Орфадин капсули інструкція по застосуванню

діюча речовина: нітизинон;

1 капсула містить 2 мг, 5 мг або 10 мг нітизинону;

допоміжні речовини: вміст капсули ‒ крохмаль прежелатинізований;

оболонка капсули ‒ желатин, титану діоксид (Е 171);

напис на капсулі ‒ заліза оксид чорний (Е 172), шелак, пропіленгліколь, амонію гідроксид.

Prismavаgen 2, Kungens Kurva, 14175, Swede /

Прісмаяген 2, Кангенс Карве, 14175, Швеція.

Заявник.

Swedish Orphan Biovitrum International A /

Свідіш Орфан Біовітрум Інтернешенел АБ

Місце знаходження заявника.

SE-112 76 Stockholm, Swede /

SE-112 76 Стокгольм, Швеція.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Порушення обміну речовин при спадковій тирозинемії 1-го типу проявляється в нестачі фумарилацетоацетат гідролази, яка є кінцевим ферментом катаболізму тирозину. Нітизинон − конкурентний інгібітор 4-гідроксифенілпіруват діоксигенази, фермент, який передує фумарилацетоацетат гідролазі в катаболізмі тирозину. Інгібуючи нормальний катаболізм тирозину у пацієнтів зі спадковою тирозинемією 1-го типу, нітизинон запобігає накопиченню токсичних проміжних продуктів метаболізму — малеїлацетоацетату та фумарилацетоацетату. У пацієнтів зі спадковою тирозинемією 1-го типу ці проміжні метаболіти перетворюються в токсичні метаболіти − сукцинілацетон та сукцинілацетоацетат. Сукцинілацетон пригнічує синтез порфірину, що призводить до накопичення 5-амінолевулінату.

Фармакодинамічні ефекти

Лікування нітизиноном нормалізує метаболізм порфірину та активність порфобіліногенсинтази еритроцитів і 5-амінолевулінату сечі, а також зменшує виведення сукцинілацетону з сечею, збільшує концентрацію тирозину в плазмі крові та збільшує виведення фенольних кислот з сечею. Дані клінічного дослідження продемонстрували, що більш ніж у 90 % пацієнтів рівень сукцинілацетону в сечі нормалізувався протягом першого тижня лікування. Якщо доза нітизинону підібрана правильно, то сукцинілацетон в сечі або плазмі крові не виявляється.

Клінічна ефективність і безпека

Клінічне дослідження було відкритим та неконтрольованим. Частота прийому в ході дослідження становила два рази на добу. Дані щодо ймовірності виживання через 2, 4 та 6 років лікування нітизиноном зведені у таблиці 1.

Таблиця 1

Дослідження NTBC [2-(2-нітро-4-трифторметилбензоїл)-1,3-циклогександіон (нітизинон)] (n=250)

За результатами дослідження як ретроспективний контроль отримано дані щодо ймовірності виживання, що наведені у таблиці 2.

Таблиця 2

Було відзначено, що лікування нітизиноном знижує ризик розвитку гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК) у порівнянні з ретроспективними даними щодо лікування лише за допомогою спеціальної дієти. Крім того, було виявлено, що лікування на ранніх стадіях хвороби призводило до подальшого зменшення ризику розвитку гепатоцелюлярної карциноми.

У таблиці 3 наведено дані щодо ймовірності відсутності ГЦК через 2, 4 та 6 років лікування нітизиноном у пацієнтів віком 24 місяці або молодших на початку лікування, а також у пацієнтів віком понад 24 місяці на початку лікування:

Таблиця 3

Дослідження NTBC (n=250)

В ході міжнародного дослідження за участю пацієнтів зі спадковою тирозинемією 1-го типу, які проходили лікування виключно шляхом дієтичних обмежень, виявлено, що ГЦК було діагностовано у 18 % пацієнтів віком від 2 років.

Дослідження фармакокінетичного профілю, ефективності та безпеки застосування одноразового добового режиму прийому препарату у порівнянні з прийомом двічі на добу здійснювалося на когорті з 19 пацієнтів зі спадковою тирозинемією 1-го типу. Не було виявлено клінічно значущих відмінностей щодо побічних реакцій або інших параметрів безпеки наприкінці лікування між групами одно- та дворазового прийому препарату. В кінці періоду одноразового прийому препарату в жодного пацієнта сукцинілацетон не був виявлений. Результати дослідження свідчать, що одноразовий прийом препарату є безпечним та ефективним для пацієнтів усіх вікових категорій. Однак дані щодо пацієнтів з масою тіла < 20 кг є обмеженими.

Результати доклінічних досліджень щодо безпеки

Нітизинон проявив ембріофетальну токсичність у мишей та кролів при застосуванні клінічно значущих доз препарату. У кролів нітизинон призводив до індукції дозозалежного збільшення вад розвитку (пупкова грижа та гастрошизис), починаючи з доз, що у 2,5 раза більші за максимальну рекомендовану дозу для людини (2 мг/кг на добу).

Дослідження перед- та післянатального розвитку у мишей засвідчило статистично значуще зниження показників виживання і розвитку потомства протягом періоду відлучення від матерів при застосуванні доз, що у 125 та 25 разів відповідно більші за максимальну рекомендовану дозу для людини, з тенденцією в бік негативного впливу на виживання потомства, починаючи з дози 5 мг/кг на добу. У щурів експозиція з грудним молоком призводила до зниження середньої маси тіла потомства та до уражень рогівки.

Немутагенна, але слабка кластогенна активність спостерігалась у дослідженнях in vitro. Свідчення щодо генотоксичності in vivo (мікроядерний тест на мишах і аналіз репаративного синтезу ДНК в клітинах печінки) відсутні. В ході дослідження канцерогенності на трансгенних мишах (TgrasH2) тривалістю 26 тижнів нітизинон не проявив канцерогенної дії.

Фармакокінетика.

Дослідження абсорбції, розподілу, метаболізму та виведення нітизинону не проводилися. У 10 здорових добровольців-чоловіків після прийому разової дози нітизинону у вигляді капсул (1 мг/кг маси тіла) кінцевий період напіввиведення нітизинону в плазмі становив 54 год (діапазон показників — від 39 до 86 годин). Популяційний фармакокінетичний аналіз проводився в групі, до складу якої входило 207 пацієнтів зі спадковою тирозинемією 1-го типу. Були виміряні кліренс та період напіввиведення, які становили 0,0956 л/кг маси тіла на добу і 52,1 год відповідно.

Дослідження in vitro із використанням мікросом печінки людини і cDNA-експресованих ферментів родини цитохрому P450 продемонстрували обмежений CYP 3A4-опосередкований метаболізм.

На підставі даних клінічних досліджень впливу 80 мг нітизинону в стаціонарному стані нітизинон викликав 2,3-кратне підвищення AUC∞ субстрату толбутаміду CYP2C9, що вказує на помірне інгібування CYP2C9. Нітизинон спричинив приблизно 30% зниження AUC∞ хлорзоксазону, що свідчить про слабку індукцію CYP2E1. Нітизинон не інгібує CYP2D6, оскільки прийом нітизинону не впливає на AUC∞ метопрололу. Значення AUC∞ фуросеміду збільшилось в 1,7 раза, що свідчить про слабке інгібування OAT1 / OAT3 (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

На основі досліджень in vitro не очікується, що нітизинон інгібує метаболізм, опосередкований CYP1A2, 2C19 або 3A4, або індукує CYP1A2, 2B6 або 3A4/5. Не очікується, що нітизинон інгібує транспорт, опосередкований P-gp, BCRP або OCT2. Очікується, що концентрація нітизинону в плазмі крові, досягнута в клінічних умовах, не інгібує транспортування опосередкованого OATP1B1, OATP1B3.

Лікування хворих з підтвердженим діагнозом спадкової тирозинемії типу 1 за умови дотримання дієти з обмеженням продуктів, що містять тирозин та фенілаланін.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Жінки, які проходять лікування нітизиноном, повинні утримуватись від годування груддю.

Контроль рівнів тирозину в плазмі крові

Рекомендується провести офтальмологічне дослідження перед початком лікування нітизиноном та в подальшому щонайменше один раз на рік. Пацієнти, у яких з’явилися розлади зору в процесі лікування нітизиноном, повинні бути негайно обстежені офтальмологом. Слід встановити, чи дотримується пацієнт спеціальної дієти і виміряти концентрацію тирозину в плазмі. Якщо концентрація тирозину в плазмі становить більше ніж 500 мкмоль/л, необхідно обмежити споживання тирозину і фенілаланіну з їжею. Не рекомендується знижувати концентрацію тирозину в плазмі за рахунок зниження дози або припинення застосування нітизинону, оскільки порушення метаболізму може призвести до погіршення клінічного стану пацієнта

Контроль стану печінки

Слід регулярно контролювати функцію печінки шляхом проведення печінкових проб та використання засобів візуалізації печінки. Також рекомендується контролювати концентрацію альфа-фетопротеїну в плазмі крові. Підвищення концентрації альфа-фетопротеїну в плазмі крові може бути ознакою неадекватного лікування. При підвищенні концентрації альфа-фетопротеїну або появі вузлів у печінці необхідно перевірити печінку на наявність злоякісних новоутворень.

Контроль тромбоцитів і лейкоцитів

Рекомендується регулярно визначати кількість тромбоцитів і лейкоцитів, оскільки в ході клінічного дослідження було зафіксовано кілька випадків оборотної тромбоцитопенії і лейкопенії.
Пацієнт повинен відвідувати лікаря кожні 6 місяців; коротші інтервали між візитами рекомендуються при розвитку побічних реакцій.

Одночасне застосув ання з іншими лікарськими засобами.

Нітизинон є помірним інгібітором CYP2C9. Таким чином, лікування нітизиноном може призвести до підвищення концентрації в плазмі одночасно введених лікарських засобів, які метаболізуються головним чином CYP2C9. Необхідно ретельно контролювати пацієнтів, які лікуються нітизиноном та одночасно приймають лікарські засоби з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються CYP2C9, наприклад варфарин та фенітоїн. Можливо потрібна буде корекція дози цих одночасно введених лікарських засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші виді взаємодій»).

Вагітність
Немає достатніх даних щодо застосування нітизинону вагітним жінкам. У дослідженнях на тваринах був виявлений токсичний вплив нітизинону на репродуктивну функцію (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Потенційний ризик для людини невідомий. Нітизинон не слід застосовувати під час вагітності, якщо стан здоров’я жінки не вимагає лікування нітизиноном.

Годування груддю

Невідомо, чи виділяється нітизинон з грудним молоком. У дослідженнях на тваринах було виявлено несприятливий вплив нітизинону на розвиток потомства через виділення нітизинону в молоко самки. Тому матері, які отримують нітизинон, повинні утримуватись від годування груддю, оскільки ризик для дитини не можна виключити (див. розділи «Протипоказання» і «Фармакологічні властивості»).

Фертильність

Дані щодо шкідливого впливу нітизинону на фертильність відсутні.

Орфадин спричиняє незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Побічні реакції з боку очей (див. розділ «Побічні реакції») можуть позначитися на стані зору. У разі погіршення зору пацієнту слід утриматися від керування автотранспортом та від роботи з іншими механізмами до зникнення такого побічного ефекту.

Рекомендована доза в міліграмах на кілограм маси тіла є однаковою для дітей та дорослих.

У зв’язку з обмеженістю даних щодо застосування препарату пацієнтам з масою тіла < 20 кг при лікуванні пацієнтів такої категорії рекомендується ділити загальну добову дозу на два прийоми щоденно.

Безпосередньо перед прийомом препарату капсулу можна відкрити і її вміст перемішати, щоб перетворити у суспензію, з невеликою кількістю води або іншої рідини, яка відповідає вимогам дієти, якої дотримується пацієнт.

Лікування нітизиноном рекомендується розпочинати одночасно з прийомом їжі, після чого постійно дотримуватися саме такого режиму прийому препарату (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лікування нітизиноном повинен проводити лікар, що має досвід лікування пацієнтів зі спадковою тирозинемією типу 1.

Лікування всіх генотипів захворювання має бути розпочато якомога раніше, щоб збільшити загальну виживаність і уникнути ускладнень, таких як печінкова недостатність, рак печінки і нирок. При лікуванні нітизиноном необхідно дотримуватися дієти з обмеженням продуктів, що містять тирозин та фенілаланін, яка повинна супроводжуватися моніторингом амінокислот у плазмі крові (див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції»).

Рекомендована початкова добова доза для дітей і дорослих − 1 мг/кг маси тіла при пероральному застосуванні препарату. Дозу нітизинону слід підбирати індивідуально.

Дозу рекомендується приймати щоденно один раз на добу. У зв’язку з обмеженістю даних щодо застосування препарату пацієнтам з масою тіла < 20 кг при лікуванні пацієнтів такої категорії рекомендується ділити загальну добову дозу на два прийоми щоденно. Протягом усього курсу лікування необхідно стежити за вмістом сукцинілацетону в сечі, станом функції печінки та концентрацією альфа-фетопротеїну (див. розділ «Особливості застосування»).

Якщо через 1 місяць після початку прийому нітизинону в сечі все ж виявляється сукцинілацетон, дозу нітизинону слід збільшити до 1,5 мг/кг маси тіла на добу. Дозу 2 мг/кг маси тіла на добу можна призначати після дослідження всіх біохімічних показників. Цю дозу слід розглядати як максимальну для всіх пацієнтів. Якщо результати біохімічного аналізу задовільні, дозу слід відкоригувати відповідно до маси тіла.

Протягом усього курсу лікування необхідно контролювати також всі можливі біохімічні показники (вміст сукцинілацетону в плазмі, 5-амінолевулінату в сечі (ALA), активність еритроцитарної порфобіліногенсинтази (PBG-синтази)).

Особливі популяції

Особливих рекомендацій щодо дозування препарату для літніх хворих або пацієнтів з нирковою чи печінковою недостатністю немає.

Випадковий прийом нітизинону особами, які не дотримуються спеціальної дієти з обмеженням споживання тирозину і фенілаланіну, призводить до підвищення концентрації тирозину в організмі. Підвищені рівні тирозину пов’язані з токсичною дією на органи зору, шкіру і нервову систему. Обмеження надходження тирозину і фенілаланіну з їжею повинно зменшити токсичний ефект, пов’язаний з даним типом тирозинемії. Інформація про специфічне лікування передозування відсутня.

Резюме профілю безпеки

Завдяки механізму своєї дії нітизинон підвищує рівні тирозину в усіх пацієнтів, які його приймають. Внаслідок цього частими є пов’язані із підвищеними рівнями тирозину побічні реакції з боку очей, такі як кон’юнктивіт, помутніння рогівки, кератит, фотофобія та біль в очах. Інші часті побічні реакції включають тромбоцитопенію, лейкопенію і гранулоцитопенію. Нечасто може виникати ексфоліативний дерматит.

Перелік побічних реакцій

Перелік побічних реакцій, що наведені нижче згідно з класами систем органів за класифікацією MedDRA та згідно з категоріями частоти їх виникнення, ґрунтується на даних, отриманих в ході клінічних випробувань і протягом післяреєстраційного періоду. За частотою виникнення побічні реакції розподіляються таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (> 1/1 000, < 1/100), рідко (> 1/10 000, < 1/1 000), дуже рідко (1/10 000), частота невідома (доступні дані не дають змоги оцінити частоту).

В межах кожної групи за частотою побічні реакції перелічено в порядку зменшення їх тяжкості.

Таблиця 4

Опис окремих побічних реакцій

Лікування нітизиноном призводить до підвищення рівнів тирозину.

Підвищення рівнів тирозину пов’язується з побічними реакціями з боку органів зору, такими як помутніння рогівки та гіперкератозні ушкодження. Обмеження вживання в їжу продуктів, що містять тирозин і фенілаланін, ймовірно, послабить токсичний ефект дії тирозинемії такого типу завдяки зниженню рівнів тирозину (див. розділ «Особливості застосування»).

У клінічних дослідженнях тяжка гранулоцитопенія була нечастою (< 0,5×109/л) та не супроводжувалася розвитком інфекцій. Побічні реакції з боку системи крові та лімфатичної системи при тривалому лікуванні нітизиноном минали.

Діти

Профіль безпеки головним чином базується на інформації щодо застосування препарату дітям, оскільки лікування нітизиноном слід розпочинати якомога швидше після встановлення діагнозу спадкової тирозинемії типу 1. Дані, отримані в ході клінічних досліджень і протягом післяреєстраційного періоду, свідчать про відсутність доказів відмінності профілю безпеки у різних підпопуляцій пацієнтів дитячого віку або різниці з профілем безпеки дорослих пацієнтів.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції, що спостерігаються протягом періоду після реєстрації лікарського засобу. Це дає змогу продовжувати спостерігати за співвідношенням користі та ризику застосування лікарського засобу. Фахівців у сфері охорони здоров’я просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

Нітизинон метаболізується in vitro за участю ізоферменту CYP3A4, і тому при сумісному застосуванні нітизинону з інгібіторами або індукторами цього ізоферменту може бути потрібна корекція дози.

З огляду на дані клінічних досліджень впливу 80 мг нітизинону в стаціонарному стані, нітизинон є помірним інгібітором CYP2C9 (підвищення AUC толбутаміду в 2,3 раза), тому лікування нітизиноном може призвести до підвищення концентрації в плазмі лікарських засобів, що метаболізуються насамперед СYP2C9 (див. розділ «Особливості застосування»).

Нітизинон є слабким індуктором CYP2E1 (зниження AUC хлорзоксазону на 30%) та слабким інгібітором OAT1 та OAT3 (збільшення AUC фуросеміду в 1,7 раза), тоді як нітизинон не інгібує CYP2D6 (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спеціальні дослідження взаємодії препарату з їжею не проводилися. Однак у ході дослідження ефективності та безпеки препарату нітизинон приймали під час їди. Тому, якщо нітизинон на початку лікування приймався під час їди, рекомендується дотримуватися цього режиму протягом усього курсу лікування.

2 роки.

Зберігати в холодильнику при температурі 5±3 °С.

Протягом терміну придатності Орфадин, капсули тверді по 2 мг можна зберігати один 2-х місячний період при температурі не вище 25 °C, після чого препарат слід знищити.

Протягом терміну придатності Орфадин, капсули тверді по 5 мг або по 10 мг можна зберігати один 3-х місячний період при температурі не вище 25 °C, після чого препарат слід знищити.

По 60 капсул у поліетиленовому флаконі з кришкою з контролем відкриття; по 1 флакону в картонній упаковці.

За рецептом.