Особливості застосування:
Як і при застосуванні інших цефалоспоринів, навіть при ретельному зборі анамнезу, не можна повністю виключити можливість анафілактичного шоку. Ймовірність анафілактичних реакцій підвищується у хворих на анафілаксію в анамнезі та у тих, хто страждає на реакції гіперчутливості до різноманітних алергенів. У хворих з підвищеною чутливістю до пеніциліну потрібно враховувати можливість перехресних алергічних реакцій. При виникненні реакції гіперчутливості застосування препарату слід припинити та вжити відповідних заходів.Відомі випадки виникнення псевдомембранозного коліту на тлі застосування антибіотиків із групи цефалоспоринів. При підозрі на виникнення псевдомембранозного коліту (діарея, що почалась після призначення антибіотика) застосування препарату слід припинити та провести диференціальну діагностику.Як і при лікуванні іншими антибактеріальними препаратами, можуть розвиватися суперінфекції. Застосування препарату, як і інших антибіотиків широкого спектра дії, може змінювати нормальну мікрофлору товстого кишечнику і провокувати надмірний ріст грибів роду Candida. Після застосування цефтріаксону в дозах, що перевищують рекомендовані, при ультразвуковому дослідженні жовчного міхура виявлялися затемнення, що помилково вважали за камені. Вони являють собою преципітати кальцієвої солі цефтріаксону, що зникають після завершення або припинення терапії. Подібні зміни рідко спричиняють появу клінічної симптоматики. Рекомендується виключно консервативне лікування. У випадку появи клінічної симптоматики з боку жовчного міхура рішення про продовження застосування препарату приймає лікар. Дослідження показали, що цефтріаксон, як і деякі інші цефалоспорини, може витісняти білірубін, зв'язаний з сироватковим альбуміном, тому слід дотримуватися обережності при призначенні препарату новонародженим дітям із гіпербілірубінемією. Цефтримакс не рекомендується застосовувати новонародженим, особливо недоношеним дітям, у яких є ризик розвитку білірубінової енцефалопатії. При тривалому лікуванні потрібно регулярно контролювати картину крові. Можуть розвинутись суперінфекції. У поодиноких випадках на ехограмі жовчного міхура може відзначатися затемнення, що зникає після відміни або закінчення лікування. Навіть якщо ці явища супроводжуються болем, рекомендується проводити лише симптоматичне лікування.
Побічні дії:
При застосуванні препарату спостерігались побічні явища, що минали самостійно або після відміни препарату.З боку травного тракту: діарея, нудота, блювання, збільшення активності печінкових ферментів, дуже рідко – підвищення лужної фосфатази та білірубіну.З боку системи крові: еозинофілія, лейкопенія, гранулоцитопенія, гемолітична анемія, тромбоцитопенія. Алергічні реакції: висипання, алергічний дерматит, свербіж, кропив’янка, набряки. В окремих випадках можливий розвиток тяжких побічних реакцій (ексудативна мультиформна еритема).З боку нирок: підвищення рівня сечовини в крові, в поодиноких випадках – підвищення концентрації креатиніну сироватки, олігурія, циліндрурія, інтерстиціальний нефрит.Інші (поодинокі): головний біль і запаморочення, затемнення на ехограмі жовчного міхура, мікози статевих шляхів, підвищення температури, озноб, анафілактичні або анафілактоїдні реакції.Описані поодинокі випадки псевдомембранозного коліту й порушень згортання крові. Місцеві реакції (поодинокі): біль, ущільнення у місці введення, флебіт.
Лікарська взаємодія:
Цефтріаксон, пригнічуючи кишкову флору, перешкоджає синтезу вітаміну К. Тому при одночасному застосуванні з препаратами, що знижують агрегацію тромбоцитів (нестероїдні протизапальні засоби, саліцилати), збільшується ризик розвитку кровотеч. З цієї ж причини при одночасному застосуванні з антикоагулянтами відзначається посилення антикоагулянтної дії. При одночасному застосуванні високих доз препарату і таких сильнодіючих діуретиків, як фуросемід, порушень функції нирок не спостерігалося. Немає даних про підвищення нефротоксичності аміноглікозидів під час застосування препарату. Дослідним шляхом доведено, що між цефтріаксоном і аміноглікозидами за впливом на грамнегативні бактерії спостерігається синергізм. Хоча заздалегідь передбачити потенційований ефект подібних комбінацій неможливо, у випадках тяжких інфекцій (спричинених представниками родини Enterobacteriaceae) обґрунтоване їх паралельне призначення.Вживання алкоголю при застосуванні препарату не супроводжується дисульфірамоподібною реакцією. Цефтріаксон не містить N-метилтіотетразольної групи, яка могла б спричинити несумісність з етанолом і кровоточивість. Пробенецид не впливає на виведення препарату. In vitro був виявлений антагонізм між хлорамфеніколом та цефтріаксоном. Диклофенак стимулює виведення у жовч цефтріаксону та знижує загальний кліренс у сечі. Препарат може спричиняти псевдопозитивну реакцію на тест Кумбса, а також, як і інші антибіотики, спричиняти псевдопозитивну реакцію на галактоземію. У випадку лікування препаратом необхідно контролювати показники цукру в сечі за допомогою альтернативних методів (ферментний аналіз). Фармакодинаміка. Цефтримакс – комбінований препарат, що містить цефтріаксон і судьбактам. Цефтріаксон – цефалоспориновий антибіотик ІІІ покоління, бактерицидна активність якого зумовлена пригніченням синтезу клітинних мембран. Цефтріаксон ацетилює мембранні транспептидази, порушуючи перехресну зшивку пептидогліканів, що знижує міцність клітинної стінки бактерій. Має широкий спектр протимікробної дії, що включає аеробні та анаеробні грампозитивні і грамнегативні мікроорганізми.Сульбактам – необоротний інгібітор більшості основних бета-лактамаз, що продукуються пеніцилін-резистентними мікроорганізмами. Сульбактам виявляє власну антибактеріальну активність щодо A. calcoacetіcus, P. acіdovorans, N. gonorrhoeae, N. menіngіtіdіs, а також відносно деяких анаеробів. Біохімічні дослідження з використанням бактеріальних систем, що не містять клітинного матеріалу, показали, що сульбактам є необоротним інгібітором більшості основних бета-лактамаз (як плазмідних, так і хромосомних), що продукуються стійкими до дії бета-лактамних антибіотиків мікроорганізмами. Здатність сульбактаму запобігати інактивації цефалоспоринів ферментами мікроорганізмів була підтверджена у ході досліджень з використанням резистентних штамів, відносно яких сульбактам виявляє синергізм з цефалоспоринами. Сульбактам також зв’язується з деякими білками, що зв’язують цефтріаксон, тому Цефтримакс часто чинить більш виражену дію на штами, чутливі до цефтріаксону, ніж сам цефтріаксон. Особливість дії сульбактаму полягає в тому, що під час розпаду його молекули відбувається руйнування ферменту (цефтріаксонази).Цефтримакс активний щодо нижчеззначених мікроорганізмів (включаючи бета-лактамазопродукуючі резистентні штами).Грампозитивні аероби: Staphylococcus aureus (метицилінчутливі штами), коагулазонегативні стафілококи, Streptococcus pyogenes (бета-гемолітичний, групи A), Streptococcus agalactiae (бета-гемолітичний, групи В), бета-гемолітичні стрептококи (крім груп A, B), Streptococcus viridans, Streptococcus рпеитопіае. Необхідно враховувати, що метицилінстійкі штами Staphylococcus spp., а також Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Listeria monocytogenes резистентні до цефалоспоринів, у тому числі до цефтриаксону.Грамнегативні аероби: Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenes odorans, алкалігеноподібні бактерії, Citrobacter diversus (у тому числі С. amalonaticus), Citrobacter freundii, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Enterobacter spp. (інші), Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis (раніше називалася Branhamella catarrhallis), Moraxella osloensis, Moraxella spp. (інші), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus penneri, Proteus vulgaris, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas spp. (інші), Providentia rettgeri, Providentia spp. (інші), Salmonella typhi, Salmonella spp. (нетифоїдні), Serratia marcescens, Serratia sрр. (інші), Shigella spp., Vibrio spp., Yersinia enterocolitica, Yersinia spp. (інші). Цефтріаксон застосовують для лікування гонореї та сифілісу, оскільки Treponema pallidum чутлива до цефтріаксону in vitro і в ході експериментів на тваринах, а клінічні випробування показують, що цефтріаксон має високу ефективність щодо первинного і вторинного сифілісу.Анаероби: Bacteroides spp. (у т. ч. деякі штами B. fragilis.), Clostridium sрр. (окрім С. difficile), Fusobacterium spp. (за винятком F. mortiferum та F. varium), Gaffkia anaerobica (раніше називалася Peptococcus), Peptostreptococcus spp.Фармакологічна сумісність цефтріаксон/сульбактам вивчалась під час декількох досліджень, у ході яких було доведено відсутність фармакологічної взаємодії компонентів. Подібні результати були отримані при дослідженні комбінацій сульбактаму з іншими бета-лактамними антибіотиками (цефаперазоном, ампіциліном, амоксициліном, піперациліном), тому дозування проводять, виходячи з кратності введення антибіотика цефтріаксон/сульбактам, 1-2 рази на добу.Фармакокінетика цефтріаксону. Фармакокінетика цефтріаксону має нелінійний характер. Усі основні фармакокінетичні параметри, за винятком періоду напіввиведення (Т1/2), є дозозалежними. Після внутрішньом’язового введення максимальна концентрація досягається через 2-3 години. Площі під кривою концентрація в плазмі – час після внутрішньовенного і внутрішньом’язового введення подібні. Це означає, що біодоступність препарату після внутрішньом’язового введення становить 100 % (за цефтріаксоном). Розподіл. Після введення в дозі 1-2 г цефтріаксон добре проникає в тканини й рідини організму. Протягом понад 24 годин його концентрація набагато перевищує мінімальну пригнічувальну концентрацію для більшості мікроорганізмів у різних біологічних рідинах і тканинах організму (у тому числі легенях, серці, жовчних шляхах, печінці, мигдаликах, середньому вусі й слизовій оболонці носа, кістках, а також спинномозковій, плевральній і синовіальній рідинах, секреті передміхурової залози). Після внутрішньовенного застосування цефтріаксон швидко проникає в спинномозкову рідину, де бактерицидні концентрації щодо чутливих мікроорганізмів зберігаються протягом 24 годин. Зв’язування з білками. Цефтріаксон оборотно зв’язується з альбуміном, причому ступінь зв’язування зменшується з ростом концентрації, знижуючись, наприклад, з 93 % при концентрації у плазмі менше 100 мг/л до 85 % при концентрації 300 мг/л. Завдяки меншій концентрації альбуміну в тканинній рідині частка вільного цефтріаксону в ній вища, ніж у плазмі. Цефтріаксон проникає крізь запалені мозкові оболонки у дітей. Через 24 години після внутрішньовенного введення препарату в дозах 50-100 мг/кг маси тіла (новонародженим і грудним дітям відповідно) концентрація цефтріаксону у спинномозковій рідині перевищує 1,4 мг/л. Максимальна концентрація (Сmax) у спинномозковій рідині досягається приблизно через 4 години після внутрішньовенного введення і становить у середньому 18 мг/л. При бактеріальному менінгіті середня концентрація цефтріаксону у спинномозковій рідині становить 17 % від концентрації в плазмі, при асептичному менінгіті – приблизно 4 %. У дорослих хворих на менінгіт через 2-24 години після введення дози 50 мг/кг маси тіла концентрації цефтріаксону в спинномозковій рідині в багато разів перевищують мінімальні пригнічувальні концентрації для найпоширеніших збудників менінгіту. Цефтріаксон проникає крізь плацентарний бар’єр і в малих концентраціях проникає в грудне молоко. Метаболізм. Цефтріаксон не піддається системному метаболізму, а перетворюється на неактивні метаболіти.Виведення. 50-60 % цефтріаксону виводиться в незміненому вигляді з сечею, а 40-50 % – у незміненому вигляді з жовчю. Період напіввиведення цефтріаксону в дорослих становить приблизно 8 годин. Загальний кліренс у плазмі становить 10-22 мл/хв, нирковий кліренс – від 5 до 12 мл/хв. У новонароджених дітей нирками виводиться приблизно 70 % дози. У грудних дітей у перші 8 днів життя, а також у літніх людей (віком від 75 років) період напіввиведення в середньому у 2 рази довший. У хворих з порушенням функції нирок або печінки фармакокінетика препарату змінюється незначно, відзначається лише невелике збільшення періоду напіввиведення. При порушеннях тільки функції нирок збільшується частка цефтріаксону, виведеного з жовчю, при порушеннях тільки функції печінки – частка цефтріаксону, виведеного нирками.Фармакокінетика сульбактаму. Після внутрішньом’язового введення 0,5 г сульбактаму максимальна концентрація в крові спостерігається через 30 хвилин після введення. Біодоступність внутрішньом’язових та внутрішньовенних доз однакова. Період напіввиведення становить 1 годину. До 85 % сульбактаму виводиться з сечею протягом 8 годин після введення. Близько 38 % сульбактаму оборотно зв’язується з білками плазми крові. Даних про наявність будь-якої фармакокінетичної взаємодії між сульбактамом і цефтріаксоном при їх одночасному застосуванні немає. При повторному застосуванні значущих змін фармакокінетичних параметрів обох компонентів не відзначено. При введенні препарату кожні 8-12 годин кумуляції не відзначалося.