Капонко (Capecitabine) інструкція із застосування

діюча речовина: капецитабін;1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить капецитабіну 500 мг;допоміжні речовини: лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза, магнію стеарат, Опадрі рожевий 04F540005 (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол, тальк, оксид заліза червоний (Е 172), оксид заліза жовтий (Е 172)).

Фармакодинаміка. Капецитабін – похідне фторпіримідину карбамату, пероральний цитостатик, який активується у тканині пухлини і чинить на неї селективну цитотоксичну дію. Сам капецитабін не чинить цитотоксичної дії, однак перетворюється у цитотоксичну сполуку – фторурацил (5-ФУ). Утворення 5-ФУ відбувається у тканині пухлини під дією пухлинного ангіогенного фактора тимідинфосфорилази, що таким чином зводить до мінімуму системний вплив 5-ФУ на здорові тканини організму.Послідовна ферментна біотрансформація капецитабіну у 5-ФУ утворює у клітинах пухлини концентрації вищі, ніж у прилеглих здорових тканинах. Після перорального прийому капецитабіну хворим на рак товстої кишки концентрація 5-ФУ у тканині пухлини вища, ніж у здорових тканинах у 3,2 разу. Відношення концентрацій 5-ФУ у тканині пухлини і плазмі – 21,4, відношення його концентрації у здорових тканинах і в плазмі – 8,9. Активність тимідинфосфорилази в первинній колоректальній пухлині в 4 рази вища, ніж у прилеглих здорових тканинах.У пухлинних клітинах у хворих на рак молочної залози, шлунка, товстої кишки, шийки матки і яєчників міститься більше тимідинфосфорилази, яка здатна перетворювати 5’-ДФУР (5’-дезокси-5-фторуридин) у 5-ФУ, ніж у відповідних здорових тканинах.Як здорові, так і пухлинні клітини метаболізують 5-ФУ у 5-фтор-2-дезоксиуридину монофосфат (ФдУМФ) і 5-фторуридину трифосфат (ФУТФ). Ці метаболіти ушкоджують клітини шляхом двох різних механізмів. По-перше, ФдУМФ і фолатний кофактор N5"10-метилентетрагідрофолат зв’язуються з тимідилатсинтазою (ТС) з утворенням ковалентно зв’язаного третинного комплексу. Цей зв’язок пригнічує утворення тимідилату з урацилу. Тимідилат є необхідним попередником тимідину трифосфату, який, у свою чергу, дуже важливий для синтезу ДНК, тому що недостатність цієї речовини може призвести до пригнічення клітинного поділу. По-друге, в процесі синтезу РНК транскрипційні ферменти ядра можуть помилково включити в неї ФУТФ замість уридину трифосфату (УТФ). Ця метаболічна помилка порушує процесинг РНК і синтез білка.Фармакокінетика. ВсмоктуванняПісля перорального прийому капецитабін швидко та повністю всмоктується, після чого проходить його біотрансформація в метаболіти 5’-дезокси-5-фторцитидин (5’-ДФЦТ) і 5’-ДФУР. Прийом їжі зменшує швидкість всмоктування капецитабіну, проте не має значного впливу на величину площі під кривою концентрація – час (AUC) 5’-ДФУР і наступного метаболіту 5-ФУ. При призначенні препарату після прийому їжі у дозі 1250 мг/м2 на 14-й день максимальні концентрації Сmax капецитабіну, 5’-ДФЦР, 5’-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ (альфа-фтор-бета-аланіна) становили відповідно 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 і 5,46 мкг/мл. Час досягнення максимальної концентрації Тмах дорівнює 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 і 3,34 год, a AUC – 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 і 36,3 мкг х год/мл відповідно.Зв’язок з білкамиДля капецитабіну, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР і 5-ФУ зв’язок з білками (головним чином з альбуміном) становить відповідно 54 %, 10 %, 62 % і 10 %.МетаболізмМетаболізується у печінці під дією карбоксилестерази до метаболіту 5’-ДФЦТ, який потім трансформується в 5’-ДФУР під дією цитидиндезамінази, що знаходиться, в основному, у печінці та пухлинних тканинах. Концентрації 5-ФУ і його активних фосфорильованих анаболітів у пухлині значно перевищують рівні в здорових тканинах, за рахунок чого забезпечується відносна селективність цитотоксичного ефекту. AUC для 5-ФУ у 6-22 рази менша, ніж після внутрішньовенного струминного введення 5-ФУ у дозі 600 мг/м2. Метаболіти капецитабіну стають цитотоксичними тільки після перетворювання у 5-ФУ і анаболіти 5-ФУ. Потім 5-ФУ катаболізується з утворенням неактивних метаболітів – дигідро-5-фторурацилу (ФУН2), 5-фторуреїдопропіонової кислоти (ФУПК) і альфа-фтор-бета-аланіну (ФБАЛ); цей процес проходить під впливом дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД), активність якої обмежує швидкість реакції.Виведення: період напіввиведення (Т1/2) капецитабіну, 5’-ДФЦР, 5’-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ становить відповідно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 і 3,23 години. Фармакокінетика капецитабіну вивчалася для діапазону доз 502-3514 мг/м2/день. Фармакокінетичні параметри капецитабіну, 5’-ДФЦТ і 5’-ДФУР на 1-й і 14-й день однакові. AUC 5-ФУ збільшується до 14-го дня на 30-35 % і більше не підвищується (22-й день). У діапазоні терапевтичних доз фармакокінетичні параметри капецитабіну і його метаболітів, за винятком 5-ФУ, мають дозозалежний характер.Після перорального прийому метаболіти капецитабіну в основному виводяться із сечею. Екскреція із сечею – 95,5 %, з калом – 2,6 %. Основним метаболітом у сечі є ФБАЛ, який становить 57 % від прийнятої дози. Приблизно 3 % прийнятої дози виводиться із сечею у незміненому стані.

Рак молочної залози:лікування місцево розповсюдженого чи метастазуючого раку молочної залози у поєднанні з доцетакселом після неефективної хіміотерапії, що включала препарати антрациклінового ряду;лікування місцево розповсюдженого чи метастазуючого раку молочної залози після неефективної хіміотерапії, що включала таксани і препарати антрациклінового ряду, або при наявності протипоказання до терапії антрациклінами.Рак ободової кишки, колоректальний рак:ад’ювантна терапія раку ободової кишки;препарат першого ряду для лікування колоректального раку з метастазами.Рак стравоходу та шлунка:препарат першого ряду для лікування розповсюдженого раку стравоходу та шлунка.

Тяжкі, у тому числі неочікувані, реакції на лікування фторпіримідином. Гіперчутливість до капецитабіну чи до будь-якого компонента препарату або фторурацилу. Відомий дефіцит дигідропіримідиндегідрогенази. Тяжка лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія. Тяжкі порушення функції печінки. Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 30 мл/хв). Одночасний прийом соривудину або його структурних аналогів типу бривудину.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності. Потрапляння препарату у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану систему збору відходів.

Терапію капецитабіном проводять під пильним контролем лікаря. Не можна проводити лікування Капонко в комбінації з іншим лікарським засобом, якщо такий протипоказаний. Токсична дія, що залежить від дози: діарея, біль у животі, нудота, стоматит, долонно-підошовний синдром (синоніми – долонно-підошовна еритродизестезія або периферична еритема, спричинена хіміотерапією). Більшість небажаних ефектів оборотні і не потребують повної відміни препарату, хоча може виникнути необхідність в корекції дози або тимчасовій відміні препарату.Діарея. Капонко може спричинити діарею, іноді тяжку. За хворими з тяжкою діареєю слід ретельно спостерігати, проводячи їм регідратацію і відновлення втрати електролітів при дегідратації. За показанням якомога раніше рекомендується призначати стандартні протидіарейні препарати (наприклад лоперамід). Діарея ІІ ступеня за критеріями Національного онкологічного інституту Канади (NCIC СТС, версія 2) визначається як збільшення кількості дефекацій до 4-6 разів на добу чи дефекації вночі; діарея ІІІ ступеня – як збільшення кількості дефекацій до 7-9 разів на добу чи нетримання калу і мальабсорбція. Діарея ІV ступеня визначається як збільшення кількості дефекацій ≥ 10/добу або масивна діарея з домішками крові, або необхідність призначення парентеральних вливань. При необхідності дозу препарату слід зменшити (див. розділ Спосіб застосування та дози). Дегідратація. Необхідно попереджувати розвиток дегідратації та здійснювати корекцію дегідратації у разі її виникнення. Дегідратація може швидко розвинутись у хворих з анорексією, астенією, нудотою, блюванням чи діареєю. При появі дегідратації ІІ ступеня (або вище) лікування Капонко необхідно негайно припинити та провести корекцію дегідратації. Відновлення лікування можливе при адекватній корекції дегідратації та корекції/контролі причин преципітації (див. розділ Спосіб застосування та дози). Корекція дози у разі виникнення преципітувальних побічних явищ проводиться у разі необхідності. Долонно-підошовний синдром (синоніми – долонно-підошовна еритродизестезія або периферична еритема, спричинена хіміотерапією). Проявом шкірної токсичності є розвиток долонно-підошовного синдрому І-ІІІ ступенів токсичності. Час до появи синдрому при монотерапії становить від 11 до 360 днів, у середньому – 79 днів.Долонно-підошовний синдром І ступеня не порушує щоденної активності хворого і проявляється онімінням, парестезіями, дизестезіями, поколюванням або почервонінням долонь і/або підошов, дискомфортом. Долонно-підошовний синдром ІІ ступеня проявляється болісним почервонінням і набряками кисті рук і/або підошов, викликаний цими проявами дискомфорт порушує щоденну активність хворого. Долонно-підошовний синдром ІІІ ступеня визначається як волога десквамація, утворення виразок, поява пухирів і гострий біль долонь та/або підошов та/або тяжкий дискомфорт, що не дає можливості пацієнтам пересуватися. У випадках появи долонно-підошовного синдрому ІІ або ІІІ ступеня прийом капецитабіну слід припинити до зникнення симптомів або їх зменшення до І ступеня; при наступній появі синдрому ІІІ ступеня дозу капецитабіну потрібно зменшити (див. розділ Спосіб застосування та дози). Хворим, які одночасно отримують Капонко і цисплатин, застосування вітаміну B6 (піридоксин) з метою симптоматичного чи вторинного профілактичного лікування долонно-підошовного синдрому не рекомендується, оскільки це може призвести до зниження ефективності цисплатину.Кардіотоксичність. Спектр кардіотоксичності при лікуванні капецитабіном аналогічний такому при застосуванні інших фторпіримідинів і включає інфаркт міокарда, стенокардію, аритмії, кардіогенний шок, раптову смерть, зупинку серця, серцеву недостатність і зміни ЕКГ. Ці побічні ефекти частіше характерні для хворих на ішемічну хворобу серця. При застосуванні Капонко спостерігаються випадки серцевих аритмій, стенокардії, інфаркту міокарда, серцевої недостатності, кардіоміопатії. При призначенні Капонко пацієнтам із клінічно значущим захворюванням серця, аритміями і стенокардією необхідно виявляти обережність. Гіпо- чи гіперкальціємія. Під час лікування капецитабіном повідомлялося про гіпо- чи гіперкальціємію.Захворювання центральної чи периферичної нервової системи. При призначенні Капонко пацієнтам із захворюванням центральної чи периферичної нервової системи, наприклад метастазами в головний мозок чи невропатією, необхідно виявляти обережність. Цукровий діабет або порушення рівня електролітів. При призначенні Капонко пацієнтам із цукровим діабетом або порушенням рівня електролітів необхідно виявляти обережність, оскільки застосування капецитабіну може призводити до погіршання їх перебігу. Антикоагулянти – похідні кумарину. У дослідженні взаємодії спостерігалося суттєве збільшення середньої величини площі під кривою концентрація – час (AUC) S-варфарину (на 57 %), що свідчить про наявність взаємодії, імовірно, в результаті пригнічення капецитабіном цитохрому Р450 2С9 ізоферменту. У хворих, які одночасно приймають капецитабін і пероральні антикоагулянти – похідні кумарину, необхідно проводити детальний моніторинг показників згортання крові (міжнародне нормалізоване співвідношення чи протромбіновий час) і підбирати дозу антикоагулянту. Порушення функції печінки. У зв’язку з відсутністю даних з безпеки та ефективності для хворих з порушенням функції печінки при застосуванні Капонко пацієнтам з порушенням функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості необхідно контролювати стан пацієнтів, незалежно від наявності чи відсутності метастазів у печінку. Якщо в результаті лікування капецитабіном спостерігається гіпербілірубінемія, що перевищує верхню межу норми більш ніж у 3 рази, або підвищується активність печінкових амінотрансфераз (АЛТ, ACT) більше ніж у 2,5 разу порівняно з верхньою межею норми, застосування капецитабіну слід зупинити. Лікування капецитабіном можна відновити при зниженні рівня білірубіну і активності печінкових трансаміназ нижче за вказані межі. Порушення функції нирок. Частота виникнення побічних реакцій ІІІ та ІV ступеня у хворих з порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну – 30-50 мл/хв) підвищена порівняно із загальною групою пацієнтів. Оскільки препарат містить лактозу як допоміжну речовину, пацієнтам із вродженою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа, порушенням всмоктування глюкози-галактози не слід застосовувати Капонко. Застосування особам літнього віку.У хворих з метастазуючим колоректальним раком віком 60-79 років, які отримували капецитабін в режимі монотерапії, частота виникнення шлунково-кишкової токсичності була подібною такій у групі пацієнтів в цілому. У хворих віком понад 80 років явища шлунково-кишкової токсичності (діарея, нудота та блювання) ІІІ та ІV ступенів розвивалися частіше, ніж у молодих. При застосуванні капецитабіну в комбінації з іншими лікарськими засобами у хворих літнього віку (≥ 65 років) відзначалася більша частота небажаних ефектів ІІІ та ІV ступенів токсичності, які призвели до відміни лікування, порівняно з хворими більш молодого віку. При лікуванні капецитабіном в комбінації з доцетакселом у хворих віком понад 60 років відзначалося збільшення частоти небажаних ефектів ІІІ та ІV ступенів токсичності, серйозних побічних явищ, пов’язаних з лікуванням, та ранньої відміни лікування у зв’язку з побічними явищами порівняно з хворими віком до 60 років. Хворі літнього віку з порушеннями функції нирок.За хворими з порушенням функції нирок, яким призначений капецитабін, необхідно ретельно спостерігати. Частота побічних явищ ІІІ та ІV ступеня тяжкості, пов’язаних із застосуванням 5-ФУ, була вищою у хворих з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну – 30-50 мл/хв).Хворі літнього віку з порушеннями функції печінки.За хворими з порушенням функції печінки, яким призначений капецитабін, необхідно ретельно спостерігати. Вплив порушення функції печінки, не зумовленої метастазами в печінку чи тяжким порушенням функції нирок, на розподіл капецитабіну не відомий.Застосування у період вагітності або годування груддю.Капецитабін слід вважати потенційним тератогеном для людини. Застосування Капонко вагітним не вивчалося, однак, базуючись на фармакологічних та токсикологічних властивостях Капонко, можна припустити, що застосування Капонко може бути шкідливим для плода. У дослідженнях репродуктивної токсичності у тварин капецитабін спричиняв ембріолетальність та тератогенність, які є очікуваними ефектами похідних фторпіримідину. У період вагітності застосовувати Капонко не рекомендується. Якщо Капонко призначають у період вагітності або вагітність настає у пацієнтки, яка вже приймає цей препарат, її слід попередити про можливу небезпеку для плода. Жінкам репродуктивного віку слід користуватися ефективними контрацептивними засобами у період лікування капецитабіном.Невідомо, чи проникає Капонко у грудне молоко. У грудному молоці лактуючих тварин були виявлені значні кількості метаболітів капецитабіну. Тому при лікуванні Капонко годування груддю слід припинити.Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.Препарат має незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати зі складними механізмами. Капонко може спричинити запаморочення, слабкість і нудоту.

Препарат приймають перорально, не пізніше ніж через 30 хвилин після вживання їжі, запиваючи водою.МонотерапіяРак ободової кишки, колоректальний рак та рак молочної залози: рекомендована добова доза Капонко становить 2500 мг/м2 поверхні тіла і застосовується у вигляді тритижневих циклів: приймають щодня протягом 2 тижнів, після чого роблять тижневу перерву. Сумарну добову дозу Капонко розподіляють на два прийоми (по 1250 мг/м2 поверхні тіла вранці і ввечері). Комбінована терапіяРак молочної залози: у комбінації з доцетакселом по 1250 мг/м2 2 рази на добу протягом 2 тижнів з наступною тижневою перервою у поєднанні з доцетакселом (75 мг/м2 1 раз у 3 тижні). Премедикація проводиться перед введенням доцетакселу відповідно до інструкції для застосування доцетакселу.Рак ободової кишки, колоректальний рак, рак шлунка та стравоходу: у режимі комбінованого лікування початкову дозу Капонко необхідно зменшити до 800-1000 мг/м2 2 рази на добу протягом 2 тижнів з наступною тижневою перервою чи до 625 мг/м2 2 рази на добу при безперервному застосуванні. Включення біологічного препарату у схему комбінованого застосування не вплинуло на початкову дозу Капонко. Загальна рекомендована тривалість ад’ювантної терапії у пацієнтів з раком ободової кишки ІІІ стадії становить 6 місяців. Протиблювотні засоби та премедикацію для забезпечення адекватної гідратації призначають пацієнтам, які отримують Капонко у комбінації з цисплатином чи оксаліплатином перед введенням цисплатину відповідно до інструкції для застосування цисплатину та оксаліплатину. Дозу Капонко розраховують за площею поверхні тіла. У таблицях 1, 2 наведені розрахунки стандартної та зниженої дози (див. Корекція дози у процесі лікування) для початкової дози Капонко 1250 мг/м2 або 1000 мг/м2. Таблиця 1 Розрахунки стандартної та зниженої початкової дози Капонко 1250 мг/м2 залежно від площі поверхні тіла

	Доза 1250 мг/м2 (2 рази на добу)
Повна доза   1250 мг/м2	Кількість таблеток 150 мг і/або 500 мг на кожен прийом (вранці і ввечері)	Знижена доза (75 %) 950 мг/м2	Знижена доза (50 %) 625 мг/м2
Площа поверхні тіла, м2	Доза на прийом, мг	150 мг	500 мг	Доза на прийом, мг	Доза на прийом, мг
≤1,26	1500	-	3	1150	800
1,27-1,38	1650	1	3	1300	800
1,39-1,52	1800	2	3	1450	950
1,53-1,66	2000	-	4	1500	1000
1,67-1,78	2150	1	4	1650	1000
1,79-1,92	2300	2	4	1800	1150
1,93-2,06	2500	-	5	1950	1300
2,07-2,18	2650	1	5	2000	1300
≥2,19	2800	2	5	2150	1450

Таблиця 2Розрахунки стандартної та зниженої початкової дози Капонко 1000 мг/м2 залежно від площі поверхні тіла

	Доза 1000 мг/м2 (2 рази на добу)
Повна доза   1000 мг/м2	Кількість таблеток 150 мг і/або 500 мг на кожен прийом (вранці і ввечері)	Знижена доза (75 %)   750 мг/м2	Знижена доза (50 %)   500 мг/м2
Площа поверхні тіла, м2	Доза на прийом, мг	150 мг	500 мг	Доза на прийом, мг	Доза на прийом, мг
≤1,26	1150	1	2	800	600
1,27-1,38	1300	2	2	1000	600
1,39-1,52	1450	3	3	1100	750
1,53-1,66	1600	4	4	1200	800
1,67-1,78	1750	5	5	1300	800
1,79-1,92	1800	2	2	1400	900
1,93-2,06	2000	-	-	1500	1000
2,07-2,18	2150	1	1	1600	1050
≥2,19	2300	2	2	1750	1100

Корекція дози у процесі лікуванняЗагальні рекомендаціїЯвища токсичності при лікуванні Капонко можна усунути симптоматичною терапією чи зміною дози Капонко (перервавши лікування або зменшивши дозу препарату). Якщо дозу довелося зменшити, надалі її не збільшують.При явищах токсичності, які, на думку лікаря, малоймовірно стануть серйозними чи будуть загрожувати життю, застосування препарату можна продовжувати в тій самій дозі, не перериваючи лікування та не зменшуючи дозу препарату.При токсичності І ступеня корегувати дозу не потрібно. При токсичності II або III ступеня прийом Капонко слід припинити до зникнення токсичності або зменшення симптоматики до I ступеня. Прийом Капонко можна відновити у повній дозі чи з корекцією відповідно до нижченаведених рекомендацій (таблиця 3). При розвитку ознак токсичності IV ступеня лікування слід припинити до зменшення симптоматики (до І ступеня), після чого застосування препарату відновлюють у дозі, що становить 50 % від початкової. Пацієнтів, які отримують лікування Капонко, необхідно попередити, що лікування потрібно припинити у разі розвитку помірних або тяжких токсичних реакцій. Якщо через токсичні явища було пропущено кілька прийомів капецитабіну, то пропущені дози не потрібно застосовувати додатково, а просто продовжувати заплановані цикли терапії. Гематологічна токсичністьХворим із вихідним рівнем нейтрофілів <1,5 х 109/л та/або з тромбоцитів <100 х 109/л не можна призначати терапію капецитабіном. Терапію слід призупинити при виникненні гематологічної токсичності ІІІ та ІV ступеня тяжкості. Нижче наводяться рекомендації для зміни дози у випадку токсичних явищ відповідно до критеріїв ознак токсичності, що часто зустрічаються у клініці. Критерії розроблені Національним онкологічним інститутом Канади (NCIC СТС, версія 1).Таблиця 3Схема зниження дози Капонко

Ступінь токсичності за даними NCIC*	Зміни дози протягом курсу терапії	Корегування дози для наступного циклу (% початкової дози)
Ступінь І	Дозу не змінюють	Дозу не змінюють
Ступінь II
з першою появою ознак токсичності	припинити терапію, доки ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0-1	100 %
з другою появою ознак токсичності	75 %
з третьою появою ознак токсичності	50 %
з четвертою появою ознак токсичності	відмінити препарат
Ступінь III
з першою появою ознак токсичності	припинити терапію, доки ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0-1	75 %
з другою появою ознак токсичності	50 %
з третьою появою ознак токсичності	відмінити препарат
Ступінь IV
з першою появою ознак токсичності	відмінити препарат або, якщо в інтересах хворого лікування необхідно продовжити, припинити терапію, доки ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0-1.	50 %
з другою появою ознак токсичності	відмінити препарат

*National Cancer Institute of Canada (Національний онкологічний інтститут Канади)Загальна комбінована терапіяЗміну дози при виникненні явищ токсичності при застосуванні Капонко у комбінації з іншими лікарськими засобами необхідно проводити відповідно до таблиці 3 для капецитабіну та відповідно до інструкцій для медичного застосування інших лікарських засобів. На початку курсу лікування при необхідності відстрочення терапії Капонко чи іншим лікарським засобом слід відстрочити також призначення інших препаратів до періоду можливості призначення всіх компонентів схеми. При виникненні токсичних явищ під час лікування, які, на думку лікаря, не пов’язані із застосуванням капецитабіну, терапію Капонко необхідно продовжувати та провести корекцію дози інших лікарських засобів – компонентів схеми відповідно до інструкцій для медичного застосування. У разі необхідності відміни інших лікарських засобів – компонентів схеми лікування Капонко можна продовжити при досягненні необхідних умов для повторного призначення Капонко. Указані рекомендації стосуються всіх показань для застосування та всіх груп пацієнтів. Корекція дози в особливих випадкахХворі з порушеннями функції печінки, зумовленим метастазамиДля хворих із метастазами в печінці та легким або помірним порушенням функції печінки змінювати початкову дозу не потрібно. Однак за такими пацієнтами треба ретельно спостерігати. У пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки вплив препарату не вивчався.Хворі з порушеннями функції нирокДля хворих з вихідною помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) рекомендовано зменшити початкову дозу до 75 % від стандартної (1250 мг/м2). Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 51-80 мл/хв) корекція дози не потрібна. При виникненні побічних явищ ІІ, ІІІ чи ІV ступеня рекомендований ретельний моніторинг стану пацієнта та негайна відміна лікування або зміна дози відповідно до таблиці 3. При зниженні рівня креатиніну менше 30 мл/хв лікування Капонко необхідно припинити. Рекомендації щодо корекції дози при помірній нирковій недостатності однакові як при монотерапії капецитабіном, так і при комбінованій терапії. Рекомендації щодо розрахунку дози наведені в таблицях 1 та 2. Хворі літнього вікуКоригування початкової дози при монотерапії капецитабіном не потрібне. Проте у хворих віком понад 80 років явища ІІІ та ІV ступенів токсичності розвивалися частіше, ніж у молодих пацієнтів. Рекомендується ретельний моніторинг стану хворих літнього віку. При застосуванні Капонко в комбінації з іншими лікарськими засобами у хворих літнього віку (≥ 65 років) відзначалася більша частота небажаних ефектів ІІІ та ІV ступенів токсичності, які призвели до відміни лікування, порівняно з хворими більш молодого віку. При лікуванні Капонко у комбінації з доцетакселом у хворих віком понад 60 років відзначалося збільшення частоти небажаних ефектів ІІІ та ІV ступенів токсичності. Пацієнтам цієї вікової категорії при комбінованому лікуванні Капонко та доцетакселом рекомендується зменшити початкову дозу Капонко до 75 % (950 мг/м2 двічі на добу). Розрахунки наведені у таблиці 2.При лікуванні Капонко у комбінації з іринотеканом у хворих віком понад 65 років рекомендується зменшити початкову дозу Капонко до 800 мг/м2 двічі на добу.Діти.Безпека і ефективність Капонко для дітей не вивчалися.

Симптоми гострого передозування: нудота, блювання, діарея, мукозит, подразнення шлунково-кишкового тракту та кровотечі, а також пригнічення кісткового мозку. Лікування симптоматичне.

Загальний профіль безпеки капецитабіну базується на основі даних досліджень за участю більше 3000 пацієнтів, які отримували лікування капецитабіном в режимі монотерапії чи в комбінації з різними схемами хіміотерапії за різними показаннями. Профіль безпеки монотерапії капецитабіном при метастатичному раку молочної залози, метастатичному колоректальному раку та раку ободової кишки в ад’ювантній терапії є порівнянним. Найбільш частими та/або клінічно значущими побічними реакціями, пов’язаними з лікуванням, були реакції з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, блювання, біль у животі, стоматит), долонно-підошовний синдром (долонно-підошовна еритродизестезія), слабість, астенія, анорексія, кардіотоксичніть, прогресування порушення ниркової функції у пацієнтів з нирковою недостатністю, тромбоз/емболія. Побічні реакції, які, на думку дослідника, розглядались як можливо, найбільш імовірно чи віддалено пов’язані із застосуванням капецитабіну, спостерігалися у клінічних дослідженнях монотерапії капецитабіном (в режимі ад’ювантної терапії раку ободової кишки, лікування метастазуючого колоректального раку та метастазуючого раку молочної залози) та в клінічних дослідженнях застосування капецмтабіну у комбінації з різними схемами хіміотерапії.Для опису частоти побічних реакцій використовуються такі категорії: дуже часті (≥ 1/10), часті (від ≥ 5/100 до <1/10), нечасті (від ≥ 1/1000 до <1/100). МонотерапіяПрофіль безпеки монотерапії капецитабіном порівнянний у хворих, які отримували ад’ювантну терапію раку ободової кишки, та у хворих, які отримували лікування метастазуючого колоректального раку та метастазуючого раку молочної залози. Критерії токсичності наведені відповідно до Національного онкологічного інституту Канади (NCIC СТG, версія 1).Інфекції та інвазії: побічні реакції, пов’язані з пригніченням кісткового мозку, порушенням функції імунної системи і/або розривами слизових оболонок, таких як місцеві та летальні системні інфекції (в тому числі бактеріальної, вірусної та грибкової етіології).Часті – герпес (вірусна інфекція), назофарингіт, інфекції нижніх дихальних шляхів; нечасті – сепсис, інфекції сечових шляхів, целюліт (запалення підшкірної клітковини), тонзиліт, фарингіт, кандидоз ротової порожнини, грип, гастроентерит, грибкова інфекція, інфекція, абсцес зубів.Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення: нечасті – ліпома. З боку системи крові та лімфатичної системи: часті – анемія, нейропенія; нечасті – фебрильна нейтропенія, панцитопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, гемолітична анемія, збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС)/ подовження протромбінового часу. З боку імунної системи: нечасті – реакції підвищеної чутливості.З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часті – анорексія (3/4 ступеня: 1 %), часті – дегідратація (3/4 ступеня: 3 %), зниження апетиту (3-4 ступеня: <1 %), зменшення маси тіла; нечасті – цукровий діабет, гіпокаліємія, розлади апетиту, знижене харчування, гіпертригліцеридемія.Психічні розлади: часті – безсоння, депресія; нечасті – сплутаність свідомості, гострий тривожний стан з реакцією паніки, депресивний настрій, зниження лібідо. Неврологічні розлади: часті – головний біль, загальмованість, запаморочення, парестезії, спотворення смаку; нечасті – афазія, порушення пам’яті, атаксія, синкопе, розлади балансу, чутливі розлади, периферична невропатія. З боку органів зору: часті – сльозоточивість, кон’юнктивіт, подразнення очей; нечасті – зниження гостроти зору, диплопія. З боку органів слуху: нечасті – запаморочення, біль у вухах.Кардіальні порушення: нестабільна стенокардія, стенокардія, ішемія міокарда, фібриляція передсердь, аритмія, тахікардія, синусова тахікардія, відчуття серцебиття. Також реєструвалися набряки нижніх кінцівок, біль у грудній клітці, кардіоміопатія, серцева недостатність, раптова смерть, передсердні аритмії, включаючи фібриляцію передсердь, шлуночкові екстрасистоли.Судинні розлади: часті – тромбоз глибоких вен, артеріальна гіпертензія, петехії, артеріальна гіпотензія, периферичне відчуття холоду, тромбофлебіт. З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часті – задишка, носові кровотечі, кашель, ринорея; нечасті – легенева емболія, пневмоторакс, кровохаркання, астма, задишка при фізичному навантаженні.З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часті – діарея, блювання, нудота, стоматит, біль у животі; часті – шлунково-кишкові кровотечі, запори, біль у верхніх відділах живота, диспепсія, метеоризм, сухість у роті; нечасті – кишкова непрохідність, асцит, ентерит, гастрит, дисфагія, біль у нижніх відділах живота; езофагіт, абдомінальний дискомфорт, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, коліт, кров у фекаліях.З боку гепатобіліарної системи: часті – гіпербілірубінемія, відхилення рівня функціональних печінкових тестів; нечасті – жовтяниця.З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часті – долонно-підошовний синдром; часті – висипання, алопеція, еритема, сухість шкіри, свербіж, гіперпігментація шкіри, макулярне висипання, злущування шкіри, дерматит, порушення пігментації, порушення з боку нігтів; нечасті – утворення виразок на шкірі, висипання, кропив’янка, реакції фоточутливості, симетрична невіформна акроеритема, набряк обличчя, пурпура. З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часті – біль у кінцівках, біль у спині, артралгія; нечасті – набряк суглобів, біль у кістках, біль обличчя, ригідність опорно-рухової системи, слабість у м’язах.З боку сечовидільної системи: нечасті – гідронефроз, нетримання сечі, гематурія, ніктурія, підвищення рівня креатиніну.З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасті – вагінальні кровотечі.Загальні розлади: дуже часті – загальна слабкість, астенія; часті – підвищення температури, загальмованість, периферичні набряки, нездужання, біль у грудній клітці; нечасті – набряки, озноб, грипоподібні симптоми, підвищення температури. Пошкодження (травми, рани), отруєння: нечасті – пухирі, передозування.У цьому контексті як часті побічні реакції у підрозділі Монотерапія вказані тяжкі побічні реакції та/або побічні реакції, що загрожують життю (ІІІ-ІV ступеня) або медично значущі побічні реакції. Нижчеперелічені побічні реакції є відомими токсичними явищами терапії фторпіримідином та вважаються щонайменше віддалено пов’язаними із застосуванням капецитабіну у менш ніж 5 % хворих.З боку шлунково-кишкового тракту: сухість у роті, здуття живота, побічні реакції, пов’язані із запаленням/ утворенням виразок на слизових мембранах (езофагіт, гастрит, дуоденіт, коліт, шлунково-кишкові кровотечі).Кардіальні порушення: набряки нижніх кінцівок, біль у грудній клітці, в тому числі стенокардія, кардіоміопатія, ішемія міокарда/ інфаркт міокарда, серцева недостатність, тахікардія, передсердні аритмії, включаючи фібриляцію передсердь, шлуночкові екстрасистоли, раптова смерть.Неврологічні розлади: порушення смаку, безсоння, запаморочення, енцефалопатія, мозочкова симптоматика: атаксія, дизартрія, порушення балансу, порушення координації. З боку системи крові та лімфатичної системи: анемія, пригнічення кісткового мозку/ панцитопенія. З боку шкіри і підшкірної клітковини: свербіж, вогнищеве лущення, гіперпігментація шкіри, порушення структури і знебарвлення нігтів, реакції фотосенсибілізації, синдром, подібний до променевого дерматиту.Загальні розлади: астенія, біль у кінцівках, загальмованість, біль у грудній клітці (некардіальний). З боку органів зору: подразнення слизової оболонки очей. З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: задишка, кашель. З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: біль у спині, артралгії, міалгії.Психічні розлади: депресія.Під час дослідження та постмаркетингового застосування повідомлялося про печінкову недостатність та холестатичний гепатит. Причинний зв’язок із лікуванням капецитабіном не встановлений. Комбінована терапіяНижче наведено побічні реакції, зареєстровані при застосуванні капецитабіну у комбінації з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях до застосування, додатково до вже зареєстрованих при монотерапії та/або які спостерігалися з вищою частотою. Профіль безпеки був подібним при всіх показаннях до застосування та схем комбінованого лікування. Деякі побічні реакції часто спостерігаються при хіміотерапії (наприклад, периферична чутлива невропатія при застосуванні доцетакселу чи оксаліплатину, реакції підвищеної чутливості при застосуванні бевацизумабу). Однак не можна виключити посилення вказаних побічних явищ при застосуванні капецитабіну. Інфекції та інвазії: часті – оперізувальний лишай, інфекції сечовивідних шляхів, кандидоз ротової порожнини, інфекції верхніх дихальних шляхів, риніт, грип, інфекції*, герпес ротової порожнини.З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часті – нейтропенія*, лейкопенія*, фебрильна гарячка*, тромбоцитопенія*, анемія*; часті – пригнічення кісткового мозку, фебрильна нейтропенія.З боку імунної системи: часті – реакції підвищеної чутливості.З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часті – зниження апетиту; часті – гіпокаліємія, зниження маси тіла, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіперглікемія.Психічні розлади: часті – безсоння, неспокій.Неврологічні розлади: дуже часті – порушення смаку, парестезії та дизестезії, периферична нейропатія, периферична чутлива нейропатія, спотворення смаку, головний біль, нейропатія; часті – нейротоксичність, тремор, невралгія, реакції підвищеної чутливості, гіпестезія.З боку органів зору: дуже часті – сльозоточивість; часті – порушення зору, сухість в очах, біль в очах, порушення зору, розпливчате бачення. З боку органів слуху: нечасті – дзвін у вухах, зниження слуху.Кардіальні порушення: часті – фібриляція передсердь, ішемія/ інфаркт міокарда. Судинні розлади: дуже часті – набряки нижніх кінцівок, артеріальна гіпертензія, тромбоз/емболія*; часті – припливи, артеріальна гіпотензія, гіпертензивний криз, гіперемія, флебіт.З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часті – ангіна, дизестезія глотки; часті – гикавка, фаринго-ларингеальний біль, дисфонія, носова кровотеча, ринорея, задишка.З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часті – запор, диспепсія; дуже часті – кровотечі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, виразки слизової ротової порожнини, гастрит, здуття живота, гастро-езофагеальна рефлюксна хвороба, біль у роті, дисфагія, ректальна кровотеча, біль у нижніх відділах живота, дизестезії ротової порожнини, парестезії ротової порожнини, гіпестезія ротової порожнини, дискомфорт у животі. З боку гепатобіліарної системи: часті – відхилення рівня функціональних печінкових тестів. З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часті – алопеція, порушення структури і знебарвлення нігтів; часті – гіпергідроз, еритематозні висипання, кропив’янка, нічна підвищена пітливість. З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже часті – артралгії, міалгії, біль у кінцівках; часті – біль у щелепах, біль у спині, м’язові спазми, тризм, слабість у м’язах.З боку сечовидільної системи: часті – гематурія, протеїнурія, зниження кліренсу креатиніну нирками, дизурія.Загальні розлади: дуже часті – підвищення температури тіла, загальна слабкість, загальмованість*, нездужання, астенія; часті – запалення слизових оболонок, біль у кінцівках, больовий синдром, озноб, біль у грудній клітці, грипоподібні симптоми, гарячка*, інфузійні реакції, реакції у місці введення, біль у місці інфузії, біль у місці ін’єкції. Тілесні ушкодження (травми, рани), отруєння: часті – синці.*Частота включає всі ступені тяжкості, за винятком побічних реакцій, відзначених знаком *, що включали лише побічні реакції ІІІ-ІV ступеня.Реакції підвищеної чутливості (2 %) та кардіальної ішемії/ інфаркту міокарда (3 %) повідомлялися часто при застосуванні капецитабіну в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами менш ніж у 5 % хворих. Зміна лабораторних показників: незалежно від зв’язку з прийомом капецитабіну: підвищення активності АЛТ/АСТ, підвищення активності лужної фосфатази, гіпокальціємія, гіперкальціємія, гранулоцитопенія, зниження рівня гемоглобіну, лімфоцитопенія, нейтропенія, нейтропенія/ гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, гіпокаліємія, гіперкреатинінемія, гіпонатріємія, гіпербілірубінемія, гіперглікемія.Досвід постмаркетингового застосуванняДуже рідко – стеноз слізної протоки. Дуже рідко – під час дослідження та постмаркетингового застосування повідомлялося про печінкову недостатність та холестатичний гепатит. Причинний зв’язок із лікуванням капецитабіном не встановлений. Окремі побічні реакціїДолонно-підошовний синдромПри застосуванні капецитабіну у дозі 1250 мг/м2 двічі на добу протягом 2 тижнів з наступною тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості в дослідженнях монотерапії (ад’ювантної терапії раку ободової кишки, лікування метастазуючого колоректального раку, лікування раку молочної залози) реєструвався у 53-60 % пацієнтів та у 63 % хворих із метастазуючим раком молочної залози у групі лікування капецитабіном/доцетакселом. При застосуванні капецитабіну в дозі 1000 мг/м2 двічі на добу протягом 2 тижнів з наступною тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості спостерігався у 22-30 % хворих, які отримували комбіноване лікування з капецитабіном. Долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості при застосуванні капецитабіну у режимі монотерапії або комбінованого лікування з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях для застосування (рак ободової кишки, колоректальний рак, рак шлунка, рак молочної залози) виникав у 43 % хворих, у середньому через 239 днів після початку лікування капецитабіном. З підвищеним ризиком розвитку долонно-підошовного синдрому статистично достовірно були пов’язані такі фактори: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), зменшення кумулятивної дози капецитабіну, збільшення відносної інтенсивності дози у перші 6 тижнів лікування, збільшення тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років), жіноча стать, хороший початковий загальний стан пацієнта за шкалою ECOG (0 проти ≥ 1).ДіареяВиникнення діареї під час лікування капецитабіном спостерігалося у 50 % хворих. За результатами метааналізу 14 клінічних досліджень, з підвищеним ризиком розвитку діареї статистично достовірно були пов’язані такі фактори: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), збільшення тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років), жіноча стать. Зі зниженням ризику розвитку діареї статистично достовірно були пов’язані такі фактори: зростання кумулятивної дози капецитабіну та відносної інтенсивності дози у перші 6 тижнів лікування. КардіотоксичністьОкрім вказаних кардіальних побічних реакцій, були зареєстровані такі побічні реакції з частотою менше 0,1 %: кардіоміопатія, серцева недостатність, шлуночкові екстрасистоли, раптова смерть.ЕнцефалопатіяОкрім указаних побічних реакцій, монотерапія Капонко асоціювалась із виникненням енцефалопатії з частотою менше 0,1 %. Побічні реакції в особливих групах пацієнтівХворі літнього віку: у пацієнтів віком ≥ 60 років, які отримували монотерапію капецитабіном або комбіноване лікування капецитабіном і доцетакселом, спостерігався підвищений ризик частоти виникнення побічних реакцій ІІІ та ІV ступеня та серйозних побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням, порівняно з пацієнтами віком <60 років. У більшої кількості пацієнтів віком ≥ 60 років, які отримували комбіноване лікування Капонко та доцетакселом, спостерігалося більш раннє припинення лікування у результаті побічних реакцій порівняно з пацієнтами віком <60 років. У дослідженнях було відзначено, що з віком (збільшення віку на 10 років) спостерігалося статистично достовірне збільшення ризику розвитку долонно-підошовного синдрому та діареї, а також зниження ризику розвитку нейтропенії. СтатьЖіноча стать статистично достовірно асоціюється з підвищеним ризиком розвитку долонно-підошовного синдрому та діареї, а також зниженим ризиком розвитку нейтропенії. Хворі з порушенням функції нирокУ хворих з порушенням функції нирок до початку лікування, які отримували монотерапію Капонко (з приводу колоректального раку), спостерігалося підвищення частоти побічних реакцій ІІІ і ІV ступеня, пов’язаних із лікуванням, порівняно з хворими з нормальною функцією нирок (36 % – у хворих без порушення функції нирок, 41 % – у хворих з нирковою недостатністю легкого ступеня та 54 % – у хворих з помірною нирковою недостатністю). У хворих з помірною нирковою недостатністю частіше виникала необхідність у зниженні дози (44 %) порівняно з 33 % і 32 % хворих без ниркової недостатності та нирковою недостатністю легкого ступеня відповідно, а також частіше спостерігалася передчасна відміна лікування (у 21 % хворих під час перших двох курсів) порівняно з 5 % та 8 % у хворих з відсутністю порушення функції нирок та нирковою недостатністю легкого ступеня.

Антикоагулянти кумаринового ряду. Капецитабін посилює ефекти непрямих антикоагулянтів (варфарин і фенпрокумон), що може призвести до порушення показників згортання і виникнення кровотеч через декілька днів або місяців від початку терапії капецитабіном, а в окремих випадках – протягом одного місяця після закінчення лікування. У клінічному дослідженні після одноразового введення S-варфарину в дозі 20 мг лікування капецитабіном призводило до збільшення AUC варфарину на 57 % і MHO на 91 %. Оскільки метаболізм R-варфарину не порушувався, вказане свідчить, що капецитабін пригнічує ізофермент 2С9 та не впливає на ізоферменти 1А2 та ЗА4. У хворих, які одночасно приймають капецитабін і пероральні антикоагулянти – похідні кумарину, необхідно проводити детальний моніторинг показників згортання крові (МНО чи протромбіновий час) і підбирати дозу антикоагулянту. Субстрати цитохрому Р450 2С9. Дослідження щодо взаємодії капецитабіну та інших препаратів, що метаболізуються ізоферментом 2С9 системи цитохрому Р450, не проводились. Необхідно з обережністю призначати капецитабін із цими препаратами.Фенітоїн. При одночасному застосуванні капецитабіну та фенітоїну спостерігалися окремі випадки підвищення концентрації фенітоїну у плазмі крові, що супроводжувалися виникненням симптомів інтоксикації фенітоїном. У хворих, які приймають капецитабін одночасно з фенітоїном, рекомендується регулярно контролювати концентрацію фенітоїну у плазмі. Дослідження щодо взаємодії капецитабіну та фенітоїну не проводились, однак допускається, що в його основі лежить пригнічення ізоферменту CYP2C9 під впливом капецитабіну. Лейковорин (фолінова кислота). Лейковорин суттєво не впливає на фармакокінетику капецитабіну та його метаболітів. Однак лейковорин впливає на фармакодинаміку капецитабіну, що може призвести до збільшення його токсичності: максимальна рекомендована доза капецитабіну в режимі монотерапії при переривчастій схемі дозування становить 3000 мг/м2 на добу, а при комбінованому застосуванні з лейковорином (30 мг перорально двічі на день) – лише 2000 мг/м2 на добу. Соривудин і його аналоги. В науковій літературі описана клінічно значуща взаємодія між соривудином та 5-ФУ в результаті пригнічення дигідропіримідиндегідрогенази соривудином. Така взаємодія може призвести до небезпечного посилення токсичності фторпіримідинів. Тому капецитабін не можна одночасно застосовувати із соривудином або його структурними аналогами на зразок бривудину (див. розділ Протипоказання). Період між початком лікування капецитабіном та закінченням лікування соривудином або його структурними аналогами має становити щонайменше 4 тижні. Антациди. Вплив антацидів, що містять алюмінію та магнію гідроксид, на фармакокінетику капецитабіну вивчався у пацієнтів з пухлинами. Антациди, що містять алюмінію та магнію гідроксид, незначно підвищують концентрації капецитабіну і одного метаболіту (5’-ДФЦР) в плазмі; на три основних метаболіти (5’-ДФУР, 5-ФУ і ФБА) капецитабіну вони не впливають.Алопуринол. Спостерігалася взаємодія між алопуринолом та 5-фторурацилом з можливим зниженням ефективності 5-фторурацилу. У зв’язку з цим слід уникати одночасного застосування капецитабіну та алопуринолу. Інтерферон альфа. Максимальна рекомендована доза капецитабіну становить 2000 мг/м2 на добу при комбінованому застосуванні з інтерфероном альфа-2а (3 млн МО/м2 на добу) порівняно з 3000 мг/м2 на добу при застосуванні Капонко в режимі монотерапії. Променева терапія: Максимальна переносима доза Капонко в режимі монотерапії при переривчастій схемі дозування становить 3000 мг/м2 на добу, при комбінованому застосуванні з променевою терапією раку прямої кишки – 2000 мг/м2 на добу при безперервному курсі променевої терапії чи щоденному 6-тижневому курсі променевої терапії у період з понеділка по п’ятницю. Оксаліплатин. При комбінованому застосуванні капецитабіну і оксаліплатину з бевацизумабом чи без не відзначено клінічно значимої різниці в експозиції капецитабіну чи його метаболітів, вільної платини і сумарної платини. Бевацизумаб. Не відзначено клінічно значущої дії бевацизумабу на фармакокінетичні параметри капецитабіну і його метаболітів. Взаємодія з їжею. У клінічних дослідженнях пацієнти були проінструктовані про прийом Капонко протягом 30 хв після вживання їжі. Оскільки наявні дані щодо безпеки та ефективності базуються на застосуванні Капонко з їжею, рекомендується приймати препарат з їжею. Прийом Капонко з їжею призводить до сповільнення швидкості всмоктування капецитабіну.

2 роки.

Зберігати у захищеному від світла місці при температурі не вище 30 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці.

По 10 таблеток в блістері. По 1 блістеру в картонній коробці.По 10 таблеток в блістері. По 1 блістеру в картонній коробці. По 10 картонних коробок запаковані в одну загальну картонну коробку.