Альдуразим концентрат инструкция по применению

действующее вещество: ларонидаза;

1 мл содержит 100 единиц действия (ОД) (примерно 0,58 мг) ларонидазы;

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия дигидрофосфат моногидрат, натрия фосфат гептагидрат, полисорбат 80, вода для инъекций.

прозорий або злегка опалесцентний розчин, безбарвний або блідо-жовтого кольору.

37 ХОЛЛАНДС РОУД, Хаверхилл, СВ9 8PU, Великобритания /

37 HOLLANDS ROAD, HAVERHILL, СВ9 8PU, Великобритания.

Ейзенбенштрассе 2-4, 88085 Лангенарген, Германия /

Eisenbahnstrasse 2-4, 88085 Лангенарген, Германия.

3525 Норт Риджал Стрит, Спокан, WА 99207, США /

3525 North Regal Street, Спокан, Вашингтон 99207, США.

Фармакологические.

Заболевания, характеризующиеся накоплением мукополисахаридов, возникающих при дефиците специфических лизосомальных ферментов, необходимых для катаболизма гликозаминогликанов (ГАГ). Мукополисахаридоз I типа (МПС I) - гетерогенное и мультисистемный заболевание, характеризующееся дефицитом α-L-идуронидазы - лизосомальных гидролаз, которая катализирует гидролиз дерматансульфата и гепарансульфата путем отщепления α-L-идуронових конечных остатков. Уменьшение активности α-L-идуронидазы или ее отсутствие приводят к накоплению гликозаминогликанов, а именно дерматансульфата и гепарансульфата, во многих типах клеток и тканей.

Механизм действия.

Основной принцип ферментозамиснои терапии заключается в восстановлении уровня ферментативной активности, достаточной для гидролиза накопленного субстрата и предотвращения его дальнейшее накопление. После введения путем инфузии ларонидаза быстро покидает систему кровообращения и, увлекаясь клетками, попадает в лизосом - скорее всего, из-за манноза-6-фосфатные рецепторы.

Очищенная ларонидаза - гликопротеин с молекулярной массой 83 кДа. Ларонидаза образуется из 628 аминокислот после расщепления N-конца молекулы. Молекула содержит 6 N-соединенных олигосахаридных сайтов модификаций.

Клиническая эффективность и безопасность.

Для оценки эффективности и безопасности лекарственного средства Альдуразим® было проведено три клинические исследования. В одном из них оценивался главным образом эффект лекарственного средства Альдуразим® на системные проявления МПС И, такие как высокая утомляемость, рестриктивного поражения легких, обструктивное поражение верхних дыхательных путей, уменьшение амплитуды движения суставов, гепатомегалия и нарушение зрения. Другое исследование было посвящено преимущественно изучению безопасности и фармакокинетики лекарственного средства Альдуразим® у пациентов в возрасте до 5 лет; кроме того, оценивались также некоторые показатели эффективности препарата. Третье исследование проводилось с целью изучения фармакодинамики и безопасности различных режимов дозирования лекарственного средства Альдуразим®.

На сегодняшний день нет никаких клинических доказательств наличия преимуществ данного препарата для лечения неврологических проявлений заболевания.

Безопасность и эффективность лекарственного средства Альдуразим® оценивались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании третьей фазы с участием 45 пациентов в возрасте от 6 до 43 лет. К исследованию были привлечены пациентов со всеми фенотипами заболевания, однако у подавляющего большинства из них был представлен промежуточный фенотип и только у одного пациента был тяжелый фенотип. К исследование включали пациентов с форсированной жизненной емкостью легких (ФЖЕЛ) менее 80% от расчетной величины, которые были в состоянии стоять в течение 6 минут и пройти расстояние в 5 метров. Пациенты получали или лекарственное средство Альдуразим в дозе 100 ЕД / кг массы тела, или плацебо 1 раз в неделю в течение 26 недель. Первичными конечными точками эффективности были изменения ФЖЕЛ (в процентах от расчетной нормальной ФЖЕЛ) и абсолютной расстоянии, преодоленной пациентом во время теста с 6-минутной ходьбой (6МWТ). После этого все пациенты были привлечены к открытой расширенной фазы этого исследования, где все они получали лекарственное средство Альдуразим® в дозе 100 ЕД / кг массы тела 1 раз в неделю в течение еще 3,5 года (182 недель).

Через 26 недель терапии у пациентов, принимавших препарат Альдуразим®, наблюдалось улучшение респираторной функции и способности к ходьбе по сравнению с группой, где применяли плацебо, как показано ниже.

Во время открытой расширенной фазы исследования наблюдалось улучшение и / или стабилизация этих эффектов в течение периода до 208 недель в группе Альдуразим® / Альдуразим® и в течение 182 недель в группе плацебо / Альдуразим®, как показано в следующей таблице.

1 Уменьшение процента от расчетной ФЖЕЛ не является клинически значимым за данный период времени, и абсолютный объем легких продолжал увеличиваться по мере увеличения роста у пациентов детской популяции, продолжали расти.

2 В обеих группах полученные показатели превысили значение минимальной клинически значимой разницы (-0,24).

С 26 пациентов, которые на момент включения в исследование имели избыточный объем печени, 22 пациента (85%) в конце исследования уже имели нормальные размеры печени. Также наблюдалось быстрое снижение уровня гликозаминогликанов в моче (в мкг / мг креатинина) в первые 4 недели, и этот эффект сохранялся до конца исследования. Уровни ГАГ в моче уменьшились соответственно на 77% и 66% в группах плацебо / Альдуразим® и Альдуразим® / Альдуразим®; в конце исследования у 1/3 пациентов (15 из 45 пациентов) уровне ГАГ в моче достигли нормы.

Для учета гетерогенности в проявлениях заболевания у разных пациентов была разработана комбинированная конечная точка, объединила клинически значимые изменения по 5 показателям эффективности (процент от расчетной нормальной ФЖЕЛ, дистанция 6MWT, амплитуда флексии в плечевом суставе, индекс апноэ-гипопноэ АГИ и острота зрения ). Оценка ответа на терапию была такой: улучшение - у 26 пациентов (58%), без изменений - у 10 пациентов (22%) и ухудшение - у 9 пациентов (20%).

Открытое исследование второй фазы продолжительностью 1 год было направлено главным образом на оценку безопасности и фармакокинетики лекарственного средства Альдуразим® у 20 пациентов в возрасте до 5 лет на время включения в исследование (из них 16 пациентов - с тяжелым фенотипу и 4 пациента - с промежуточным фенотипу). Пациенты получали инфузии лекарственного средства Альдуразим® в дозе 100 ЕД / кг 1 раз в неделю в течение 52 недель. У 4 пациентов на 22-й неделе исследования увеличились уровне ГАГ в моче, поэтому им было увеличено дозу до 200 ЕД / кг, которую они принимали в течение последних 26 недель исследования.

Завершили исследование 18 пациентов. Лекарственное средство Альдуразим удовлетворительно переносился при обеих схемах лечения. Средний уровень ГАГ в моче уменьшился на 50% на 13-й неделе исследования и на 61% - на момент его завершения. По окончании исследования у всех пациентов наблюдалось уменьшение объема печени, а у 50% пациентов (9/18) объем печени был в рамках нормы. Доля пациентов с легкой гипертрофией левого желудочка уменьшилась с 53% (10/19) до 17% (3/18), а средняя масса левого желудочка с поправкой на площадь поверхности тела уменьшилась на 0,9 Z-баллов (n = 17). В нескольких пациентов наблюдалось увеличение роста (n = 7) и массы тела (n = 3) по возрастному Z-шкале. В молодых пациентов с тяжелым фенотипу (<2,5 года) и во всех четырех пациентов с промежуточным фенотипу отмечались нормальные темпы умственного развития,

Исследование четвертой фазы проводилось с целью оценки фармакодинамических эффектов на уровне ГАГ в моче, объем печени и показатель 6МWТ при применении различных режимов дозирования лекарственного средства Альдуразим®. В ходе этого открытого исследования продолжительностью 26 недель 33 пациента с МПС и получали лекарственное средство Альдуразим® в одном из четырех режимов дозирования 100 МЕ / кг 1 раз в неделю (рекомендуемая доза); 200 ЕД / кг 1 раз в неделю; 200 ЕД / кг 1 раз в 2 недели и 300 ЕД / кг 1 раз в 2 недели. Никаких явных преимуществ применения доз, превышающих рекомендованную, обнаружено не было. Режим дозирования 200 ЕД / кг 1 раз в 2 недели может быть приемлемой альтернативой для пациентов, у которых введение инъекций один раз в неделю затруднен; однако неизвестно,

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства оценивались на 1-м, 12-м и 26-й неделях введения ларонидазы в дозе 100 ЕД / кг массы тела путем инфузии продолжительностью 240 минут.

С max увеличивалась со временем. Объем распределения со временем уменьшался при продолжении лечения, что может быть связано с образованием антител и / или уменьшением объема печени.

Фармакокинетический профиль у пациентов в возрасте до 5 лет был подобным таковому у пациентов старшего возраста и менее тяжелым течением заболевания.

Ларонидаза - белок, поэтому следует ожидать, что его метаболическая деградация будет происходить путем пептидной гидролиза. Таким образом, не ожидается какого-либо клинически значимого влияния нарушения функции печени на фармакокинетику ларонидазы. Выведение почками считается второстепенным путем клиренса ларонидазы (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Мукополисахаридоз I типа (МПС И, α-L-идуронидазова недостаточность) долгосрочная ферментозамисна терапия, лечение проявлений заболевания, не связанных с поражением нервной системы.

Реакция гиперчувствительности тяжелой степени (например анафилактические реакции) на действующее вещество или любую из вспомогательных веществ (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Реакции, связанные с инфузией.

У пациентов, принимающих препарат Альдуразим, могут развиться реакции, связанные с инфузией, которые определяются как любые связанные с применением препарата побочные явления, имевшие место непосредственно во время инфузии или возникли в день ее проведения (см. раздел «Побочные реакции»). Некоторые из таких реакций могут быть тяжелыми (см. Ниже).

Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, получающих лечение лекарственным средством Альдуразим ® , и сообщать о любых случаях возникновения реакций, связанных с инфузией, реакций замедленного типа, а также о возможных иммунологические реакции. Необходимо регулярно контролировать содержание антител и сообщать о результатах контроля.

Сообщалось о тяжелых побочных реакциях, связанные с инфузией, у пациентов с имеющимися в анамнезе тяжелыми заболеваниями верхних дыхательных путей. В связи с этим состояние таких пациентов следует продолжать тщательно контролировать и вводить лекарственное средство Альдуразим ® только в соответствующих клинических условиях, при наличии реанимационного оборудования, необходимого для оказания экстренной медицинской помощи.

Пациенты с обострением основных заболеваний имеют повышенный риск возникновения реакций, связанных с инфузией, в период применения лекарственного средства Альдуразим®. Необходимо тщательно оценивать клиническое состояние пациента перед назначением лекарственного средства Альдуразим®.

По данным, полученным при проведении клинического исследования третьей фазы, почти у всех пациентов следует ожидать образования IgG-антител к ларонидазы, обычно в трехмесячный срок с момента начала применения препарата.

При введении лекарственного средства Альдуразим® пациентам, у которых наблюдаются образования антител или признаки побочных реакций, связанных с инфузией, следует проявлять осторожность (см. Разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»). Реакции, связанные с инфузией, наблюдавшиеся при проведении клинических исследований, обычно удавалось контролировать путем уменьшения скорости инфузии, а также с помощью премедикации антигистаминными и / или жаропонижающими препаратами (парацетамол или ибупрофен), после чего пациенты могли продолжать лечение.

Поскольку нет достаточного опыта относительно возобновления лечения после длительного перерыва, нужно с осторожностью вводить препарат, поскольку существует повышенный риск реакций гиперчувствительности после перерыва в лечении.

В начале лечения лекарственным средством Альдуразим® или при повторном введении после перерыва в лечении рекомендуется перед началом введения, примерно за 60 мин, применить антигистаминные и / или жаропонижающие препараты с целью минимизации возможности возникновения реакций, связанных с введением препарата. Если есть медицинские показания, может быть целесообразным применение премедикацийних лекарственных средств со следующими инфузиями лекарственного средства Альдуразим®.

При возникновении реакций легкой или средней степени тяжести, связанных с инфузией, может потребоваться применение антигистаминных препаратов и парацетамола / ибупрофена и / или уменьшения скорости введения до 1/2 по сравнению со скоростью введения, при которой возникли эти реакции.

При возникновении реакции тяжелой степени, связанной с инфузией, впервые инфузию следует приостановить до исчезновения симптомов может быть целесообразным введение пациенту антигистаминных препаратов и парацетамола / ибупрофена. После этого возможно возобновление инфузии, но со скоростью, уменьшенной до 1 / 2-1 / 4 по сравнению со скоростью, при которой возникла эта реакция.

В случае повторных реакций средней степени тяжести, связанных с инфузией, или при повторном назначении препарата после первой реакции, связанной с инфузией, тяжелой степени следует рассмотреть целесообразность премедикации (антигистаминными средствами и парацетамолом / ибупрофеном и / или ГКС) и уменьшить скорость введение до 1 / 2-1 / 4 от скорости, при которой реакция возникла в прошлый раз.

Как и при применении других белковых лекарственных средств для внутривенного введения, при применении данного препарата возможно возникновение серьезных аллергоподобные реакций гиперчувствительности. При возникновении таких реакций рекомендуется немедленно прекратить введение лекарственного средства Альдуразим® и начать соответствующее лечение. При этом следует руководствоваться действующими медицинскими стандартами оказания неотложной помощи.

Вспомогательные вещества.

Альдуразим® содержит натрий и вводится в виде внутривенного раствора, разведенного в 0,9% растворе хлорида натрия (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Это следует учитывать при назначении препарата пациентам, которые придерживаются диеты с контролем количества натрия.

Беременность. На сегодня нет достаточных данных относительно применения лекарственного средства Альдуразим® беременным женщинам. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного воздействия этого препарата на беременность, развитие эмбриона / плода, роды и постнатальное развитие (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Поскольку потенциальный риск для человека неизвестен, не рекомендуется применять препарат Альдуразим® в период беременности, кроме случаев, когда необходимость его применения очевидна.

Кормления грудью. Ларонидаза может проникать в грудное молоко. Поскольку данные о влиянии на новорожденных ларонидазы, которая попадает в грудное молоко отсутствуют, рекомендуется отказаться от грудного кормления на время лечения лекарственным средством Альдуразим ® .

Фертильность. На сегодня нет достаточных данных о влиянии лекарственного средства Альдуразим® на фертильность. Доклинические исследования не выявили никаких существенных негативных последствий.

Никаких исследований о влиянии этого лекарственного средства на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось.

Применяют в педиатрической практике.

способ применения

Терапия лекарственным средством Альдуразим® должна проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с МПС I или с другими наследственными метаболическими заболеваниями.

Введение лекарственного средства Альдуразим® необходимо проводить в соответствующем клиническом отделении с оборудованием для реанимации и интенсивной терапии, готовым к применению в случае возникновения неотложных состояний.

дозировка

Рекомендуемый режим дозирования - 100 ЕД на 1 кг массы тела 1 раз в неделю путем внутривенной инфузии. Начальная скорость инфузии составляет 2 ЕД / кг / ч, которую можно увеличивать через каждые 15 мин при нормальной переносимости до максимальной скорости - 43 ЕД / кг / час. Весь необходимый объем раствора необходимо ввести в течение примерно 3-4 часов. Информацию о мерах премедикации приведены в разделе «Особенности применения».

Пациентам детского возраста не нужно коррекции дозы.

Безопасность и эффективность лекарственного средства Альдуразим ® для пациентов в возрасте от 65 лет не установлены, поэтому нет специальных рекомендаций по режиму дозирования для этих пациентов.

Безопасность и эффективность лекарственного средства Альдуразим ® для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не установлены, поэтому нет специальных рекомендаций по режиму дозирования для этих пациентов.

Приготовление и введение раствора

Каждый флакон лекарственного средства Альдуразим ® предназначен только для одноразового использования. Концентрат для приготовления раствора для инфузий разводить 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций в асептических условиях. При введении приготовленного раствора рекомендуется использовать систему для внутривенных инфузий, которая оборудована фильтром с размером пор 0,2 мкм.

Подготовка к инфузии лекарственного средства Альдуразим ®

• Определить необходимое количество флаконов препарата Альдуразим ® в соответствии с массой тела пациента. Примерно за 20 мин до применения необходимо вынуть флаконы из холодильника, для того чтобы раствор нагрелся до комнатной температуры (не выше 30 ° C).
• Перед разведением необходимо осмотреть каждый флакон относительно наличия частиц и прозрачности. Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующий, бесцветным или бледно-желтого цвета без видимых частиц. Не использовать флаконы с раствором с видимыми частицами или измененной окраской.
• Определить полный объем 0,9% раствора натрия хлорида, необходимое для ввода, в соответствии с массой тела пациента: 100 мл - если масса тела меньше или равна 20 кг, или 250 мл - если масса тела более 20 кг.
• С флакона с 0,9% раствором натрия хлорида набрать количество раствора, равный объему лекарственного средства Альдуразим ® , который следует добавлять.
• Набрать необходимый объем лекарственного средства Альдуразим ® из флаконов и смешать набранные объемы.
• Добавить необходимый объем концентрата лекарственного средства Альдуразим ® до 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций.
• Осторожно перемешать полученный раствор для инфузий.
• Перед использованием провести визуальную проверку полученного раствора и убедиться в отсутствии посторонних частиц. Использовать раствор, только если он прозрачный, бесцветный и не содержит посторонних частиц.

Разведенный раствор необходимо использовать немедленно. Разведенный раствор пригоден к применению в течение не более 24 часов при условии хранения при температуре 2-8 ° C (только в случае, когда приготовления раствора было выполнено в контролируемых и подтвержденных асептических условиях).

Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

На данный момент никаких сообщений о случаях передозировки не поступало.

Большинство побочных явлений, связанных с применением этого препарата, во время клинических испытаний были классифицированы как реакции, связанные с инфузией, и наблюдались у 53% пациентов, принимавших участие в клиническом исследовании 3 фазы (с продолжительностью применения препарата до 4 лет ), и у 35% пациентов в возрасте до 5 лет (с продолжительностью применения препарата до 1 года). Некоторые из этих реакций были тяжелыми. Со временем количество случаев таких реакций уменьшалась. Чаще всего наблюдались такие побочные реакции (ПР) на препарат: головная боль, тошнота, боль в животе, сыпь, артралгия, боль в спине, боли в конечностях, приливы, пирексия, реакции в месте введения инфузии, повышение артериального давления, уменьшение насыщенности крови кислородом , тахикардия и озноб. По данным послерегистрационного надзора за реакциями, связанными с инфузией,

Побочные реакции, которые наблюдались в течение исследования 3 фазы и его расширенного периода в 45 пациентов в возрасте от 5 лет (продолжительность лечения - до 4 лет), приведены в таблице с использованием таких критериев частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (нельзя определить из доступных данных). В связи с малым количеством пациентов каждая побочная реакция, которая наблюдалась даже у одного пациента, относилась к категории "Часто".

У одного пациента с уже имеющимся обструктивным поражением дыхательных путей через 3:00 после начала введения инфузии (на 62-й неделе лечения) развилась тяжелая побочная реакция, проявившаяся крапивницей и обструкцией дыхательных путей и требовала проведения трахеостомии. Этот пациент имел положительную реакцию на IgE.

Кроме того, в нескольких пациентов, имеющих в анамнезе тяжелые поражения верхних дыхательных путей и легких, обусловленные МПС И, развились тяжелые реакции, в частности бронхоспазм, остановка дыхания и отек лица (см. Раздел «Особенности применения»).

Детская популяция

Перечень побочных реакций на лекарственное средство Альдуразим®, зарегистрированных в ходе исследования второй фазы с участием всего 20 пациентов в возрасте до 5 лет, в основном с тяжелыми фенотипическими проявлениями заболевания, получавших препарат в течение периода до 12 месяцев, приведенный ниже. Все эти побочные реакции были легкой и средней степени тяжести.

В исследовании 4 фазы 33 пациента с МПС и получали лечение согласно одному из четырех режимов дозирования 100 МЕ / кг массы тела в 1 раз в неделю (рекомендуемая доза); 200 ЕД / кг 1 раз в неделю; 200 ЕД / кг 1 раз в 2 недели или 300 ЕД / кг один раз в 2 недели. Пациенты в группе рекомендованной дозы имели наименьшее количество случаев ПР, а также реакций, связанных с инфузией. Профиль реакций, связанных с инфузией, был подобным тем, которые наблюдались в других клинических исследованиях.

Описание отдельных побочных реакций.

иммуногенность

Почти у всех пациентов образовывались антитела IgG к ларонидазы. У большинства пациентов сероконверсия происходила в трехмесячный период после начала лечения; однако у пациентов в возрасте до 5 лет с более тяжелыми фенотипическими проявлениями заболевания сероконверсия наблюдалась в большинстве случаев уже в первый месяц применения препарата (в среднем 26 дней по сравнению с 45 днями у пациентов в возрасте от 5 лет). До окончания исследования 3 фазы (или на момент преждевременного выбывания из исследования) по результатам радиоиммунного преципитации (РИП) антител не обнаруживалось у 13 из 45 пациентов, из них у трех пациентов сероконверсия отсутствовала. У пациентов с отсутствием или низким уровнем антител наблюдалось стабильное снижение уровня гликозаминогликанов (ГАГ) в моче, тогда как у пациентов с высокими титрами антител снижение уровня ГАГ было вариабельным.

Дополнительно во время исследований второй и третьей фазы в 60 пациентов был проведен тест на реакцию нейтрализации in vitro . У 4 пациентов (из которых 3 - участники исследования 3 фазы и один - по исследованию второй фазы) наблюдался пороговый или низкий уровень подавления ферментативной активности ларонидазы in vitro , что, надо полагать, не влияет на клиническую эффективность и / или уменьшения уровня гликозаминогликанов в моче .

Наличие антител не кажется связанной с частотой возникновения реакций, связанных с инфузией, хотя момент наступления этих реакций обычно совпадал по времени с образованием IgG-антител. Образование антител IgE достаточной мере не изучалось.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции. Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза / риск» при применении лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочные реакции в Государственный экспертный центр МЗ Украины.

Исследования по изучению лекарственных взаимодействий препарата не проводились. Учитывая особенности метаболизма ларонидазы лекарственные взаимодействия, опосредованные цитохромом Р450, выдаются маловероятными.

Нельзя применять препарат Альдуразим® одновременно с хлорохином или прокаином через потенциальный риск их влияния на внутриклеточное захвата ларонидазы.

3 года.

Хранить при температуре 2-8 ° С (в холодильнике) в недоступном для детей месте.

Несовместимость. При отсутствии исследований по оценке несовместимости этот препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

№ 1: по 5 мл во флаконе, по одному флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Не можна змішувати з іншими лікарськими засобами.

Джензайм Юроп Б.В., Нідерланди/Genzyme Europe B.V., the Netherlands.

Гооімеер, 10, 1411 ДД, Наарден, Нідерланди/Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, the Netherlands.

37 ХОЛЛНДС РОУД, ХАВЕРХІЛ, СВ9 8PU, Велика Британія/37 Hollands Road, Haverhill, CB9 8PU, United Kindom.Ейзенбенштрассе 2-4, 88085 Лангенарген, Німеччина/Eisenbahnstrasse 2-4, 88085 Langenargen, Germany.3525 Норт Ріджал Стріт, Спокан, WА 99207, США/3525 North Regal Street, Spokane, WA 99207, USA.