Інформація про використання рецептурних препаратів

Колхікум-Дисперт (Colchicine) інструкція із застосування

Адаптована інструкція

Лікарська форма:

таблетки

Виробник:

Безпосереднє виробництво: Фармаселект Інтернешнл Бетелігангз ГмбХ, Ернст-Мелхіор-Гассе 20, 1020 Відень, Австрія. Тел. (+43) 178603860, факс: (+43) 1786038620.

Фармакотерапевтична група:

Засоби, що застосовуються для лікування подагри, які не впливають на метаболізм сечової кислоти.

Категорія відпуску:

По рецепту.

Увага

Наведена наукова інформація є узагальнюючою, заснована на офіційно затвердженій інструкції по застосуванню і не може бути використана для прийняття рішення про можливість застосування конкретного лікарського препарату.

Офіційна інструкція

Склад:

  • діюча речовина: colchicine;
  • 1 таблетка, вкрита оболонкою, містить: 0,52–2,42 мг екстракту з насіння Colchicum autumnale (пізньоцвіт осінній) (50–150:1), екстрагент метиленхлорид, що відповідає 0,5 мг суми алкалоїдів в перерахунку на колхіцин;
  • допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; магнію стеарат; тальк; коповідон; кислота стеаринова 50; крохмаль кукурудзяний;
  • оболонка: тальк, повідон К 29, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколі 6000, магнію оксид легкий, акація, сахароза, шелак, натрію кроскармелоза, Opalux AS 250000 (цукроза, понсо 4R (E 124), хіноліновий жовтий (E 104), титану діоксид (Е 171), повідон), віск карнаубський.

Лікарська форма:

таблетки

Основні фізико-хімічні властивості:

темно-червона, кругла таблетка, вкрита оболонкою.

Виробник:

Фармаселект Інтернешнл Бетелігангз ГмбХ

Місцезнаходження виробника:

Ернст-Мелхіор-Гассе 20, 1020 Відень, Австрія. Тел. (+43) 178603860, факс: (+43) 1786038620.

Фармакотерапевтична група:

Засоби, що застосовуються для лікування подагри, які не впливають на метаболізм сечової кислоти.

Фармакологічні властивості:

Фармакодинаміка.

Колхіцин зв’язується з мікротрубочками на етапі інтерфазного ділення клітини, що інгібує полімеризацію мікротрубочок і тим самим перешкоджає утворенню цитоскелетної структури, знижує рухливість та дегранулює внутрішньоклітинні лізосоми. Отже, колхіцин одночасно діє як токсин і знижує виділення лізосом, хемоатрактантів та молочної кислоти.

Дією на лейкоцити колхіцин пригнічує фагоцитоз кристалів сечової кислоти. Він порушує клітинну мембрану лейкоцитів та знижує їх мобілізацію, міграцію і адгезивну здатність. Колхіцин зменшує інвазію нових гранулоцитів та перешкоджає діленню і міграції клітин.

Колхіцин не впливає на концентрацію сечової кислоти у крові та тканинах.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Колхіцин швидко і ефективно всмоктується у шлунково-кишковому тракті. Приблизно через 60 хвилин після прийому 2 вкритих оболонкою таблеток (що сумарно містять 2×0,5 мг алкалоїдів, 2×0,38 мг колхіцину) було зареєстровано піковий рівень колхіцину 4,2 нг/мл у плазмі крові.

Розподілення.

Пероральна біодоступність колхіцину складає 25–50%. У плазмі крові колхіцин слабко або помірно зв’язується з білками (30–50%) і після реабсорбції швидко видаляється з плазми крові та розподіляється у різних тканинах.

Колхіцин швидко розподіляється у лейкоцитах периферичної крові, і його концентрації у цих клітинах вже через 72 години можуть перевищувати концентрації у плазмі крові (через 15 хвилин концентрація у п’ять разів перевищує концентрацію у плазмі крові). Було виявлено, що колхіцин має сприятливий ефект при лікуванні гострої подагри, впливаючи на поліморфноядерні лейкоцити. Колхіцин переважно накопичується в лейкоцитах, що обґрунтовує сприятливий ефект колхіцину при подагричному артриті завдяки інгібуванню міграції гранулоцитів у ділянку запалення.

Метаболізм та виведення.

Колхіцин частково ацетилюється у печінці та повільно метаболізується в інших тканинах.

Виведення препарату та його метаболітів переважно відбувається з калом, лише 10–20% виводиться з сечею. Процент виведення з сечею може бути більшим у пацієнтів з порушеннями функції печінки. Через високу концентрацію колхіцину в тканинах лише 10% разової дози виводиться протягом 24 годин. Виведення колхіцину може продовжуватися протягом >10 діб після лікування.

Після прийому пероральної дози в 1 мг колхіцину середній період напіввиведення складав 4,4 години у пацієнтів з нормальною функцією нирок і 18,8 години у пацієнтів з нирковою дисфункцією.

Показання до застосування:

Дорослі:

  • лікування гострих нападів подагри;
  • профілактика нападів подагри;
  • лікування перикардиту та профілактика рецидивуючого перикардиту;
  • хвороба Бехчета.

Дорослі, діти та підлітки:

  • при сімейній середземноморській лихоманці для профілактики нападів та запобігання амілоїдозу.

Протипоказання:

Підвищена чутливість до колхіцину або до складових препарату.

Пацієнтам з порушенням функції нирок або печінки слід уникнути застосування колхіцину разом з інгібіторами Р-глікопротеїну або сильними інгібіторами CYP3A4 через збільшення ризику виникнення несприятливих явищ колхіцину. У цих пацієнтів повідомлялося про небезпечну для життя та смертельну токсичність колхіцину при застосуванні в терапевтичних дозах.

Пацієнтам, які перебувають на діалізі.

Особливості застосування:

Колхіцин потенційно токсичний, тому важливо не перевищувати дозу, призначену фахівцем, що має необхідні знання та досвід.

Пацієнти із порушенням функції нирок та серцево-судинними захворюваннями.

У пацієнтів із порушенням функції нирок можуть виникати захворювання кісткового мозку, агранулоцитоз, нейроміопатія, міопатія та рабдоміоліз.

Значна обережність (дегідратація, зміни АТ, порушення функції нирок) потрібна пацієнтам з більш важкими порушеннями кровообігу та нирок.

Пацієнти із шлунково-кишковими розладами.

У пацієнтів із шлунково-кишковими розладами може спостерігатися посилення симптомів, що пов’язано з антимітотичною дією колхіцину, яка призводить до діареї, нудоти, блювання та болю у шлунку.

Лікування гострих нападів подагри у пацієнтів з порушенням функції нирок.

Для лікування нападів подагри у пацієнтів з порушенням функції нирок легкого (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв) або помірного ступеня (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв), слід з обережністю застосовувати препарат. Для пацієнтів з порушенням функції нирок помірного ступеня, слід зменшити дозу або збільшити інтервал між дозами.. Лікування таких пацієнтів слід проводити під ретельним контролем, щоб уникнути побічних ефектів.

Пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) слід спочатку приймати 1 таблетку (0,5 мг) на добу. Дозування слід збільшувати під ретельним контролем, щоб уникнути побічних ефектів. Хоча дозу не потрібно коригувати для лікування нападів подагри, але пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня курс лікування слід повторювати не частіше одного разу на 2 тижні. Пацієнтам з нападами подагри, які потребують повторних курсів лікування, слід розглянути можливість застосування альтернативної терапії.

Пацієнтам, які перебувають на діалізі, лікування колхіцином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Лікування гострих нападів подагри у пацієнтів з порушенням функції печінки.

Для лікування нападів подагри у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого та помірного ступеня коригування рекомендованої дози не потрібне, але пацієнтам слід ретельно стежити за наявністю побічних ефектів. Для пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня слід розглянути можливість зниження дози.

Лікування пацієнтів літнього віку.

Колхікум-Дисперт слід з обережністю застосовувати особам літнього віку.

Для пацієнтів літнього віку необхідно з обережністю підбирати дозування, враховуючи збільшену частоту зниження функції нирок або печінки або іншу супутню медикаментозну терапію.

Препарат містить допоміжні речовини Opalux AS 250000, що можуть спричинити розвиток алергічних реакцій, у тому числі і астми, у чутливих до цих речовин пацієнтів.

Пацієнти з такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози, не повинні приймати цей препарат.

Алергічні реакції частіше спостерігаються у пацієнтів з підвищеною чутливістю до ацетилсаліцилової кислоти.

Лікарський засіб необхідно зберігати в недоступному для інших осіб місці до та після застосування.

Застосування в період вагітності або годування груддю:

Вагітність.

Незважаючи на те, що вплив не вивчався при лікуванні нападів подагри, дані ряду опублікованих досліджень не виявили доказів підвищеного ризику викидня, мертвонародження або тератогенних ефектів серед вагітних жінок, які використовують колхіцин для лікування сімейної середземноморської лихоманки. Опубліковані дослідження на тваринах щодо впливу на репродукцію та розвиток свідчать про те, що колхіцин викликає ембріофетальну токсичність, тератогенність та змінений постнатальний розвиток в експозиції для зазначених або вище терапевтичних дозах.

Колхіцин може застосовувати під час вагітності тільки при явній необхідності і неможливості змінення іншими безпечнішими продуктами.

Годування груддю.

Колхіцин виділяється у грудне молоко.

Фізико-хімічні та наявні фармакодинамічні/токсикологічні дані щодо колхіцину вказують на виділення колхіцину із грудного молока та загрозу для дитини, тому ризик для грудної дитини не виключений.

Колхікум-Дисперт не слід застосовувати під час годування груддю.

Фертильність.

Опубліковані неклінічні дослідження показали, що спричинене колхіцином порушення утворення мікротрубочок впливає на мейоз і мітоз.

Застосування колхіцину спричиняє морфологічні аномалії сперматозоїдів і зниження числа сперматозоїдів у чоловіків, а також порушення процесу проникнення сперматозоїдів, другого мейотичного поділу і поділу клітин яйцеклітини у жінок, що приймають колхіцин.

Хоча безплідність у чоловіків з причини прийому колхіцину є рідким явищем, були повідомлення про випадки азооспермії після припинення прийому препарату.

Звіти про клінічні випадки та епідеміологічні дослідження у жінок щодо лікування колхіцином не встановили чіткого зв’язку між прийомом колхіцину і жіночим безпліддям.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом:

Дослідження впливу на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами не проводилися.

Діти:

Препарат не рекомендується застосовувати дітям віком до 4 років через недостатність даних щодо застосування.

Спосіб застосування та дози:

Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи достатньою кількістю рідини, незалежно від прийому їжі.

Лікування гострих нападів подагри: слід розпочинати якомога швидше (протягом перших 12 годин від початку нападу подагри). Очікуваний ефект настане протягом 12 годин.

Спочатку слід прийняти 2 таблетки (1 мг препарату), потім через 1 годину 1 таблетку (0,5 мг препарату). Після цього таблетки не слід приймати протягом 12 годин.

При необхідності через 12 годин можна повторити прийом. Максимальна добова доза — 1 таблетка (0,5 мг препарату) кожні 8 годин, поки симптоми не полегшаться.

Курс лікування необхідно закінчити після полегшення симптомів або прийому 12 таблеток (6 мг). Протягом курсу лікування слід приймати не більше 12 таблеток (6 мг).

Повторний курс лікування проводять не раніше ніж через 3 дні (72 години) після закінчення попереднього курсу.

Профілактика нападів подагри: дорослим слід приймати 1–2 таблетки (0,5–1 мг препарату) на день протягом не більше 6 місяців. Індивідуальну тривалість лікування слід визначити після оцінки таких факторів, як частота загострень, тривалість захворювання, а також наявність та розмір тофусів.

Лікування сімейної середземноморської лихоманки.

Можна приймати у вигляді разової дози або розділити декілька доз, що перевищують 1 мг на добу, та приймати їх двічі на день.

Дозування колхіцину слід поетапно збільшувати до максимум 3 мг на добу, щоб контролювати перебіг захворювання за відсутності відповіді на лікування при стандартному дозуванні. Збільшувати добову дозу слід під ретельним контролем, щоб уникнути побічних ефектів. Ретельний контроль необхідний при наявності порушень функції нирок або печінки. Для таких пацієнтів початкову дозу слід зменшити на 50%.

Дорослим приймати 2–6 таблеток (1–3 мг препарату) на добу. Більшість пацієнтів потребують 1–1,5 мг на добу, але деякі пацієнти можуть потребувати дозування 2,0 мг або більше.

Дітям колхіцин можна приймати тільки за призначенням лікаря під наглядом медичного персоналу.

Рекомендована доза колхіцину для дітей становить:

  • 1 таблетка (0,5 мг препарату) на добу дітям віком до 5 років;
  • 1–2 таблетки (0,5–1 мг препарату) на добу дітям віком від 5 до 10 років;
  • 2–3 таблетки (1–1,5 мг препарату) на добу дітям віком старше 10 років.

Дітям з амілоїдною нефропатією можуть знадобитися більші добові дози від 3 до 4 таблеток (1,5–2 мг препарату) на добу.

Лікування гострого перикардиту та рецидивуючого перикардиту.

Рекомендована добова доза колхіцину при гострому та рецидивуючому перикардиті становить 1–2 таблетки (0,5 мг –1 мг) на добу.

У більшості клінічних дослідженнях доза колхіцину, що застосовується, становить 2 таблетки (1 мг).

Хвороба Бехчета.

Рекомендована доза колхіцину становить 2–4 таблетки (1–2 мг препарату) на добу.

Порушення функції нирок.

З обережністю слід застосовувати пацієнтам із легкими порушеннями функції нирок. Для пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок необхідно зменшити дозу або збільшити інтервал між дозами. Таким пацієнтам слід ретельно слідкувати за виникненням побіних ефектів колхіцину. Для отримання інформації щодо лікування пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня див. розділ «Протипоказання».

Порушення функції печінки.

З обережністю слід застосовувати пацієнтам із легкими/помірними порушеннями функції печінки. Таким пацієнтам слід ретельно слідкувати за виникненням побічних ефектів колхіцину. Для пацієнтів з тяжкими порушеннями роботи печінки див. розділ «Протипоказання».

Особливі групи пацієнтів.

Одночасне застосування колхіцину з деякими препаратами, переважно інгібіторами цитохрому Р450 3А4 (CYP3A4)/Р-глікопротеїну, збільшує ризик токсичності колхіцину. Якщо пацієнт отримував супутню терапію помірним або потужним інгібітором CYP3A4 або інгібітором Р-глікопротеїну, максимальну рекомендовану дозу колхіцину для перорального застосування слід зменшити та ретельно слідкувати за виникненням побічних ефектів.

Передозування:

Передозування та порушення вказівок щодо взаємодії лікарських засобів може призвести до отруєння, яке супроводжується сильним болем, а також може призвести до летального наслідку.

Колхіцин має вузький терапевтичний діапазон і надзвичайно токсичний при передозуванні. Пацієнти з порушенням функції нирок або печінки, шлунково-кишковими або серцевими захворюваннями та літні пацієнти мають особливий ризик токсичності. Пацієнтам, які передозувалися колхіцином, навіть за відсутності ранніх симптомів, слід негайно пройти медичне спостереження.

Гостра інтоксикація може спостерігатися після прийому всередину приблизно 20 мг (40 таблеток) колхіцину у дорослих та 5 мг (10 таблеток) у дітей. Хронічна інтоксикація може виникнути після повторних доз препарату у пацієнтів з подаграю після прийому всередину дози 10 мг або більше протягом декількох днів.

Оскільки колхіцин пригнічує мітоз, більше уражаються органи з більшою швидкістю проліферації.

Симптоми.

Точна доза колхіцину, яка має значну токсичність, невідома. Були зафіксовані летальні випадки після вживання колхіцину у дозі 7 мг протягом 4 днів, тоді як інші пацієнти вижили після прийому більше 60 мг. Огляд 150 пацієнтів, які передозували колхіцин, виявив, що ті, хто вживають менше 0,5 мг/кг, вижили і мали тенденцію до більш легкої токсичності, такі як шлунково-кишкові розлади, тоді як у тих, хто приймав від 0,5 мг до 0,8 мг/кг, були більш серйозні реакції, такі як мієлосупресія. Спостерігалася 100% смертність у тих, хто приймав понад 0,8 мг/кг.

Перша стадія гострого отруєння колхіцином розпочинається протягом 24 годин після прийому і включає шлунково-кишкові розлади, такі як зневоднення, біль у шлунку, геморагічний гастроентерит, гіповолемію, діарею, нудоту та блювання, що супроводжується електролітним дисбалансом, лейкоцитозом і зниженням тиску у важких випадках.

Друга стадія з ускладненнями, що представляють загрозу життю, у період від 24 до 72 годин після прийому, може розвитися мультиорганна недостатність, гостра ниркова недостатність, сплутаність свідомості, кома, периферична моторна і сенсорна нейропатія, міокардіальна депресія, панцитопенія, аритмія, дихальна недостатність, коагулопатія.

Смерть може настати внаслідок дихальної та серцево-судинної недостатності.

У випадку, коли пацієнт виживає, відновлення пошкоджених органів може супроводжуватися поверненням лейкоцитозу та алопеції, що розпочинається приблизно через 1 тиждень після первинного передозування.

Терапія.

Антидоту не існує.

У випадку передозування колхіцином слід провести промивання шлунку, бажано протягом 60 хвилин, а також дати пацієнту активованого вугілля. Діарею лікувати не потрібно, оскільки це є основним шляхом виведення колхіцину.

Блювання може бути викликано у дорослих, наприклад за допомогою теплого гіпертонічного розчину хлориду натрію (2–3 чайні ложки на склянку) або апоморфіну (0,1–0,15 мг/кг маси тіла).

У дітей віком до 6 років 1 столова ложка сиропу іпекакуана в 100–200 мл соку використовується для викликання блювоти з подальшим промиванням шлунку та повторним або постійним прийомом активованого вугілля.

Гемодіаліз не ефективний (через високий обсяг поширення).

Лікування, в основному, симптоматичне та підтримувальне (контроль дихання, підтримка артеріального тиску та кровообігу, корекція рівноваги рідини та електролітів). Може потребуватися обережне знеболення анальгетиками та застосування атропіну (необов’язкове), а також бензодіазепінів, папаверину чи танальбіну при виникненні судом. Для підтримки серцевої функції можна призначити дигоксин.

Рекомендується профілактичне лікування антибіотиками. При підвищеному тиску спинномозкової рідини показано дексаметазон. Також може виникнути необхідність у проведенні люмбальної пункції. Може знадобитися кисневий респіратор або штучна вентиляція легенів.

Не слід застосовувати опіати!

Слід ретельно відстежувати та контролювати гемодинамічні, серцеві та дихальні показники, а також рівні електролітів в крові.

Побічні дії:

При короткочасному і тривалому застосуванні найчастішими побічними реакціями у пацієнтів, що почали прийом колхіцину, є побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту, такі як діарея, що, як правило, проявляються протягом 24 годин. Типовими симптомами є спазми, нудота, діарея, біль у животі та блювання. У разі тяжких побічних реакцій дозу необхідно зменшити, оскільки це може призвести до більшої токсичності. Для зменшення побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту при гострому нападі подагри дозу необхідно зменшити.

Залежно від частоти виникнення побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), а також із невідомою частотою (неможливо оцінити на основі наявних даних).

Нижче вказано відомі побічні реакції колхіцину, які, як правило, є оборотними після тимчасового переривання лікування.

Системи органівЧастотаПобічні реакції
З боку крові та лімфатичної системи

нечасто







рідко

порушення кісткового мозку

лейкопенія

панцитопенія

нейтропенія

тромбоцитопенія

гранулоцитопенія

апластична або гемолітична анемія

агранулоцитоз

тромбоцитоз

З боку шлунково-кишкового тракту
часто

нудота

блювання

діарея

спазми в животі

абдомінальний біль

З боку нервової системи
дуже рідко

нейропатія

запаморочення

підвищена чутливість

З боку гепатобіліарної системи

нечасто


частота невідома

підвищений рівень аспартатамінотрансферази (АСТ)

підвищений рівень аланінамінотрансферази (АЛТ)

гепатотоксичність

З боку шкіри та підшкірної клітковини
рідко

алопеція

пошкодження нігтів

кропив’янка

макулопапульозний висип

пурпура

шкірні висипання

ерітема

свербіж

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини
нечасто

міопатія

підвищений рівень креатинфосфокінази

міотонія

слабкість у м’язах

біль у м’язах

рабдоміоліз

З боку репродуктивної системи
рідко

азооспермія

олігоспермія

З боку нирок та сечовивідних шляхів
нечасто
ниркова недостатність

Лікарська взаємодія:

Колхіцин може погіршити всмоктування вітаміну В12.

Колхіцин є субстратом CYP3A4 і транспортного білка Р-глікопротеїну.

За наявності інгібіторів CYP3A4 або Р-глікопротеїну концентрація колхіцину в крові може зростати.

Одночасне застосування колхіцину з циклоспорином, інгібіторами HMG-CoA-редуктази (статинами), фібратами, кетоконазолом, деякими анти-ВІЛ препаратами, макролідними антибіотиками, циметидином, верапамілом, ділтіаземом, ранолазином, дигоксином, значною кількістю соку грейпфрута (1000 мл/добу) та іншими інгібіторами CYP3A4 або Р-глікопротеїну, особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю, може спричинити порушення з боку кісткового мозку, агранулоцитоз, нейроміопатію, міопатію або рабдоміоліз та інші побічні ефекти, а також високий, потенційно небезпечний для життя рівень колхіцину у сироватці крові.

Були зареєстровані небезпечні для життя та летальні лікарські взаємодії у пацієнтів, які отримували колхіцин у поєднанні із сильними інгібіторами Р-глікопротеїну та CYP3A4.

У разі необхідності проведення лікування із застосуванням інгібітора Р-глікопротеїну або сильного інгібітора CYP3A4 у пацієнтів із нормальною функцією нирок або печінки може знадобитись коригування дози колхіцину. Одночасного застосування таких інгібіторів та колхіцину необхідно уникати пацієнтам з нирковою або печінковою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування аторвастатину, симвастатину, правастатину, флувастатину, гемфіброзилу або фібратів (пов’язане з міотоксичністю) та циклоспорину з колхіцином може призвести до міопатії. Симптоми зазвичай зникають після припинення дії протягом 1 тижня до декількох місяців.

Одночасне застосування колхіцину та еритроміцину/кларитроміцину протипоказане.

Повідомлялося про підвищений рівень колхіцину в плазмі крові при одноразовій дозі кетоконазолу, ритонавіру, верапамілу та ділтіазему.

Термін придатності:

5 років.

Умови зберігання:

При температурі не вище 25 °С у захищеному від світла місці.

В недоступному для дітей місці.

Форма випуску / упаковка:

По 20 або по 25 таблеток у блістері; по 1 блістеру в картонній коробці.

Категорія відпуску:

По рецепту.

Увага

Наведена наукова інформація є узагальнюючою, заснована на офіційно затвердженій інструкції по застосуванню і не може бути використана для прийняття рішення про можливість застосування конкретного лікарського препарату.

Редакція

Редактор Medpravda.ua
Автор: Стадник Анна Олеговна
Провизор

Стаднік Ганна, закінчила НМУ ім. О. О. Богомольця, факультет фармацевтичний, спеціальність "Загальна фармація"

Працювала в: КП "Фармація" провзор-інтерн, ТОВ "Аптека мінеральні води" провізор, ТОВ "ДЕНДІ-ФАРМ" провізор, ТОВ "Моріон"

Цей сайт використовує cookies. Ви можете змінити налаштування cookies в своєму браузері. Дізнатися більше.