Фармакодинаміка. Механізм діїЛіраглутид є аналогом ГПП-1 з послідовністю амінокислот на 97% гомологічною людському ГПП-1, що зв'язується з ГПП-1-рецепторами і активує їх. ГПП-1-рецептор є мішенню для нативного ГПП-1 (гормону інкретину, що ендогенно секретується), який потенціює глюкозозалежну секрецію інсуліну β-клітинами підшлункової залози. На відміну від нативного ГПП-1, фармакокінетика і фармакодинаміка ліраглутиду у людей дає можливість вводити його 1 раз на добу. Пролонгована дія введеного підшкірно ліраглутиду обумовлена трьома механізмами: самоасоціацією, що уповільнює всмоктування, зв’язуванням з альбуміном крові і підвищеною стійкістю до дії ферментів дипептидилпептидази 4 (ДПП-4) і нейтральної ендопептидази (НЕП), що проявляється в тривалому періоді напіввиведення препарату з плазми.Дія ліраглутиду опосередковується специфічною взаємодією з ГПП-1-рецепторами, що призводить до підвищення рівня циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ). Ліраглутид стимулює секрецію інсуліну залежно від глюкози і одночасно знижує неадекватно високу секрецію глюкагону також залежно від рівня глюкози в крові. Так, при високій концентрації глюкози в крові секреція інсуліну підвищується, а глюкагону – знижується. Навпаки, при гіпоглікемії ліраглутид знижує секрецію інсуліну, але не впливає на секрецію глюкагону. Механізм зниження рівня глюкози в крові включає також незначне уповільнення випорожнення шлунка. Ліраглутид зменшує масу тіла і масу жиру за рахунок механізмів зниження відчуття голоду і споживання енергії.Ефекти, обумовлені фармакодинамікою препаратуЛіраглутид діє впродовж 24 годин і покращує контроль глікемії шляхом зниження рівня глюкози в крові натще і після їди у пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу.Клінічна ефективність та безпекаДля оцінки ефектів впливу ліраглутиду на контроль рівня глікемії було проведено п'ять подвійних сліпих рандомізованих контрольованих клінічних досліджень (таблиця 1) Лікування ліраглутидом сприяло клінічно і статистично достовірній порівняно з плацебо нормалізації рівня глікозильованого гемоглобіну А1с (HbA1c), концентрації глюкози в плазмі крові натще і після їди.Ці дослідження були проведені за участі 3978 пацієнтів з діабетом ІІ типу (2501 пацієнт отримував препарат Віктоза®): 53,7% чоловіків, 46,3% жінок, 797 пацієнтів (508 отримували ліраглутид) були у віці ³ 65 років, а 113 пацієнтів (66 отримували ліраглутид ) – у віці ³ 75 років.Було проведено додаткові дослідження дії ліраглутиду на 1901 пацієнта у чотирьох відкритих рандомізованих контрольованих клінічних досліджень (відповідно 464, 658, 323 та 177 об’єктів у кожному дослідженні), а також одне подвійне сліпе рандомізоване контрольоване клінічне дослідження пацієнтів, хворих на діабет 2-го типу із порушеннями функції нирок середньої тяжкості (279 пацієнтів).Контроль глікеміїКомбінація з пероральними цукрознижувальними засобамиЛікування протягом 26 тижнів ліраглутидом у поєднанні з метформіном, глімепіридом або комбінацією метформін і розиглітазон дало можливість досягти статистично достовірного (р <0,0001) і стабільного зниження рівня HbA1c порівняно з плацебо (таблиця 1).Таблиця 1. Застосування препарату Віктоза® у поєднанні з пероральними цукрознижувальними засобами (26 тижнів)
| N | Середній вихідний рівень HbA1c (%) | Зміни середнього рівня HbA1c порівняно з вихідним (%) | Пацієнти (%), які досягли рівня HbA1c <7% | Середня вихідна вага (кг) | Зміни середньої ваги порівняно з вихідною (кг) |
Додавання до метформіну1 |
Ліраглутид 1,8 | 242 | 8,4 | 1,0 | 42,4 | 88,0 | 2,79 |
Плацебо | 121 | 8,4 | 0,09 | 10,8 | 91,0 | 1,51 |
Глімепірид2 | 242 | 8,4 | 0,98 | 36,3 | 89,0 | 0,95 |
Додавання до глімепіриду2 |
Ліраглутид 1.8 | 234 | 8,5 | 1,13 | 41,6 | 83,0 | 0,23 |
Плацебо | 114 | 8,4 | 0,23 | 7,5 | 81,9 | 0,10 |
Розіглітазон3 | 231 | 8,4 | 0,44 | 21,9 | 80,6 | 2,11 |
Додавання до метформіну+розиглітазону3 |
Ліраглутид 1.8 | 178 | 8,6 | 1,48 | 53,7 | 94,9 | 2,02 |
Плацебо | 175 | 8,4 | 0,54 | 28,1 | 98,5 | 0,60 |
Додавання до метформіну1+ глімепіриду2 |
Ліраглутид 1.8 | 230 | 8,3 | 1,33 | 53,1 | 85,8 | 1,81 |
Плацебо | 114 | 8,3 | 0,24 | 15,3 | 85,4 | 0,42 |
Інсулін гларгін4 | 232 | 8,1 | 1,09 | 45,8 | 85,2 | 1,62 |
1Метформін 2000 мг/день. 2Глімепірид 4 мг/день. 3Розиглітазон 4 мг двічі на день. 4Дослідження з інсуліном гларгін було відкритим і проводилося згідно рекомендацій з титрування інсуліну гларгін. Титрування доз інсулін гларгін проводив пацієнт після інструктування дослідника:
Самовизначення концентрації глюкози в плазмі крові натще | Збільшення дози інсулін гларгін (МО) |
≤ 5,5 ммоль/л (≤ 100 мг/дл) Цільовий рівень | Дозу не змінювати |
> 5,5 і < 6.7 ммоль/л (>100 і < 120 мг/дл) | 0–2 МОa |
≥ 6,7 ммоль/л (≥ 120 мг/дл) | 2 МО |
a Відповідно до індивідуальних рекомендацій дослідника, наданих під час попереднього візиту, наприклад, залежно від того, чи спостерігалася у пацієнта гіпоглікемія. Комбінація з інсуліном Під час клінічного дослідження тривалістю 104 тижні 57% пацієнтів, хворих на діабет 2-го типу, які отримували лікування інсуліном деглюдек у поєднанні з метформіном, досягли цільового рівня HbA1c <7%, а решта пацієнтів продовжила участь у відкритому дослідженні тривалістю 26 тижнів, при цьому їм рандомізовано призначали додаткове лікування ліраглутидом або інсулін аспарт один раз на день (з найбільшим прийомом їжі). В групі дослідження застосування інсуліну деглюдек з ліраглутидом, дозу інсуліну зменшили на 20 % з метою мінімізації ризику гіпоглікемії. Додавання ліраглутиду сприяло статистично більшому зниженню рівня HbA1c : – 0,73% у разі прийому ліраглутиду та – 0.40 % при застосуванні препарату порівняння та маси тіла – 3,03 проти 0,72 кг відповідно. Частота випадків гіпоглікемії (на одного пацієнта протягом року застосування препарату) статистично вірогідно була меншою при додаванні ліраглутиду у порівнянні з додаванням інсуліну аспарт один раз на день (1,0 проти 8,15; відношення: 0,13; 95 % ДІ: від 0,08 до 0,21). У 52-тижневому клінічному дослідженні додавання інсуліну детемір до ліраглутиду пацієнтам, які не досягли цільового рівня контролю глікемії при лікуванні лише ліраглутидом 1,8 мг та метформіном, сприяло зниженню рівня HbA1C на 0,54 % від його початкового рівня порівняно з таким у пацієнтів контрольної групи, які отримували ліраглутид 1,8 мг та метформін і у яких зниження становило 0,20 %. При цьому зниження маси тіла зберігалося. Відзначалося незначне збільшення кількості випадків легкої гіпоглікемії (0,23 проти 0,03 на пацієнто-рік відповідно). Досвід лікування пацієнтів з порушеннями функції нирокУ подвійному сліпому дослідженні порівняння ефективності та безпеки ліраглутиду 1,8 мг та плацебо при додаванні до інсуліну та/або пероральних цукрознижувальних засобів у хворих на цукровий діабет ІІ типу, з порушеннями функції нирок середньої тяжкості ліраглутид показав кращі результати, ніж плацебо, щодо зниження рівня HbA1C після 26 тижневого лікування (відповідно відповідно 1,05% проти – 0,38% відповідно). Значно більше пацієнтів досягли рівня HbA1C нижче 7% при застосуванні ліраглутиду порівняно із плацебо (52,8 % проти 19,5%). В обох групах спостерігалось зниження маси тіла: – 2,4 кг при застосуванні ліраглутиду проти –1,09 з плацебо. Відносний ризик розвитку гіпоглікемії у обох терапевтичних групах був порівнянним. Профіль безпеки ліраглутиду був в основному подібний до того, що спостерігався під час інших досліджень ліраглутиду.При монотерапії препаратом Віктоза® пацієнтів, у яких до лікування рівень HbA1c був вище 9,5%, відмічено його середнє зниження на 2,1%, а при комбінованому лікуванні – на 1,1-2,5%.Частка пацієнтів, у яких знизився рівень HbA1cМонотерапія ліраглутидом призводила до статистично достовірно (р ≤ 0,0007) більшого (порівняно з лікуванням глімепіридом) відсотка пацієнтів, у яких після 52 тижнів лікування рівень HbA1c став нижче 7%. При лікуванні протягом 26 тижнів ліраглутидом у поєднанні з метформіном, глімепірідом або з метформіном і розиглітазоном відмічений статистично достовірно (р £ 0,0001) більший відсоток пацієнтів, у яких рівень HbA1c став ≤ 6,5% порівняно з монотерапією цими препаратами. У ході всіх 26-тижневих комбінованих досліджень більше число пацієнтів досягло рівня HbA1c < 7% при застосуванні препарату Віктоза® як додаткової , а не замісної терапії.Рівень глюкози в плазмі крові натщеЛікування ліраглутидом або його комбінацією з одним або двома пероральними антидіабетичними препаратами призводило до зниження рівня глюкози в плазмі крові натще на 13 – 43,5 мг/дл (0,72 – 2,42 ммоль/л). Таке зниження спостерігається протягом перших 2 тижнів лікування.Рівень глюкози в плазмі крові після прийому їжіЛіраглутид знижує рівень глюкози в плазмі крові після всіх 3-х денних прийомів їжі на 31– 49 мг/дл (1,68 – 2,71 ммоль/л).Функція бета-клітинУ результаті клінічних досліджень ліраглутиду на підставі даних, отриманих за допомогою оцінки гомеостазу моделі функції бета-клітин, і значень відношення проінсулін/інсулін був зроблений висновок про поліпшення функціонального стану бета-клітин. Після лікування ліраглутидом протягом 52 тижнів у групі пацієнтів з діабетом ІІ типу (N = 29) було відмічено поліпшення першої і другої фаз секреції інсуліну.Маса тілаПри лікуванні ліраглутидом в поєднанні з метформіном, метформіном і глімепіридом або метформіном і розиглітазоном пацієнти стабільно втрачали від 1,0 до 2,8 кг маси тіла.Більш виражене зменшення маси тіла спостерігалося у пацієнтів з вищими показниками індексу маси тіла до початку лікування.Вплив на серцево-судинну системуАртеріальний тискПротягом досліджень ліраглутид знижував систолічний артеріальний тиск від початкових показників в середньому від 2,3 до 6,7 мм рт. ст. При застосуванні активних препаратів порівняння це зниження становило від 1,9 до 4,5 мм рт. ст. Ретроспективний аналіз серйозних небажаних серцево-судинних явищ (смерть від серцево-судинної патології, інфаркт міокарда, інсульт) протягом всіх середньо- і довготривалих дослідженнь 2 і 3 фази (тривалістю від 26 до 100 тижнів), в яких приймали участь 5607 пацієнтів (з яких 3651 отримували ліраглутид), показав відсутність підвищення ризику серцево-судинних подій [частота випадків 0,75 (95%) ДІ (довірчий інтервал) 0,35; 1,63] у комбінованій кінцевій точці при застосуванні ліраглутиду проти всіх препаратів порівняння (метформін, глімепірид, розиглітазон, інсулін гларгін, плацебо). Пацієнти, які мали високий ризик серцево-судинних ускладнень, не були допущені до дослідження, і частота випадків серьйозних тяжких серцево-судинних явищ під час дослідження була низькою (6,02 на 1,000 пацієнт-рік у пацієнтів, яким призначали ліраглутид, та 10,45 у всіх пацієнтів, яким призначали препарати порівняння), не дозволило зробити однозначних висновків.ІмуногенністьУ зв'язку з потенційними імуногенними властивостями лікарських препаратів, що містять білки або пептиди, при лікуванні ліраглутидом у пацієнтів можуть утворюватися антиліраглутидні антитіла. Вони були виявлені в середньому у 8,6 % пацієнтів. Утворення антитіл не приводило до зниження ефективності ліраглутиду.Інші клінічні даніУ відкритому дослідженні порівнювали ефективність і безпечність ліраглутиду (1,2 мг та 1,8 мг) та ситагліптину (інгібітору дипептидилпептидази – 4) при лікуванні хворих, у яких не досягнуто належного контролю глікемії при застосуванні метформіну (середній рівень HbA1C=8,5 %). Після 26 тижнів лікування обидві дози ліраглутиду статистично вірогідно більш ефективно знижували рівень HbA1C (-1,24 % та -1,50 %), ніж ситагліптин (0,90 %, Р < 0,0001). У хворих, яких лікували ліраглутидом, відзначено більш значне зниження маси тіла (-2,9 кг і -3,4 кг), ніж при лікуванні ситагліптином (-1,0 кг, р <0,0001). Тимчасова нудота частіше спостерігалася у хворих, які одержували ліраглутид (20,8% і 27,1%), порівняно з ситагліптином (4,6 %). Більш значне зниження рівня HbA1C, що спостерігалося через 26 тижнів лікування ліраглутидом (1,2 мг та 1,8 мг), зберігалося і після 52 тижнів (-1,29% та -1,51%) порівняно із ситагліптином (- 0,88 %, р < 0,0001). Переведення хворих після 52 тижнів лікування ситагліптином на лікування ліраглутидом (1,2 мг та 1,8 мг) сприяло подальшому статистично вірогідному зниженню рівня HbA1C, яке на 78-му тижні становило -0,24 % і -0,45 % (95 % ДІ: -0,41% - 0,07% та - 0,67% - 0,23%), але при цьому була формально відсутня контрольна група.У відкритому дослідженні за участю хворих, у яких не було досягнуто належного контролю глікемії при лікуванні метформіном та/або сульфонілсечовиною (середній рівень HbA1C=8,3%), порівнювали ефективність і безпечність застосування ліраглутиду 1,8 мг (1 раз на добу) із застосуванням екзенатиду 10 мкг (двічі на добу). Після 26 тижнів лікування ліраглутид статистично вірогідно більш ефективно знижував рівень HbA1C (-1,12%), ніж ексенатид (- 0,79%), розрахункове розходження між групами становило - 0,33% (95% ДІ: - 0,47% - 0,18%). Кількість хворих, у яких рівень HbA1C став нижче 7%, була достовірно більша серед тих, хто отримував ліраглутид (54,2%), порівняно з екзенатидом (43,4 %, р = 0,0015). При обох методах лікування маса тіла хворих зменшилася у середньому на 3 кг. Переведення хворих після 26 тижнів лікування екзенатидом на лікування ліраглутидом сприяло додатковому і статистично вірогідному зниженню рівня HbA1C, яке на 40-му тижні становило -0,32% (95% ДІ: - 0,41% -0,24%), але при цьому була формально відсутня контрольна група. Протягом 26 тижнів лікування ліраглутидом серед 235 хворих виникло 12 серйозних явищ (5,1%), а при лікуванні екзенатидом — 6 серйозних явищ (2,6%) серед 232 хворих. Не було виявлено стійкого розподілу цих явищ по ураженню окремих класів систем органів.Фармакокінетика. Абсорбція Після підшкірного введення ліраглутид абсорбується повільно, максимальна концентрація досягається через 8 – 12 годин. Після підшкірного введення одноразової дози 0,6 мг ліраглутиду максимальна концентрація становила 9,4 нмоль/л. Після введення 1,8 мг ліраглутиду його середня рівноважна концентрація (AUCt/24) досягала приблизно 34 нмоль/л. Експозиція ліраглутиду збільшувалася пропорційно дозі. У одного і того ж пацієнта коефіцієнт варіації значення AUC після одноразового введення ліраглутиду становив 11 %.Абсолютна біодоступність ліраглутиду після підшкірного введення становить приблизно 55 %.РозподілВидимий об'єм розподілу після підшкірного введення становить 11–17 л. Середній об'єм розподілу після внутрішньовенного введення ліраглутиду становить 0,07 л/кг. Ліраглутид екстенсивно зв'язується з білками плазми крові (> 98%).МетаболізмПротягом 24 годин після одноразового введення дози радіоактивно міченого [3H]-ліраглутиду здоровим добровольцям основним компонентом в плазмі крові був незмінений ліраглутид. У плазмі крові були виявлені в незначній кількості два метаболіти (£ 9% і £ 5% загальної експозиції радіоактивності плазми). Ліраглутид метаболізується тими ж шляхами, що і великі білки. Спеціального органу, в якому здійснюється основний шлях елімінації, виявлено не було.ЕлімінаціяПісля введення дози [3H]-ліраглутиду в сечі і калі не було виявлено незміненого ліраглутиду. Тільки невелика частка контрольованої радіоактивності, що екскретується у вигляді метаболітів, зв’язаних з ліраглутидом, була виявлена в сечі (6%) і калі (5%). Радіоактивність з сечею і калом в основному екскретується протягом перших 6 – 8 діб у вигляді трьох метаболітів у незначній кількості відповідно.Після одноразового підшкірного введення ліраглутиду середнє значення кліренсу становить приблизно 1,2 л/год, тривалість періоду напіввиведення – приблизно 13 годин.Особливі групи пацієнтівПацієнти літнього віку. На підставі даних з дослідження фармакокінетики у здорових добровольців і фармакокінетичного аналізу групи пацієнтів віком від 18 до 80 років був зроблений висновок, що вік не виявляє клінічно значущого впливу на фармакокінетику ліраглутиду.Стать. На підставі даних фармакокінетичного аналізу популяції пацієнтів чоловічої і жіночої статі, а також фармакокінетичного дослідження у здорових добровольців був зроблений висновок, що стать не виявляє істотного клінічного впливу на фармакокінетику ліраглутиду.Етнічне походження. На підставі даних фармакокінетичного аналізу групи пацієнтів європеоїдної, монголоїдної і негроїдної рас був зроблений висновок, що етнічне походження не виявляє будь-якого істотного клінічного впливу на фармакокінетику ліраглутиду.Ожиріння. За даними фармакокінетичного аналізу популяції, величина індексу маси тіла не виявляє істотного впливу на значення показників фармакокінетики ліраглутиду.Порушення функції печінки. Фармакокінетику ліраглутиду досліджували у пацієнтів з різним ступенем порушень функції печінки в ході дослідження з одноразовою дозою. Було показано, що у пацієнтів з легкими і помірними порушеннями функції печінки експозиція ліраглутиду знижувалася на 13 – 23% порівняно зі здоровими добровольцями.У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (> 9 балів за класифікацією Чайлда-П’ю) експозиція була істотно нижча (44%).Порушення функції нирок. Експозиція ліраглутиду була знижена у пацієнтів з порушеннями функції нирок порівняно з особами з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з легкими порушеннями (кліренс креатиніну 50 – 80 мл/хв) вона знижувалася на 33 %, з порушеннями помірної тяжкості (кліренс креатиніну 30 – 50 мл/хв) – на 14 %, з тяжкими порушеннями (кліренс креатиніну <30 мл/хв) – на 27 %, а на кінцевих стадіях захворювань нирок, що вимагають проведення діалізу, – на 28 %. Аналогічно в 26-тижневих клінічних дослідженнях у пацієнтів, хворих на діабет ІІ типу, з порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну – 30 – 59 мл/хв, див. розділ Фармакодинаміка) експозиція ліраглутиду знизилася на 26 % порівняно з пацієнтами, хворими на діабет ІІ типу, з нормальною функцією нирок або з порушеннями легкого ступеня.Доклінічні дані з безпекиДоклінічні дані, отримані на базі традиційних досліджень з фармакології безпеки, токсичності повторних доз препарату або генотоксичності не виявили особливого ризику для людини.Нелетальні пухлини С-клітин щитовидної залози були виявлені у щурів і мишей у ході 2-річних досліджень канцерогенності. У щурів не було виявлено збільшення частоти виникнення або тяжкості несприятливих ефектів. У мавп, що отримували лікування протягом 20 місяців, таких пухлин не виявлено. Пухлини у гризунів обумовлені негенотоксичним специфічним ГПП-1-рецептор-опосередкованим механізмом, до якого частково чутливі гризуни. Значущість цього механізму у людей достатньо низька, але не може бути повністю виключена. Розвитку інших пухлин при лікуванні препаратом Віктоза® не виявлено.У ході експериментів на тваринах не було виявлено прямого шкідливого впливу на фертильність, проте при введенні найвищих доз відзначалося незначне підвищення ранньої ембріональної смертності. Введення препарату Віктоза® в період середини вагітності спричиняло зниження маси тіла матері, уповільнення росту плода з нез’ясованим впливом на розвиток ребер у щурів і скелета у кроликів. При введенні препарату Віктоза® відзначено уповільнення росту новонароджених щурів, що зберігається в період відлучення від годування молоком у групі прийому високої дози. Залишається неясним, чи уповільнення росту новонароджених щурів обумовлене зниженням споживання ними молока в результаті прямого впливу ГПП-1, чи зменшенням молока у матері, що обумовлено зниженням калорійності споживаної їжі.Після внутрішньоартеріального введення ліраглутиду кролів у місці ін’єкції спостерігалися крововилив від легкого до помірного, еритема та підпухлість.