 100 мг, 300 мг канагліфлозину та плацебо відповідно (див. розділи Спосіб застосування та дози та Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).Грибкові інфекції геніталій.Про вульвовагінальний кандидоз (зокрема вульвовагініт та вульвовагінальні грибкові інфекції) повідомлялося у 10,4 % та 11,4 % пацієнток, яких отримували 100 мг та 300 мг канагліфлозину відповідно, порівняно з 3,2 % пацієнток, що отримували плацебо. Більшість повідомлень про вульвовагінальний кандидоз була в перші чотири місяці лікування канагліфлозином. Серед пацієнток, що отримували канагліфлозин, у 2,3 % спостерігалася більше ніж одна інфекція. Загалом 0,7 % всіх пацієнток припинили прийом канагліфлозину через вульвовагінальний кандидоз (див. розділ Особливості застосування).Про кандидозний баланіт або баланопостит повідомлялося у 4,2 % та 3,7 % пацієнтів-чоловіків, які отримували 100 мг та 300 мг канагліфлозину відповідно порівняно з 0,6 % чоловіків, які отримували плацебо. Серед пацієнтів, що отримували канагліфлозин, у 0,9 % спостерігалася більше ніж одна інфекція. В цілому 0,5 % пацієнтів-чоловіків припинили прийом канагліфлозину через кандидозний баланіт або баланопостит. Рідко повідомлялося про випадки фімозу, іноді проводилося обрізання (див. розділ Особливості застосування).Інфекції сечовидільного тракту.Про інфекції сечовидільного тракту частіше повідомлялось при застосуванні 100 мг та 300 мг канагліфлозину (5,9 % та 4,3 % відповідно, порівняно з 4,0 % плацебо). Більшість інфекцій були легкого або помірного ступеня, частота виникнення серйозних небажаних реакцій не підвищувалась. Пацієнти відповідали на стандартне лікування, продовжуючи застосування канагліфлозину. Переломи кісток.Під час дослідження у 4327 пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями або наявністю факторів ризику серцево-судинних захворювань показники частоти переломів кісток становили 1,6 , 1,6 та 1,1 на 100 пацієнто-років при застосуванні 100 мг, 300 мг канагліфлозину та плацебо відповідно; при цьому випадки переломів спостерігалися протягом перших 26 тижнів терапії. У ході досліджень застосування канагліфлозину пацієнтам з діабетом 2 типу (близько 5800 осіб) не спостерігалося різниці щодо ризику перелому порівняно з контрольною групою. Через 104 тижні лікування канагліфлозин не мав небажаного впливу на мінеральну щільність кісток.Особливі групи пацієнтів.Пацієнти літнього віку (≥ 65 років).За даними клінічних досліджень, профіль безпеки застосування канагліфлозину пацієнтам літнього віку загалом відповідає такому у більш молодих пацієнтів. У пацієнтів ≥ 75 років частота розвитку небажаних реакцій у зв’язку зі зменшенням об’єму міжклітинної рідини (таких як постуральне запаморочення, ортостатична гіпотензія, гіпотензія) була вищою та становила 4,9 %, 8,7 % та 2,6 % для 100 мг, 300 мг канагліфлозину та контрольної групи відповідно. Повідомлялося про зниження рШКФ (-3,6 % та -5,2 %) при застосуванні 100 мг та 300 мг канагліфлозину відповідно, порівняно з контрольною групою (-3,0 %) (див. розділи Спосіб застосування та дози, Особливості застосування).Пацієнти з нирковою недостатністю (рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2 або CrCl < 60 мл/хв).Пацієнти з вихідним рівнем рШКФ < 60 мл/хв/1,7Зм2 або CrCl < 60 мл/хв мали вищу частоту небажаних реакцій, пов’язаних зі зменшенням внутрішньосудинного об’єму (таких як постуральне запаморочення, ортостатична гіпотензія, гіпотензія): з частотою 4,7 %, 8,1 % та 1,5 % при прийомі 100 мг, 300 мг канагліфлозину та плацебо відповідно (див. розділи Спосіб застосування та дози, Особливості застосування). Загальна частота підвищення рівня сироваткового калію була вищою у пацієнтів із помірною нирковою недостатністю, з показниками 7,5 %, 12,3 % та 8,1 % при прийомі 100 мг, 300 мг канагліфлозину та плацебо відповідно. Загалом підвищення було тимчасовим і не вимагало специфічного лікування. При застосуванні обох дозувань Інвокани спостерігались підвищення сироваткового креатиніну на 10-11 % та азоту сечовини крові (АСК) на 12 %. Пропорція пацієнтів із більшим зниженням рШКФ (> 30 %) в будь-який час упродовж лікування була 9,3 %, 12,2 % та 4,9 % при прийомі 100 мг, 300 мг канагліфлозину та плацебо відповідно. У кінцевій точці дослідження у 3,0 % пацієнтів, які приймали 100 мг канагліфлозину, 4,0 % тих, що приймали 300 мг, та 3,3 % пацієнтів у групі плацебо, спостерігалося таке зниження (див. розділ Особливості застосування).