Авастин концентрат инструкция по применению

Авастин концентрат фото, инструкция
Внешний вид упаковки лекарственного средства может отличаться от изображения на сайте.
Дозировка:
Авастин концентрат для р-ра д/инф. по 100 мг/4 мл во флак. №1
Производитель:
Регистрация:
UA/16665/01/01 от 04.04.2018
Фарм. группа:
Редакторская группа
Проверено
Фото аватара
Алла Волошонович Добавлено: 03.03.2020
Фото аватара
Юлия Жарикова Обновлено: 09.09.2023
Инструкция предоставлена гос. реестром мед. препаратов Украины

Официальная инструкция

Состав:

действующее вещество: bevacizumab;

1 флакон (4 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий) содержит 100 мг (25 мг / мл) бевацизумаба или

1 флакон (16 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий) содержит 400 мг (25 мг / мл) бевацизумаба;

Вспомогательные вещества: α, α-трегалозы дигидрат; натрия дигидрофосфат моногидрат, натрия фосфат безводный полисорбат 20; вода для инъекций.

Производитель:

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя:

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария.

Сандхоферштрассе 116, 68305 Маннхайм, Германия.

Фармакотерапевтическая группа:

Инсектициды и репелленты средства. Антинеопластичес средства. Другие антинеопластичес средства. Моноклональные антитела

Фармакологические свойства:

Фармакологические.

механизм действия

Бевацизумаб - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, полученное с помощью ДНК-технологии в клетках яичников китайского хомячка. Бевацизумаб связывается с фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), ключевым фактором васкулогенез и ангиогенеза, подавляя, таким образом, связывание VEGF с его рецепторами Flt-1 (VEGFR-1) и KDR (VEGFR-2) на поверхности эндотелиальных клеток . Нейтрализация биологической активности фактора роста эндотелия сосудов приводит к снижению васкуляризации опухолей, нормализует не поражены опухолью сосуды, подавляет образование новых сосудов в опухоли, таким образом подавляя рост опухоли.

Введение бевацизумаба или его исходного мышиного антитела в модели ксенотрансплантатов злокачественных опухолей в безтимусних мышей вызывало активное противоопухолевое действие на человеческие опухоли, в том числе на опухоли ободочной кишки, молочной железы, головного мозга, поджелудочной железы и предстательной железы. Прогрессирование метастатического заболевания тормозилось, а также снижалась проницаемость микрососудистого русла.

клиническая эффективность

* Первичная конечная точка - общая выживаемость.

** Первичная конечная точка - выживаемость без прогрессирования.

*** Первичные конечные точки - 6-месячная выживаемость без прогрессирования и частота объективного ответа (ЧОО) по результатам независимой оценки.

1Верхня доверительная граница не может быть установлена.

# Всего были рандомизированы 154 пациентов (общий статус ECOG 0 или 1).

ВР - относительный риск.

IFL — иринотекан, 5-фторурацил, лейковорин.

FOLFOX4 — лейковорин, 5-фторурацил, оксалиплатин.

ХТ - химиотерапия.

мКРР - метастатическим колоректальным раком.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические данные по бевацизумаба полученные в 10 клинических исследованиях у пациентов с солидными опухолями. Во всех клинических исследованиях бевацизумаб назначался в виде внутривенной инфузии. Скорость инфузии базировалась на переносимости, при этом начальная продолжительность инфузии составляла 90 минут. Фармакокинетика бевацизумаба была линейной в диапазоне доз от 1 до 10 мг / кг.

распределение

Типичное значение центрального объема (Vc) составляет 2,73 л и 3,28 л у женщин и мужчин соответственно, что соответствует уровню, описанному для IgG и других моноклональных антител. Периферический объем распределения (Vр) составляет 1,69 л и 2,35 л у женщин и мужчин соответственно при назначении бевацизумаба с другими антинеопластическими средствами. После корректировки дозы с учетом массы тела у мужчин Vc на 20% больше, чем у женщин.

Метаболизм

После однократного введения 125I-бевацизумаба кроликам его метаболические характеристики были аналогичны характеристикам природной IgG молекулы, не связывается с VEGF. Метаболизм и выведение бевацизумаба соответствует метаболизма и выведению эндогенного IgG, то есть в основном осуществляется путем протеолитического катаболизма во всех клетках организма, включая эндотелиальные клетки, а не путем выведения почками и через печень. Связывания IgG с FcRn-рецепторами защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный период полувыведения.

вывод

Клиренс бевацизумаба составляет в среднем 0,188 л / сут у женщин и 0,220 л / сутки у мужчин. После коррекции дозы с учетом массы тела клиренс бевацизумаба у мужчин выше на 17%, чем у женщин. Согласно двухкомпонентной модели, типичный период полувыведения составляет 18 дней у женщин и 20 дней у мужчин.

Низкий уровень альбумина и высокое опухолевое нагрузка в целом свидетельствуют о тяжести заболевания. Клиренс бевацизумаба примерно на 30% быстрее у пациентов с низким уровнем альбумина в сыворотке крови и на 7% быстрее у лиц с высокой опухолевой нагрузкой при сравнении с обычным пациентом со средним уровнем альбумина и средним значением опухолевого нагрузки.

Особые группы пациентов

Был выполнен анализ популяционной фармакокинетики с целью оценки влияния демографических характеристик у взрослых и педиатрических пациентов. У взрослых результаты показали отсутствие различий фармакокинетики бевацизумаба в зависимости от возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика бевацизумаба не изучалось в клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции почек, поскольку почки не является основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика бевацизумаба не изучалось в клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции печени, поскольку печень не является основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.

Дети. Фармакокинетику бевацизумаба оценен в 152 детей, подростков и взрослых молодого возраста (от 7 месяцев до 21 лет, от 5,9 до 125 кг) в 4 клинических исследованиях с помощью популяционной фармакокинетического модели. Результаты фармакокинетических исследований показали, что клиренс и объем распределения бевацизумаба сопоставимы в педиатрических и молодых взрослых пациентов после нормализации по массе тела с тенденцией к уменьшению экспозиции с уменьшением массы тела. Данные свидетельствуют об отсутствии влияния возраста с учетом массы тела на фармакокинетику бевацизумаба.

Фармакокинетику бевацизумаба было хорошо изучено с помощью ФК модели педиатрической популяции для 70 пациентов в исследовании BO20924 (от 1,4 до 17,6 года, от 11,6 до 77,5 кг) и 59 пациентов в клиническом исследовании BO25041 (от 1 до 17 лет от 11,2 до 82,3 кг). В клиническом исследовании BO20924 экспозиция бевацизумаба была частью ниже по сравнению с таковой у обычного взрослого пациента после применения такой же дозы. В клиническом исследовании BO20924 экспозиция бевацизумаба была практически такой же, как у типичного взрослого пациента после применения такой же дозы. В обоих исследованиях наблюдалась тенденция к снижению экспозиции с уменьшением массы тела.

Показания к применению:

Лечение метастатического колоректального рака :

  • в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

Лечение метастатического рака молочной железы :

        • первая линия лечения в комбинации с паклитакселом;
        • первая линия лечения в комбинации с капецитабином (когда лечение по другим схемам химиотерапии, включая таксаны или антрациклины, считается нецелесообразным). Пациентам, получали схемы лечения на основе таксанов и антрациклинов в режиме адъювантной терапии в течение последних 12 месяцев, не следует назначать Авастин ® в комбинации с капецитабином.

Лечение нерезектабельного распространенного, метастатического или рецидивирующего немелкоклеточного рака легких, за исключением преимущественно неплоскоклитинного рака легких :

        • первая линия лечения в комбинации с химиотерапией на основе производных платины.

Лечение распространенного нерезектабельного, метастатического или рецидивирующего неплоскоклитинного немелкоклеточного рака легких с EGFR-активирующими мутациями (EGFR - рецептор эпидермального фактора роста) у взрослых пациентов :

  • первая линия лечения в комбинации с эрлотинибом.

Лечение распространенного и / или метастатического почечно-клеточного рака у взрослых пациентов :

        • первая линия терапии в комбинации с интерфероном альфа-2а.

Лечение распространенного (стадии ИИИ В, III С и IV по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии (FIGO) эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины у взрослых пациентов:

          • первая линия терапии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом.

Лечение первого рецидива эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины, чувствительного к лечению препаратами платины:

        • в сочетании с карбоплатином и гемцитабином или в комбинации с карбоплатином и паклитакселом у взрослых пациентов, не получавших предшествующую терапию бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF или средствами, действие которых направлено на рецептор VEGF.

Лечение рецидивирующего эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины, резистентного к лечению препаратами платины:

        • в комбинации с паклитакселом, топотеканом или пегилированным липосомальной доксорубицином у взрослых пациентов, получивших не более двух предыдущих режимов химиотерапии и не получавших предшествующей терапии бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF или препаратами, действие которых направлено на рецептор VEGF.

Л икування ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ го , рецидивирующие го или метастатическим го рака шейки матки :

        • в комбинации с паклитакселом и цисплатином или, альтернативно, паклитакселом и топотеканом у взрослых пациентов, которые не могут получать терапию препаратами платины.

Лечение рецидивирующей глиобластомы (степени IV по ВОЗ):

        • в качестве монотерапии после предшествующей терапии темозоломидом.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к бевацизумаба или к любому другому компоненту препарата, препаратов на основе клеток яичников китайского хомяка или другим рекомбинантных человеческих или гуманизированных антител. Беременность.

Особенности применения:

Для обеспечения улучшения отслеживания медицинских иммунобиологических препаратов торговое название и номер серии введенного лекарственного средства должны быть четко задокументированы (или указаны) в медицинской документации пациента.

Перфорации желудочно-кишечного тракта и свищи (см. Раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получающих Авастин ® , существует повышенный риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта и желчного пузыря. Внутрибрюшное воспалительный процесс может быть фактором риска перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов с метастатическим колоректальным раком, поэтому необходимо проявлять осторожность при лечении таких пациентов.

Предварительное облучение является фактором риска перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов, получающих лечение препаратом Авастин ® по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки; все пациенты с перфорацией желудочно-кишечного тракта имели облучения в анамнезе. Лечение следует прекратить пациентам, у которых развилась перфорация желудочно-кишечного тракта.

Гастроинтестинальная-влагалищные свищи в исследовании GOG-0240

Пациенты, получающие лечение препаратом Авастин ® по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, имеют повышенный риск развития свищей между влагалищем и любым отделом желудочно-кишечного тракта (Гастроинтестинальная-влагалищные свищи). Предварительное облучение является основным фактором риска развития гастроинтестинальных-вагинальных свищей; все пациенты с гастроинтестинальной-влагалищные свищи имели облучения в анамнезе. Рецидив рака в области, где проводилось предварительное облучение, является дополнительным важным фактором риска развития гастроинтестинальных-вагинальных свищей.

Свищи, не связаны с и желудочно-кишечным трактом (см. Раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получающих лечение препаратом Авастин ® , повышенный риск возникновения свищей.

Лечение препаратом Авастин ® следует отменить пациентам с трахеоезофагеальною свищем или свищем любой локализации 4 степени.

Информация о продолжении применения препарата Авастин ® пациентам с другими свищами ограничено.

При появлении внутренней свищи, не проникает в желудочно-кишечный тракт, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Авастин ® .

Усложнение процесса заживления ран (см. Раздел «Побочные реакции»)

Авастин ® может негативно влиять на заживление ран. Сообщалось о серьезных осложнения процесса заживления ран, включая свищ анастомоза, с летальным исходом. Лечение бевацизумабом не следует начинать меньше чем через 28 дней после обширного хирургического вмешательства или до полного заживления хирургической раны. При возникновении во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, лечения Авастин ® необходимо временно отменить до полного заживления раны. Лечение необходимо прекратить в случае проведения планового хирургического вмешательства.

Редко сообщалось о возникновении некротизирующего фасциит, в том числе с летальным исходом, у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин®. Это состояние обычно является вторичным к усложнению заживления ран, желудочно-кишечной перфорации или образования свища. Таким образом, Авастин® следует отменить пациентам, у которых развился некротический фасциит, и безотлагательно назначить им соответствующее лечение.

Артериальная гипертензия (см. Раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получавших Авастин ® , наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии. Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев артериальной гипертензии зависит от дозы бевацизумаба. Авастин ® можно назначать только больным с предварительно компенсированной артериальной гипертензией. Нет данных о влиянии препарата Авастин ® у пациентов с неконтролируемой гипертензией на момент начала лечения. Во время терапии препаратом Авастин ® рекомендуется проводить мониторинг артериального давления.

В большинстве случаев нормализация артериального давления достигается при применении стандартного антигипертензивного лечения в зависимости от конкретной клинической ситуации. Не рекомендуется назначать диуретики пациентам, которые получают химиотерапию на основе цисплатина. Авастин ® следует отменить, если артериальная гипертензия, выраженная с медицинской точки зрения, соответствующим образом не контролируемой с помощью антигипертензивной терапии или в случае развития гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии.

Синдром обратной задней энцефалопатии (см. Раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получавших Авастин ® , редко наблюдали симптомы, свидетельствующие о синдроме обратной задней энцефалопатии. Синдром обратной задней энцефалопатии является неврологической патологией, редко встречается и проявляется, следующими симптомами: судороги, головная боль, нарушение психического состояния, нарушения зрения, корковая слепота с или без гипертензии. Подтвердить диагноз синдрома обратной задней энцефалопатии можно с помощью методов визуализации головного мозга, при этом предпочтение отдается магнитно-резонансной томографии.

При развитии синдрома обратной задней энцефалопатии следует проводить лечение специфических симптомов, включая контроль артериальной гипертензии, и прекратить терапию препаратом Авастин ® . Безопасность повторного курса терапии Авастин ® для таких пациентов не установлена.

Протеинурия (см. Раздел «Побочные реакции»)

Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Имеющиеся данные свидетельствуют, что протеинурия всех степеней (общие критерии нежелательных явлений Национального института рака США, версия 3.0) может быть связана с дозой. До начала и во время терапии препаратом Авастин ® рекомендуется мониторинг протеинурии. Протеинурию 4 степени (нефротический синдром) наблюдали почти 1,4% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® . При развитии нефротического синдрома Авастин ® следует отменить.

Артериальная тромбоэмболия (см. Раздел «Побочные реакции»)

В клинических исследованиях частота развития артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда, была выше у пациентов, получавших Авастин ® в комбинации с химиотерапией, чем у пациентов, получавших только химиотерапию.

Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения Авастин ® . При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность.

При развитии артериальной тромбоэмболии Авастин ® следует отменить.

Венозная тромбоэмболия (см. Раздел «Побочные реакции»)

Во время лечения Авастин ® наблюдается повышенный риск венозной тромбоэмболии, в том числе легочной эмболии.

Пациенты, получающие лечение препаратом Авастин ® в комбинации с паклитакселом и цисплатином по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, могут иметь повышенный риск развития венозных тромбоэмболических явлений.

Лечение препаратом Авастин ® следует прекратить при возникновении тромбоэмболии, угрожающей жизни (4 степени), в том числе легочной тромбоэмболии (общие критерии нежелательных явлений Национального института рака США, версия 3.0). В случае тромбоэмболии степени ≤ 3 следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента (общие критерии нежелательных явлений Национального института рака США, версия 3.0).

Кровотечения (см. Раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получающих Авастин ® , существует повышенный риск возникновения кровотечений, особенно связанных с опухолью. При возникновении кровотечения 3 или 4 степени Авастин ® следует отменить.

Пациентов с признаками и симптомами нелеченных метастаз в центральной нервной системе (ЦНС) не включали в клинические исследования препарата Авастин ® на основе результатов исследований визуализации. Поэтому риск кровотечения в ЦНС у таких пациентов не изучали проспективное в рандомизированных клинических исследованиях. Рекомендуется мониторинг пациентов относительно возникновения симптомов кровотечения в ЦНС. При появлении внутричерепного кровотечения лечения Авастин ® следует прекратить.

Нет информации относительно профиля безопасности применения препарата Авастин ® пациентам с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией и пациентам, которые получают полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии до начала лечения препаратом Авастин ® , поскольку такие пациенты были исключены из клинических исследований. Таким образом, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Авастин ® таким пациентам. Однако у пациентов с венозным тромбозом, которые получали Авастин® и варфарин одновременно в полной дозе в связи с возникновением венозного тромбоза, не наблюдалось повышения частоты развития кровотечения 3 и выше степени тяжести.

Легочное кровотечение / кровохарканье

Пациенты с немелкоклеточным раком легких, получавших Авастин®, имеют повышенный риск серьезных, а в некоторых случаях летальных легочных кровотечений / кровохарканий. Пациентам, которые должны недавно кровотечения / кровохарканье (более 2,5 мл крови), не следует назначать Авастин ® .

Р озшарування артерий и аневризмы

Применение ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов у пациентов с артериальной гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризм и / или расслоению артерий. Перед началом лечения Авастин® этот риск следует тщательно взвесить у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе.

Застойная сердечная недостаточность (см. Раздел «Побочные реакции»)

В клинических исследованиях сообщалось о застойную сердечную недостаточность. Наблюдались как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и застойная сердечная недостаточность, которая потребовала терапии или госпитализации. Необходимо с осторожностью назначать Авастин ® пациентам с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеваниям, таким как ишемическая болезнь сердца или застойная сердечная недостаточность в анамнезе.

В большинстве случаев застойная сердечная недостаточность возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, предварительно получавших лечение антрациклинами, лучевую терапию на левую сторону грудной клетки, а также с другими факторами риска развития застойной сердечной недостаточности.

В исследовании AVF3694g у пациентов, получавших антрациклины, и у пациентов, ранее не получавших антрациклины, не наблюдалось повышения частоты застойной сердечной недостаточности всех степеней тяжести в группе лечения по схеме антрациклин + бевацизумаб по сравнению с монотерапией антрациклинами. Застойная сердечная недостаточность

3 степени или выше несколько чаще наблюдалась у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, которые получали только химиотерапию. Такие же результаты отмечались в других исследованиях метастатического рака молочной железы у пациентов, не получавших сопутствующее лечение антрациклинами.

Нейтропения и инфекции (см. Раздел «Побочные реакции»)

При терапии препаратом Авастин ® в сочетании с некоторым миелотоксическими режимами химиотерапии по сравнению только с химиотерапией наблюдалось повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с или без тяжелой нейтропении (включая случаи с летальным исходом). Указанные явления в основном наблюдались при применении препарата Авастин ® в комбинации с химиотерапией на основе платины или таксанов для лечения немелкоклеточного рака легких, метастатического рака молочной железы и в комбинации с паклитакселом и топотеканом для лечения персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки.

Реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции (см. Раздел «Побочные реакции»)

При терапии препаратом Авастин ® наблюдается повышенный риск развития инфузионных реакций и реакций гиперчувствительности. Как и при применении любых гуманизированных моноклональных антител, во время лечения Авастин ® рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента. При возникновении реакций инфузию следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Применение системной премедикации является необоснованным.

Остеонекроз челюстных костей (см. Раздел «Побочные реакции»)

Случаи остеонекроза челюстных костей зарегистрированы у пациентов с раком, получавших лечение препаратом Авастин ® . Большинство случаев возникали у пациентов, предварительно или одновременно с препаратом Авастин ® получали бисфосфонаты внутривенно, для которых установлен риск развития остеонекроза челюстных костей. Необходимо с осторожностью назначать Авастин ® при одновременном применении с бисфосфонатами внутривенно или при последовательном применении Авастин ® и бисфосфонатов.

Инвазивные стоматологические вмешательства является известным фактором риска возникновения остеонекроза челюстных костей. До начала лечения препаратом Авастин ® пациентам необходимо провести стоматологическое обследование ротовой полости и при необходимости провести профилактическое стоматологическое вмешательство. У пациентов, ранее получавших или получают бисфосфонаты внутривенно, если возможно, следует избегать проведения инвазивных стоматологических вмешательств.

интравитреальное применения

Авастин ® не показан для интравитреального применения.

Со стороны органов зрения

О серьезных нарушениях со стороны органов зрения сообщалось при введении препарата Авастин ® для внутривенного применения в стекловидное тело при незарегистрированном показании к применению у пациентов со злокачественными опухолями: инфекционный эндофтальмит; внутриглазной воспаления, в частности стерильный эндофтальмит, увеит, воспаление стекловидного тела отслойка сетчатки; разрыв пигментного эпителия сетчатки; повышение внутриглазного давления; внутриглазное кровоизлияние, в частности кровоизлияние в стекловидное тело, кровоизлияние в сетчатку; кровоизлияние в конъюнктиву. Некоторые из нарушений со стороны органов зрения были серьезными побочными реакциями разной степени тяжести потери зрения, включая постоянную слепоту.

Системные эффекты после введения препарата Авастин ® в стекловидное тело

Снижение концентрации циркулирующего фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) было продемонстрировано после введения ингибиторов VEGF в стекловидное тело. После инъекции ингибиторов VEGF в стекловидное тело сообщалось о системных реакции, в том числе о кровотечения не из органа зрения и артериальные тромбоэмболии.

Угасание функции яичников / фертильность

Авастин ® может нарушать фертильность у женщин (см. Разделы «Применение в период беременности или кормления грудью», «Побочные реакции»). Поэтому перед началом лечения Авастин ® необходимо обсудить с пациентками репродуктивного возраста стратегии сохранения фертильности.

Применение в период беременности или кормления грудью:

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста во время лечения и в течение 6 месяцев после завершения лечения следует применять надежные методы контрацепции.

беременность

Нет данных клинических исследований по применению препарата Авастин ® беременным женщинам. Исследования на животных репродуктивной токсичности, в том числе возможность возникновения врожденных пороков. Известно, что IgG проникают через плацентарный барьер, и Авастин ® может подавлять ангиогенез плода. В связи с этим есть подозрения, что Авастин ® вызывает серьезные пороки развития плода при применении беременным. В послерегистрационный период применения препарата наблюдались случаи аномалий плода у женщин, получавших лечение бевацизумабом в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапевтическими препаратами с известной эмбриотоксическим действием (см. Раздел «Побочные реакции»). Авастин ® противопоказан при беременности.

кормление грудью

Неизвестно, бевацизумаб проникает (выводится) в грудное молоко. Поскольку IgG матери экскретируются с грудным молоком, а Авастин ® может нарушать рост и развитие младенца, женщинам следует рекомендовать прекратить кормление грудью во время терапии препаратом Авастин ® и как минимум в течение 6 месяцев после получения последней дозы препарата Авастин ® .

фертильность

Исследование токсичности на животных показали, что при применении повторных доз бевацизумаб может вредно влиять на фертильность у самок. В исследовании ИИИ фазы адъювантной лечения пациентов с раком ободочной кишки у женщин в пременопаузном периоде наблюдалось увеличение частоты возникновения новых случаев угасание функции яичников в группе бевацизумаба по сравнению с контрольной группой. После отмены лечения бевацизумабом функция яичников восстановилась у большинства пациентов. Долговременное влияние лечения бевацизумабом на фертильность неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом:

Авастин ® не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами . Такие симптомы, как сонливость и обмороки наблюдались при применении препарата Авастин ® (см. Раздел « Побочные реакции» ). Если пациенты испытывают симптомы, влияющие на их зрение, концентрацию или способность реагировать, не следует управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами, пока симптомы не пройдут.

Дети:

Безопасность применения препарата Авастин® детям и подросткам не установлена.

Способ применения и дозы:

Лечение препаратом Авастин® можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

Не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба через побочные реакции. При необходимости лечения Авастин® нужно полностью или временно прекратить (см. Раздел «Особенности применения»).

Стандартный режим дозирования

Метастатическим колоректальным раком

5 мг / кг или 10 мг / кг массы тела 1 раз в 2 недели или 7,5 мг / кг или 15 мг / кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение препаратом Авастин® рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Метастатическим раком молочной железы

10 мг / кг массы тела 1 раз в 2 недели или 15 мг / кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение препаратом Авастин ® рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Немелкоклеточным раком легких

Первая линия лечения неплоскоклитинного немелкоклеточного рака легких в сочетании с химиотерапией на основе производных платины

В комбинации с химиотерапией на основе производных платины в течение до 6 курсов лечения с последующим применением препарата Авастин ® в качестве монотерапии до появления признаков прогрессирования основного заболевания.

7,5 мг / кг или 15 мг / кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Клиническая пользу у пациентов с немелкоклеточным раком легких продемонстрирована при применении обеих доз - 7,5 мг / кг и 15 мг / кг.

Лечение препаратом Авастин ® рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Первая линия лечения неплоскоклитинного немелкоклеточного рака легких с EGFR-активирующими мутациями в сочетании с эрлотинибом

Исследования по мутации EGFR следует проводить до начала комбинированного лечения Авастин ® и эрлотинибом. Важно применять валидированный и надежный метод во избежание ложно отрицательных и ложноположительных результатов.

Рекомендуемая доза Авастин ® при применении в комбинации с эрлотинибом составляет 15 мг / кг массы тела один раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Рекомендовано продолжать комбинированное лечение препаратом Авастин ® и эрлотинибом к прогрессированию заболевания.

По информации по дозировке и способу применения эрлотиниба обращайтесь к инструкции по медицинскому применению эрлотиниба.

Распространенный и / или метастатический почечноклеточный рак

10 мг / кг массы тела 1 раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение препаратом Авастин ® рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Эпителиальный рак яичников, фаллопиевой трубы и первичный рак брюшины

Первая линия лечения : в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в течение до 6 курсов лечения с последующим применением препарата Авастин ® в качестве монотерапии к прогрессированию основного заболевания или в течение максимально 15 месяцев или к развитию неприемлемой токсичности, в зависимости от того, что наступит раньше.

Рекомендуемая доза Авастин ® составляет 15 мг / кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение рецидива заболевания: Авастин ® назначают в сочетании с карбоплатином и гемцитабином в течение от 6 до 10 курсов лечения или в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в течение от 6 до 8 курсов лечения с последующим применением препарата Авастин ® длительно в качестве монотерапии к прогрессированию заболевания. Рекомендуемая доза Авастин ® составляет 15 мг / кг массы тела 1 раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение резистентного к действию препаратов платины рецидивирующего заболевания: Авастин ® применяют в сочетании с одним из следующих препаратов: паклитаксел, топотекан (при применении еженедельно) или пегилированным липосомальный доксорубицин. Рекомендуемая доза Авастин ® в таких случаях составляет 10 мг / кг массы тела один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии. Когда Авастин ® назначают в комбинации с топотеканом (в дни 1-5 каждые 3 недели), рекомендуемая доза составляет 15 мг / кг массы тела один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии. Рекомендуемая продолжительность лечения - до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности.

Рак шейки матки

Авастин ® применяют в сочетании с одним из таких режимов химиотерапии паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и топотекан.

Рекомендуемая доза Авастин® составляет 15 мг / кг массы тела, которую вводят один раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Рецидивуюча глиобластома

Рекомендуемая доза Авастин® составляет 10 мг / кг массы тела каждые 2 недели в виде внутривенной инфузии. Рекомендуется продолжать лечение препаратом Авастин® к прогрессированию заболевания. Применение дозы 15 мг / кг каждые 3 недели не поддерживается имеющимися данными.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста : больным пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек безопасность и эффективность применения пациентам бевацизумаба с нарушением функции почек не изучались.

Нарушение функции печени безопасность и эффективность применения бевацизумаба пациентам с нарушением функции печени не изучались.

дети

Безопасность и эффективность применения бевацизумаба детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Имеющиеся данные приведены в разделах «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства», однако они не дают возможности каких-либо рекомендаций по дозировке.

Соответствующие данные по применению бевацизумаба детям для лечения колоректального рака, рака молочной железы, рака легких, рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины, шейки матки и почек, отсутствуют.

способ введения

Начальную дозу препарата вводят в течение 90 минут в виде внутривенной инфузии. Если первая инфузия хорошо переносится, то второе введение можно проводить в течение 60 минут. Если инфузия в течение 60 минут хорошо переносится, то все последующие введения можно проводить в течение 30 минут.

Вводить препарат Авастин® внутривенно струйно или болюсно нельзя!

Уменьшение дозы в связи с побочными эффектами не рекомендуется. При наличии показаний терапию следует окончательно отменить или временно приостановить (см. Раздел «Побочные реакции»).

Предостережения относительно применения и введения препарата Авастин ®

Авастин ® должны готовить к применению медицинские специалисты в асептических условиях для обеспечения стерильности приготовленного раствора.

Авастин® в виде инфузий нельзя вводить или разводить с растворами глюкозы. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций.

Необходимое количество бевацизумаба следует отобрать и развести до необходимого для введения объема 9 мг / мл (0,9%) раствором хлорида натрия. Концентрация бевацизумаба в приготовленном растворе должна быть в пределах 1,4-16,5 мг / мл. В большинстве случаев необходимое количество препарата Авастин® можно развести 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций до общего объема 100 мл.

Перед применением раствор необходимо осматривать на наличие механических включений и изменения цвета.

Авастин ® предназначен только для одноразового применения, поскольку препарат не содержит консерванта. Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Не наблюдалось несовместимости препарата Авастин ® с пакетами из поливинилхлорида или полиолефина, а также с системами для инфузии.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора сохраняется в течение 48 часов при температуре от 2 до 30 ° С в 9 мг / мл (0,9%) растворе хлорида натрия. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать сразу. Если препарат не использован сразу, то за время и условия хранения приготовленного раствора отвечает пользователь. Хранить готовый раствор можно в течение не более 24 часов при температуре от 2 до 8 ° С, если разведение проводят в контролируемых и валидизированных асептических условиях.

Передозировка:

При назначении препарата в максимальной дозе 20 мг / кг массы тела каждые 2 недели в нескольких пациентов была зарегистрирована мигрень тяжелой степени. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое.

Побочные действия:

Общий профиль безопасности препарата Авастин ® базируется на данных применения более 5400 пациентам с различными злокачественными опухолями, которые, в клинических исследованиях, получали лечение преимущественно препаратом Авастин ® в комбинации с химиотерапией.

Наиболее серьезными побочными реакциями были: перфорации желудочно-кишечного тракта, кровоизлияние, включая легочные кровотечения / кровохарканье, чаще наблюдались у пациентов с немелкоклеточным раком легких, артериальная тромбоэмболия (см. Раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях у пациентов, получавших Авастин ® , наиболее часто наблюдались повышение артериального давления, слабость или астения, диарея и боль в животе.

Анализ данных по клинической безопасности свидетельствует, что повышение артериального давления и развитие протеинурии при терапии препаратом Авастин ® , вероятно, имеют дозозависимый характер.

Побочные реакции, перечисленные в этом разделе, делятся по частоте на следующие категории: очень часто (≥1 / 10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100); редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Некоторые из побочных эффектов являются, обычно наблюдают в связи с химиотерапией; однако Авастин ® может усилить эти реакции при применении в комбинации с химиотерапевтическими препаратами. Примеры нежелательных реакций включают в себя синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии в случае применения с пегилированным липосомальной доксорубицином или капецитабином, периферическую сенсорную нейропатии при применении с паклитакселом или оксалиплатином, нарушения со стороны ногтей или алопеции при применении с паклитакселом и паронихий при применении с эрлотинибом.

Ниже приведены побочные реакции, которые ассоциируются с применением препарата Авастин ® в сочетании с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению.

Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период наблюдения, включены в соответствующие группы. Подробную информацию о реакции, задокументированы в послерегистрационный период наблюдения, приведены ниже в соответствующем разделе.

Побочные реакции по частоте

Ниже перечислены все нежелательные реакции с их частотой, которые были определены как имеющие причинно-следственная связь с применением препарата Авастин ® , который был установлен:

• при сравнении частоты нежелательных реакций, которые отмечали в клинических исследованиях, в группах лечения (разница не менее 10% по сравнению с контрольной группой для реакций степени 1-5 по NCI-CTCAE (критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений по данным Национального института онкологии США) или не менее 2% по сравнению с контрольной группой для реакций степени 3-5 по NCI-CTCAE;

• в послерегистрационных исследованиях безопасности;

• с спонтанных сообщений;

• в эпидемиологических исследованиях / неинтервенционных или обсервационных исследованиях;

• через оценку отдельных клинических случаев.

Инфекции и инвазии: часто: сепсис, флегмона, абсцесb, d, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, инфекции мочевыводящих путей; редко: некротизирующий фасциитс.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто: фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропенияb, тромбоцитопения распространены анемия, лимфопения.

С стороны иммунной системы: распространенные: гиперчувствительность, инфузионные реакцииa, b, d.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто: анорексия, гипомагниемия, гипонатриемия распространены: обезвоживание.

Со стороны нервной системы: очень часто: периферическая сенсорная нейропатияb, дизартрия, головная боль, дисгевзия; : нарушение мозгового кровообращения, обморок, сонливость редко: синдром обратной задней енцефалопатииa, b, d; очень редко: гипертензивная енцефалопатияa.

Со стороны органов зрения : очень часто: нарушения со стороны глаз, повышенное слезотечение.

Со стороны сердца : распространенные: застойная сердечная недостатнистьb, d, наджелудочковая тахикардия.

Со стороны сосудов: очень часто: артериальная гипертензияb, d тромбоэмболия (венозная) b, d; распространены: тромбоэмболия (артериальная) b, d, кровотечаb, d, тромбоз глубоких вен частота неизвестна: почечная тромботическая микроангиопатияa, b, расслоение артерий и аневризмы.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто: одышка, ринит, носовое кровотечение, кашель; распространены: легочное кровотечение / кровохарканняb, d, тромбоэмболия легочной артерии, гипоксия, дисфонияa; частота неизвестна: легочная гипертензияa, перфорация носовой перегородкиa.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: ректальное кровотечение, стоматит, запор, диарея, тошнота, рвота, боль в животе распространены: перфорация желудочно-кишечного трактуb, d, перфорация кишечника, илеус, непроходимость кишечника, ректовагинальные норицяd, e, желудочно-кишечные расстройства, прокталгия; частота неизвестна: желудочно-кишечные виразкиa.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна: перфорация желчного михураa, b.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень часто: осложнения заживления раниb, d, эксфолиативный дерматит, сухость кожи, нарушение окраски кожи; распространены: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей очень распространены: артралгия, миалгия распространены: норицяb, d, мышечная слабость, боль в спине частота неизвестна: остеонекрозе щелепиa, b, остеонекрозе с локализацией вне нижней щелепоюa, f.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто: протеинурияb, d.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень часто: недостаточность яечникивb, c, d; распространены: боль в области таза.

Врожденные, семейные и генетические расстройства : частота неизвестна: аномалии плодаa, b.

Обследование : очень часто: снижение массы тела.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто: астения, слабость, гипертермия, боль, воспаление слизистой оболочки; распространены: заторможенность.

Когда в течение клинических исследований фиксировали побочные реакции всех степеней, включая степенью 3-5, также фиксировалась высокая частота возникновения побочных реакций. Данные не скорректированы по разного времени лечения.

aДив. также подраздел «Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период» ниже.

bТермины отражают группу явлений, которые описывают медицинское понятие, а не один только состояние или срок преимущественного использования при MedDRA (Медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности). Эта группа медицинских терминов могут иметь одинаковую базовую патофизиологии (например артериальные тромбоэмболические реакции, в том числе нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака и другие артериальные тромбоэмболические реакции).

cна основе пиддослидження, которое проводили в рамках NSABP C-08 (Национальной программы по адъювантной терапии рака молочной железы и толстой кишки) с участием 295 пациентов.

dДив. также подраздел «Отдельные серьезные побочные реакции».

eРектовагинальни свищи являются наиболее распространенными в категории «Гастроинтестинальная-влагалищные свищи».

fСпостеригалы только у детей.

Тяжелые побочные реакции по частоте

Тяжелые реакции определяют как нежелательные явления с разницей в частоте не менее 2% по сравнению с контрольной группой в клинических исследованиях и с тяжестью степени 3-5 по классификации Национального института рака (NCI-CTCAE). Сюда также включены нежелательные реакции, которые рассматриваются владельцем регистрационного удостоверения как такие, что являются клинически значимыми или тяжелыми. Эти клинически значимые нежелательные реакции были зарегистрированы в клинических исследованиях, но частота реакций степени 3-5 не достигали разницы 2% по сравнению с контрольной группой. Приведенные ниже данные также включают в себя клинически значимые нежелательные реакции, которые наблюдали только в период послерегистрационного применения препарата, поэтому частота и степени реакций с NCI-CTCAE неизвестны. Следовательно, эти клинически значимые реакции были включены в группу «частота неизвестна».

Инфекции и инвазии: часто: сепсис, воспаление подкожной клетчатки, абсцесa, b, инфекции, инфекции мочевыводящих путей; частота неизвестна: некротизирующий фасциитc.

С стороны крови и лимфатической систем и : очень часто: фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропенияa, тромбоцитопения распространены анемия, лимфопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна: повышенная чувствительность, инфузионные реакцииa, b, c.

Со стороны обмена веществ и питания: часто: обезвоживание, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: очень часто: периферическая сенсорная нейропатияa; : нарушение мозгового кровообращения, обморок, сонливость, головная боль частота неизвестна: синдром обратной задней енцефалопатииa, b, c, гипертензивная енцефалопатияc.

Со стороны сердца : распространенные: застойная сердечная недостатнистьa, b, наджелудочковая тахикардия.

Со стороны сосудов: очень часто: гипертензияa, b; распространены: тромбоэмболия (артериальная) a, b, кровотечаa, b, тромбоэмболия (венозная) a, b, тромбоз глубоких вен частота неизвестна: почечная тромботическая микроангиопатияb, c, расслоение артерий и аневризмы.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : часто: легочное кровотечение / кровохарканняa, b, тромбоэмболия легочной артерии, кровотечение из носа, одышка, гипоксия; частота неизвестна: легочная гипертензияc, перфорация носовой перегородкиc.

Со стороны желудочно-кишечного тракта : очень часто: диарея, тошнота, рвота, боль в животе распространены: перфорация кишечника, илеус, непроходимость кишечника, ректовагинальные норицяc, d, желудочно-кишечные расстройства, стоматит, прокталгия; частота неизвестна: перфорация желудочно-кишечного трактуa, b, желудочно-кишечные виразкиc, ректальные кровотечения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей : частота неизвестна: перфорация желчного михураb, c.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : часто: осложнения заживления раниa, b, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей : часто: норицяa, b, миалгия, артралгия, мышечная слабость, боль в спине частота неизвестна: остеонекрозе щелепиb, c.

Со стороны почек и мочевыводящих путей : часто: протеинурияa, b.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : часто: боль в области таза частота неизвестна: недостаточность яечникивa, b.

Врожденные, семейные и генетические расстройства : частота неизвестна: аномалии плодаa, с.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата : очень часто: астения, слабость, распространены: боль, заторможенность, воспаление слизистой оболочки.

a Термины отражают группу явлений, которые описывают медицинское понятие, а не один только состояние или срок преимущественного использования при MedDRA (Медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности). Эта группа медицинских терминов могут иметь одинаковую базовую патофизиологии (например артериальные тромбоэмболические реакции, включающие в себя нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные тромбоэмболические реакции).

b см.. также подраздел «Отдельные серьезные побочные реакции».

c см. также подраздел «Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период».

d ректовагинальные свищи являются наиболее распространенными свищами в категории «Гастроинтестинальная-влагалищные свищи».

Отдельные серьезные побочные реакции

Свищи желудочно-кишечного тракта (см. Раздел «Особенности применения»)

Лечение препаратом Авастин ® ассоциировалось с тяжелыми случаями перфорации желудочно-кишечного тракта.

В клинических исследованиях перфорации желудочно-кишечного тракта наблюдались менее чем у 1% пациентов с неплоскоклитинним немелкоклеточным раком легких, примерно в 1,3% пациентов с метастатическим раком молочной железы, примерно в 2,0% пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком или пациентов с раком яичников, получавших лечение первой линии, и примерно в 2,7% пациентов с метастатическим колоректальным раком (включая Гастроинтестинальная свищ и абсцесс). В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи перфорации желудочно-кишечного тракта (всех степеней) были зарегистрированы в 3,2% пациентов, то есть во всех пациентов, которые имели в анамнезе предварительное облучение в области таза.

Возникновение этих явлений варьировало от признаков свободного газа при рентгенографии брюшной полости, который исчезал без лечения, к перфорации кишечника с летальным абсцессом брюшной полости. В некоторых случаях наблюдалось внутрибрюшное воспаление, которое возникало в результате язвенной болезни желудка, некроза опухоли, дивертикулита или колита, ассоциированного с химиотерапией.

Летальными были примерно треть серьезных перфораций желудочно-кишечного тракта, то есть в 0,2-1% всех пациентов, получавших Авастин ® .

В клинических исследованиях применения препарата Авастин ® случаи желудочно-кишечного свища (всех степеней) было зарегистрировано с частотой до 2% у пациентов с метастатическим колоректальным раком и раком яичников; с меньшей частотой наблюдалось у пациентов с другими типами рака.

Гастроинтестинальная-влагалищные свищи в исследовании GOG-0240

В исследовании с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки частота возникновения гастроинтестинальных-вагинальных свищей составила 8,3% у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® , и 0,9% у пациентов контрольной группы, то есть во всех пациентов, которые имели в анамнезе предварительное облучение в области таза. Частота возникновения гастроинтестинальных-вагинальных свищей в группе, получавшей Авастин ®+ Химиотерапию, была выше у пациентов с рецидивом в области предварительного облучения (16,7%) по сравнению с пациентами, у которых рецидив наблюдался за пределами участка предварительного облучения (3,6%). Соответствующие частоты в контрольной группе пациентов, получавших только химиотерапию, составили 1,1% по сравнению с 0,8%. Пациенты, у которых развились Гастроинтестинальная-влагалищные свищи, могут также иметь кишечную непроходимость и требуют хирургического вмешательства наряду с выводом стом.

Свищи, не связанные с желудочно-кишечным трактом (см. Раздел «Особенности применения»)

Лечение препаратом Авастин ® было связано с серьезными случаями образования свищей, включая летальные.

В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки в 1,8% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® , и у 1,4% пациентов контрольной группы сообщалось о свищи влагалища, мочевого пузыря или женских половых путей , не связанные с желудочно-кишечным трактом.

Нечасто (от ≥ 0,1% до <1%) сообщалось о свищи, при которых в процесс вовлекались другие участки тела (например бронхоплевральных свищи и свищи желчевыводящих путей), при применении при различных показаниях. Об образовании свищей также сообщалось в послерегистрационный период.

О свищи сообщали в разное время в течение лечения: чем через 1 неделю, так и через 1 год и позже после начала лечения Авастин ® , большинство реакций возникало в течение первых 6 месяцев терапии.

Заживление ран (см. Раздел «Особенности применения»)

Поскольку Авастин ® может негативно влиять на заживление ран, пациентов, которым проводилось большое оперативное вмешательство в течение последних 28 дней, был исключен из клинических исследований ИИИ фазы.

В клинических исследованиях метастатического колоректального рака не наблюдалось увеличение риска послеоперационных кровотечений или нарушений заживления ран у пациентов, которым проводилось большое оперативное вмешательство в течение последних 28-60 дней до начала лечения Авастин ® . Увеличение частоты послеоперационных кровотечений или осложнения заживления ран в течение 60 дней после большого оперативного вмешательства наблюдалось, если пациенты получали лечение препаратом Авастин ® во время хирургического вмешательства. Частота указанных серьезных побочных явлений варьировала между 10% (4 из 40 пациентов) и 20% (3 из 15 пациентов).

Сообщалось о серьезных осложнения заживления ран, включая анастомотичних осложнения, некоторые из них имели летальный исход.

В исследованиях местно рецидивирующего и метастатического рака молочной железы осложнения 3-5 степени, связанные с заживлением раны, наблюдались в 1,1% пациентов, получавших Авастин ® , по сравнению с 0,9% больных контрольных групп.

В клинических исследованиях рака яичников осложнения 3-5 степени, связанные с заживлением раны, наблюдались у 1,2% пациентов в группе лечения бевацизумабом по сравнению с 0,1% в контрольной группе.

Артериальная гипертензия (см. Раздел «Особенности применения»)

В клинических исследованиях, за исключением исследования JO25567, общая частота артериальной гипертензии (всех степеней) достигала 42,1% в группах лечения по схемам, содержащих Авастин ® , по сравнению с 14% в контрольных группах. Общая частота артериальной гипертензии 3 и 4 степени NCI-CTC (критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений по данным Национального института онкологии США) у пациентов, получавших Авастин ® , варьировала от 0,4 до 17,9%. Артериальная гипертензия 4 степени (гипертонический криз) наблюдалась почти 1% пациентов, получавших Авастин ® и химиотерапию, по сравнению с 0,2% пациентов, получавших только химиотерапию.

В исследовании JO25567 артериальная гипертензия всех степеней наблюдалась в 77,3% пациентов, получавших Авастин ® в сочетании с эрлотинибом как первую линию лечения неплоскоклитинного немелкоклеточного рака легких с EGFR-активирующими мутациями, по сравнению с 14,3% пациентов, получавших только эрлотиниб . Артериальная гипертензия 3 степени наблюдалась у 60% пациентов, получавших Авастин ® в сочетании с эрлотинибом, по сравнению с 11,7% пациентов, получавших только эрлотиниб. Артериальная гипертензия 4 или 5 степени не наблюдалась.

В целом артериальная гипертензия адекватно контролировалась с помощью пероральных антигипертензивных средств, таких как ингибиторы АПФ, диуретики и блокаторы кальциевых каналов. Артериальная гипертензия редко приводила к отмене лечения Авастин ® или госпитализации.

Очень редко сообщалось о случаях гипертензивной энцефалопатии, некоторые из них были летальными. Риск возникновения артериальной гипертензии, ассоциированной с применением препарата Авастин ® , а не коррелировал с начальными характеристиками пациентов, основным заболеванием или сопутствующей терапией.

Синдром обратной задней энцефалопатии (см. Раздел «Особенности применения»)

У пациентов, получавших Авастин ® , редко наблюдались симптомы синдрома обратной задней энцефалопатии. Синдром обратной задней энцефалопатии является неврологической патологией, редко встречается и проявляется следующими симптомами: судороги, головная боль, нарушение психического состояния, нарушения зрения, корковая слепота, которые могут сопровождаться или не сопровождаться гипертензией. Клинические проявления синдрома обратной задней энцефалопатии часто являются неспецифическими, поэтому подтвердить этот диагноз можно с помощью методов визуализации головного мозга, при этом предпочтение отдается магнитно-резонансной томографии.

В случае развития синдрома обратной задней энцефалопатии рекомендуется раннее распознавание и быстрое лечение специфических симптомов, включая контроль артериальной гипертензии (при наличии тяжелой неконтролируемой гипертензии), и прекращения терапии препаратом Авастин ® . Симптомы обычно исчезают или уменьшаются в течение ближайших дней после прекращения лечения, хотя у некоторых пациентов могут наблюдаться некоторые неврологические последствия. Безопасность повторного назначения препарата Авастин ® пациентам с синдромом обратной задней энцефалопатии в анамнезе неизвестна.

В клинических исследованиях зарегистрированы 8 случаев синдрома обратной задней энцефалопатии. В двух из восьми случаев не было получено рентгенологического подтверждения методом магнитно-резонансной томографии.

Протеинурия (см. Раздел «Особенности применения»)

В клинических исследованиях о протеинурию сообщалось в 0,7-54,7% пациентов, получавших Авастин ® .

По степени тяжести протеинурия варьировала от клинически бессимптомного транзиторного выявления следов белка в моче до нефротического синдрома, при этом в большинстве случаев сообщалось о протеинурию 1 степени. Протеинурия 3 степени наблюдалась у 8,1% пациентов. Протеинурия 4 степени (нефротический синдром) наблюдалась у 1,4% пациентов, получавших лечение. До начала терапии препаратом Авастин ® рекомендуется проводить анализ мочи по выявлению протеинурии. В большинстве клинических исследований уровень белка в моче ≥ 2 г / 24 часа приводил к отмене терапии препаратом Авастин ® к снижению белка в моче до уровня <2 г / 24 часа.

Кровотечения (см. Раздел «Особенности применения»)

В клинических исследованиях общая частота возникновения кровотечений 3-5 степени по классификации Национального института рака (NCI-CTC) при приеме препарата Авастин ® по всем показаниям составляла 0,4-6,9% по сравнению с 4,5% пациентов в контрольной группе получения химиотерапии.

В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи кровотечения

3-5 степени были зарегистрированы у 8,3% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® в комбинации с паклитакселом и топотеканом, по сравнению с 4,6% пациентов, получавших лечение паклитакселом и топотеканом.

Чаще всего кровотечения, которые наблюдались в клинических исследованиях, были связаны с опухолью были небольшими слизисто-кожными (например носовое кровотечение).

Кровотечения, ассоциированные с опухолью (см. Раздел «Особенности применения»)

Значительные или массивные легочные кровотечения / кровохарканье в исследованиях наблюдались преимущественно у пациентов с немелкоклеточным раком легких. Возможными факторами риска легочных кровотечений / кровохарканий является плоскоклеточная гистология клеток, лечение противоревматическими / противовоспалительными препаратами, антикоагулянтами, предшествующая лучевая терапия, терапия препаратом Авастин ® , атеросклероз в анамнезе, центральное расположение опухоли, образование каверны опухолей до или во время лечения. При этом статистически достоверная связь с кровотечением при применении препарата Авастин ®доказан только при плоскоклеточный гистологии клеток. Пациенты с немелкоклеточным раком легкого с известной подавляющим плоскоклеточный гистологической картиной или смешанным клеточным типом с преимущественно плоскоклеточный гистологической картине были исключены из последующих исследований ИИИ фазы, тогда как пациенты с неизвестной гистологической картиной опухоли были включены в исследование.

У пациентов с немелкоклеточным раком легких, за исключением преимущественно плоскоклеточной гистологической картины, явления всех степеней тяжести наблюдались с частотой до 9,3% при лечении препаратом Авастин ® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 5% больных, получавших только химиотерапию. Явления 3-5 степени наблюдались у 2,3% больных, получавших препарат Авастин ® в комбинации с химиотерапией по сравнению с <1% больных, получавших только химиотерапию. Значительные или массивные легочные кровотечения / кровохарканье могут возникать внезапно, и до двух третей серьезных легочных кровотечений были летальными.

У пациентов с колоректальным раком регистрировались кровотечения желудочно-кишечного тракта, связанные с опухолью, в том числе ректальные кровотечения и молотый.

Ассоциированные с опухолью кровотечения редко наблюдались при других типах опухолей и их локализации и включали кровотечения в ЦНС у пациентов с метастазами в ЦНС (см. Раздел «Особенности применения»).

Частота кровотечений в ЦНС у пациентов с нелеченной метастазами в ЦНС, которые получали бевацизумаб, проспективное не изучали в рандомизированных клинических исследованиях. В исследовательском ретроспективном анализе данных 13 завершенных рандомизированных исследований с участием пациентов с различными типами опухолей у 3 из 91 (3,3%) больного с метастазами в головной мозг развились кровотечения в ЦНС (все 4 степени) при лечении бевацизумабом сравнению с 1 случаем (5 степени) среди 96 пациентов (1%), которые не получали бевацизумаб. В двух следующих исследованиях с участием пациентов с леченными метастазами в головной мозг (примерно 800 пациентов) было сообщено об одном случае кровотечения в ЦНС

2 степени тяжести среди 83 человек, которые получали бевацизумаб (1,2%), по данным промежуточного анализа безопасности.

Во всех клинических исследованиях препарата Авастин ® кровотечения слизистых оболочек и кожи наблюдались почти 50% больных, получавших Авастин ® . Чаще наблюдались носовые кровотечения 1 степени за NCI-CTC продолжительностью менее 5 мин, которые прекращались без медицинского вмешательства и не нуждались изменения режима лечения Авастин ® . Данные по клинической безопасности свидетельствуют, что частота незначительных кровотечений слизистых оболочек и кожи (например носовых кровотечений) может зависеть от дозы.

Также менее частыми были незначительные кровотечения кожи и слизистых оболочек другой локализации, такие как кровотечения десен или вагинальные кровотечения.

Тромбоэмболия (см. Раздел «Особенности применения»)

артериальная тромбоэмболия

Увеличение частоты возникновения артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку, инфаркт миокарда и наблюдалось у пациентов, получавших Авастин ® при различных показаниях.

В клинических исследованиях общая частота артериальных тромбоэмболических реакций варьировала от 3,8% в группах лечения, включавшего Авастин ® , до 2,1% в контрольных группах химиотерапии. Летальный исход наблюдались в 0,8% пациентов, получавших Авастин ® в комбинации с химиотерапией, поровну с 0,5% больных, получавших только химиотерапию. Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку) был зарегистрирован у 2,7% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® по сравнению с 0,5% больных, получавших только химиотерапию, об инфаркте миокарда сообщалось в 1,4% пациентов, получавших Авастин ® в комбинации с химиотерапией по сравнению с 0,7% пациентов, получавших только химиотерапию.

В одно клиническое исследование оценки препарата Авастин ® в комбинации с 5-фторурацилом /

фолиевой кислотой (AVF2192g) были включены пациенты с метастатическим колоректальным раком, не были кандидатами для лечения иринотеканом. В этом исследовании артериальная тромбоэмболия наблюдалась в 11% (в 11 из 100) пациентов по сравнению с 5,8% (в 6 из 104) пациентов в контрольной группе химиотерапии.

Венозная тромбоэмболия

Частота венозной тромбоэмболии в клинических исследованиях была сопоставимой у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® в комбинации с химиотерапией и пациентов контрольной группы, получавших только химиотерапию. Венозная тромбоэмболия включает легочную эмболию, тромбоз глубоких вен и тромбофлебит.

В клинических исследованиях различных показаний для применения общая частота венозной тромбоэмболии варьировала от 2,8 до 17,3% в группе лечения, включающей Авастин ® по сравнению с 3,2-15,6% в контрольных группах.

Венозные тромбоэмболии 3-5 степени были зарегистрированы в 7,8% пациентов, получавших химиотерапию + бевацизумаб, по сравнению с 4,9% больных, получавших только химиотерапию (по всем показаниям, за исключением персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки).

В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки явления венозной тромбоэмболии 3-5 степени были зарегистрированы почти 15,6% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® в комбинации с паклитакселом и цисплатином, по сравнению с 7 0% пациентов, получавших лечение паклитакселом и цисплатином.

У пациентов, у которых возникали венозные тромбоэмболии, возможно повышенный риска рецидива при лечении препаратом Авастин ® и химиотерапией по сравнению с таковыми при применении только химиотерапии.

Застойная сердечная недостаточность

До сих пор в клинических исследованиях застойная сердечная недостаточность возникала при применении препарата Авастин ® по всем показаниям при раке, но в основном при метастатическом раке молочной железы. В четырех исследованиях ИИИ фазы (AVF2119g, E2100, B017708 и AVF3694g) у пациентов с метастатическим раком молочной железы застойная сердечная недостаточность 3 степени или выше наблюдалась у 3,5% пациентов, получавших Авастин ®в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,9% в контрольных группах. У пациентов-участников исследования AVF3694g, которые получали антрациклины одновременно с бевацизумабом, частота возникновения застойной сердечной недостаточности 3 степени или выше в группах получения бевацизумаба и контрольных группах была сопоставимой с таковой в других исследованиях метастатического рака молочной железы 2,9% в группе антрациклин + бевацизумаб и 0% пациентов в группе антрациклин + плацебо. Кроме того, в исследовании AVF3694g частота возникновения застойной сердечной недостаточности всех степеней тяжести была сходной в группах лечения по схеме антрациклин + Авастин ® (6,2%) и антрациклин + плацебо (6,0%).

У большинства пациентов, у которых развилась застойная сердечная недостаточность в ходе исследования метастатического рака молочной железы, наблюдалось улучшение симптомов и / или функции левого желудочка после соответствующего медикаментозного лечения.

Из большинства клинических исследований препарата Авастин ® пациенты с существующей застойной сердечной недостаточностью II-IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциацией были исключены. Таким образом, нет информации относительно риска застойной сердечной недостаточности у этих пациентов.

Предшествующая терапия антрациклинами и / или предыдущая лучевая терапия на область грудной клетки могут быть возможными факторами риска развития застойной сердечной недостаточности.

Повышение частоты застойной сердечной недостаточности наблюдалось в клинических исследованиях пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, получавших бевацизумаб с кумулятивной дозой доксорубицина, которая превышала 300 мг / м2. В этом клиническом исследовании ИИИ фазы сравнивался ритуксимаб / циклофосфамид / доксорубицин /

винкристин / преднизолон (R-CHOP) + бевацизумаб и R-CHOP без бевацизумаба. Частота возникновения застойной сердечной недостаточности в обеих группах была выше, чем ранее наблюдалась при терапии доксорубицином, при этом частота возникновения застойной сердечной недостаточности была выше в группе R-CHOP + бевацизумаб. Эти результаты свидетельствуют, что пациентов, которые получают кумулятивную дозу доксорубицина более 300 мг / м2 в комбинации с бевацизумабом, следует тщательно наблюдать и проводить соответствующее обследование сердца.

Реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции (см. Разделы «Особенности применения», «Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период»)

В некоторых клинических исследованиях о возникновении анафилактических реакций и реакций анафилактического типа сообщалось чаще у пациентов, получавших Авастин ® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Частота возникновения этих реакций в некоторых клинических исследованиях является распространенной (до 5% пациентов, получавших бевацизумаб).

инфекции

В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи инфекций 3-5 степени были зарегистрированы у 24% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® в комбинации с паклитакселом и топотеканом, по сравнению с 13% пациентов, получавших лечение паклитакселом и топотеканом.

Угасание функции яичников / фертильность (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»)

В исследовании ИИИ фазы NSABP C-08 применение препарата Авастин ® в адъювантной терапии пациентов с раком ободочной кишки частота возникновения новых случаев угасание функции яичников, которые определялись как аменорея в течение 3 месяцев или более, уровень фолликулостимулирующего гормона ≥30 мМЕ / мл и отрицательные результаты теста на беременность с помощью определения β-ХГ, изучалась в 295 женщин в пременопаузе. О новых случаях угасание функции яичников сообщалось в 2,6% пациентов в группе mFOLFOX-6 по сравнению с 39% пациентов в группе mFOLFOX-6 + бевацизумаб. После отмены лечения бевацизумабом функция яичников восстановилась в 86,2% женщин. Долговременное влияние лечения бевацизумабом на фертильность неизвестно.

Со стороны лабораторных показателей

Уменьшение количества нейтрофилов, лейкоцитов и наличие белка в моче может ассоциироваться с лечением Авастин ® .

В клинических исследованиях нижеприведенные отклонения лабораторных показателей 3 и 4 степени (NCI-CTCAE v.3) наблюдалось с разницей менее 2% у больных, получавших лечение препаратом Авастин ® , по сравнению с больными контрольных групп: гипергликемия, снижение уровня гемоглобина, гипокалиемия, гипонатриемия , снижение числа лейкоцитов, увеличение международного нормализованного соотношения (МЧС).

Клинические исследования продемонстрировали связано с применением препарата Авастин ® преходящее повышение уровня креатинина в сыворотке крови (в 1,5-1,9 раза выше начального уровня), как с так и без протеинурии. Такое повышение не ассоциировалось с более высокой частотой клинических проявлений нарушения функции почек у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® .

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

В рандомизированных клинических исследованиях возраст пациента 65 лет ассоциировался с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии, включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда. У пациентов старше 65 лет также с высокой частотой наблюдались лейкопения 3-4 степени и тромбоцитопения, а также нейтропения (всех степеней тяжести), диарея, тошнота, головная боль и слабость по сравнению с пациентами в возрасте <65 лет, получавших лечение препаратом Авастин ®(См. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В одном клиническом исследовании частота возникновения артериальной гипертензии ≥3 степени тяжести была вдвое выше у пациентов старше 65 лет, чем у пациентов в возрасте <65 лет. В исследовании с участием пациентов с рецидивирующим раком яичников, резистентным к действию препаратов платины, также были зарегистрированы случаи алопеции, воспаление слизистых оболочек, периферической сенсорной нейропатии, протеинурии и артериальной гипертензии, которые наблюдались с частотой, по крайней мере на 5% выше в группе лечения бевацизумабом с химиотерапией пациентов в возрасте ≥ 65 лет, получавших бевацизумаб, по сравнению с пациентами в возрасте <65 лет, получавших бевацизумаб.

Частота развития других побочных реакций, в том числе перфорации желудочно-кишечного тракта, осложнения заживления ран, протеинурии, застойной сердечной недостаточности и кровотечения у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), получавших Авастин ® , была сопоставимой с таковой у пациентов в возрасте ≤ 65 лет.

дети

Безопасность применения препарата Авастин® детям и подросткам не установлена. Авастин® не одобрен для применения у пациентов в возрасте до 18 лет. Опубликованы данные о том, что у пациентов в возрасте до 18 лет, получавших лечение препаратом Авастин®, наблюдали случаи остеонекроза с локализацией вне нижней челюстью.

Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период

Инфекции и инвазии : редко - некротизирующий фасциит, конечно вторичный к усложнению заживления ран, желудочно-кишечной перфорации и образование свища (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны иммунной системы : реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции (частота неизвестна) с возможными сопутствующими проявлениями: одышка / затрудненное дыхание, приливы / покраснение / сыпь, артериальная гипотензия или АГ, десатурация кислорода, боль в грудной клетке, озноб, тошнота / рвота ( см. раздел «Особенности применения»).

Неврологические расстройства : очень редко - гипертензивная энцефалопатия (см. Раздел «Особенности применения»); редко - синдром обратной задней энцефалопатии (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны сосудов : почечная тромботическая микроангиопатия, что может клинически проявляться протеинурией (частота возникновения неизвестна) с или без сопутствующего применения сунитиниб (см. Разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : часто - дисфония; частота неизвестна: перфорация носовой перегородки, легочная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна - перфорация желчного пузыря.

Со стороны желудочно-кишечного тракта : частота неизвестна - язва желудочно-кишечного тракта.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: о случаях остеонекроза челюстных костей сообщалось у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® . Большинство таких случаев наблюдались у пациентов с известными факторами риска остеонекроза челюстных костей, в частности у пациентов, получавших бисфосфонаты и / или имели патологию десны в анамнезе и требовали инвазивного стоматологического вмешательства (см. Раздел «Особенности применения»). Случаи остеонекроза с локализацией вне нижней челюстью наблюдали у детей, получавших лечение препаратом Авастин ® .

Врожденные, наследственные и генетические расстройства: наблюдались случаи патологий плода у женщин, получавших лечение бевацизумабом в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапевтическими препаратами с известной эмбриотоксическим действием (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Лекарственное взаимодействие:

Влияние антинеопластических препаратов на фармакокинетику бевацизумаба

По результатам популяционного фармакокинетического анализа, не наблюдалось клинически значимого взаимодействия при одновременном применении химиотерапии и влияния на фармакокинетику бевацизумаба. Не наблюдалось статистически значимой или клинически значимой разницы в клиренсе бевацизумаба у пациентов, получавших препарат Авастин ® в качестве монотерапии, по сравнению с пациентами, получавшими Авастин ® в комбинации с интерфероном альфа-2а, эрлотинибом или другими химиопрепаратами (иринотекан, 5-фторурацил, лейковорин, 5-фторурацил / лейковорин; карбоплатин / паклитаксел; капецитабин; доксорубицин или цисплатин / гемцитабин).

Влияние бевацизумаба на фармакокинетику других антинеопластических препаратов

Не наблюдалось клинически значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетику одновременно применяемых интерферона альфа-2a, эрлотиниба (и его активного метаболита OSI-420) или химиотерапевтического препарата иринотекана (и его активного метаболита SN38), капецитабина, оксалиплатина (определение проводилось по свободному и общему уровню платины) и цисплатина. Невозможно сделать выводы о влиянии бевацизумаба на фармакокинетику гемцитабина.

Комбинация бевацизумаба и сунитиниб малата

В двух клинических исследованиях метастатической почечноклеточного карциномы о микроангиопатической гемолитической анемии сообщалось в 7 из 19 пациентов, получавших лечение бевацизумабом (10 мг / кг каждые 2 недели) в комбинации с сунитиниб малат (50 мг в день).

Микроангиопатической гемолитическая анемия - гемолитическая нарушения, проявляется фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. Кроме того, в некоторых из этих пациентов наблюдалась гипертензия (в том числе гипертензивные кризы), повышение уровня креатинина и неврологические симптомы. Все эти симптомы были обратимы после прекращения лечения бевацизумабом и сунитиниб малат (см. Раздел «Особенности применения»).

Комбинация с терапией на основе платины или таксанов (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»)

Увеличение частоты тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении и инфекций с или без тяжелой нейтропении (в том числе летальные случаи) в основном наблюдалось у пациентов, получавших терапию на основе платины или таксанов при лечении немелкоклеточного рака легких и метастатического рака молочной железы.

лучевая терапия

Безопасность и эффективность одновременного применения лучевой терапии и препарата Авастин ® не установлены.

Моноклональные антитела к рецепторам EGFR в комбинации с химиотерапией, в состав которой входит бевацизумаб

Исследование взаимодействия не проводились. Моноклональные антитела к рецепторам EGFR не следует назначать для лечения метастатического колоректального рака в комбинации с химиотерапией, в состав которой входит бевацизумаб. Результаты рандомизированных исследований ИИИ фазы PACCE и CAIRO-2 свидетельствуют, что у пациентов с метастатическим колоректальным раком применения моноклональных антител к рецепторам EGFR панитумумаба и цетуксимаба соответственно в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией ассоциируется со снижением выживаемости без прогрессирования и / или общей выживаемости, а также с увеличением токсичности по сравнению с таковыми при применении бевацизумаба плюс химиотерапия отдельно.

Срок годности:

2 года.

Условия хранения:

Хранить при температуре от 2 до 8 ° С в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость.

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. При разведении бевацизумаба 5% раствором глюкозы наблюдался профиль деградации препарата Авастин ® , зависящий от концентрации.

Не наблюдалось несовместимости препарата Авастин ® с пакетами из поливинилхлорида или полиолефина, а также с системами для инфузии.

Форма выпуска / упаковка:

По 100 мг / 4 мл или 400 мг / 16 мл во флаконе. 1 флакон в картонной коробке.

Категория отпуска:

По рецепту.

Дополнительно:

Імунологічні і біологічні властивостіФармакодинаміка. Бевацизумаб – рекомбінантне гуманізоване моноклональне антитіло, що одержують за допомогою ДНК-технології у клітинах яєчників китайського хом’ячка. Бевацизумаб зв’язується з фактором росту ендотелію судин (VEGF), ключовим фактором утворення і розвитку судин, і таким чином пригнічує зв’язування VEGF з його рецепторами Flt-1 (VEGFR-1) і KDR (VEGFR-2) на поверхні ендотеліальних клітин. Нейтралізація біологічної активності фактору росту ендотелію судин призводить до зниження васкуляризації пухлин, нормалізує неуражені пухлиною судини, пригнічує утворення нових судин у пухлині, таким чином пригнічуючи ріст пухлини. Введення бевацизумабу спричиняє пригнічення метастатичного прогресування захворювання та зниження мікросудинної проникності при різних пухлинах людини, включаючи рак ободової кишки, молочної залози, підшлункової та передміхурової залози.Клінічна ефективність Клінічне дослідження Групи порівняння Загальна виживаність, місяців (медіана) Виживаність без прогресування, місяців (медіана) Метастатичний колоректальний рак (мКРР) в комбінації з хіміотерапією (ХТ) на основі похідних фторпіримідину Перша лінія лікування мКРР* Авастин® 5 мг/кг 1 раз на 2 тижні+IFL, n=402 20,3 (ВР 0,66, p=0,00004) 10,6 (ВР 0,54, р˂0,0001) Плацебо+IFL, n=411 15,6 6,2 Друга лінія лікування мКРР* Авастин® 10 мг/кг 1 раз на 2 тижні+FOLFOX4, n=293 13,0 (ВР 0,751, р=0,0012) 7,5 (ВР 0,518, р˂0,0001) FOLFOX4, n=292 10,8 4,5 Продовження лікування бевацизумабом після першого прогресування мКРР* Авастин®+ ХТ на основі фторпіримідину + іринотекан/оксаліплатин, n=409 11,2 (ВР 0,81, р=0,0062) 5,7 (ВР 0,68, р˂0,0001) ХТ на основі фторпіримідину +іринотекан/оксаліплатин, n=410 9,8 4,1 Перша лінія лікування метастатичного раку молочної залози В комбінації з паклітакселом** Авастин® 10 мг/кг 1 раз на 2 тижні+паклітаксел, n=368 26,5 (ВР 0,869, р=0,1374) 11,4 (ВР 0,421, р˂0,0001) Паклітаксел, n=354 24,8 5,8 В комбінації з капецитабіном ** Авастин® 15 мг/кг 1 раз на 3 тижні+капецитабін, n=409 (ВР 0,88, р=0,33) 8,6 (ВР 0,69, р=0002) Плацебо+капецитабін, n=206 5,7 Лікування розповсюдженого нерезектабельного, метастатичного чи рецидивуючого недрібноклітинного раку легень, за винятком переважно плоскоклітинного раку легень у комбінації з ХТ на основі похідних платини Перша лінія лікування* Авастин® 15 мг/кг 1 раз на 3 тижні +карбоплатин/паклітаксел, n=444 12,3 (ВР 0,80, р=0,003) 6,4 (ВР 0,65, р˂0,0001) Карбоплатин/паклітаксел, n=434 10,3 4,8 Лікування розповсюдженого нерезектабельного, метастатичного або рецидивуючого неплоскоклітинного недрібноклітинного раку легень з EGFR-активуючими мутаціями (EGFR – рецептор епідермального фактору росту) у дорослих пацієнтів Перша лінія лікування у комбінації з ерлотинібом Авастин® 15 мг/кг внутрішньовенно кожні 3 тижні + ерлотиніб 150 мг перорально на добу, n= 75# 48,4 (ВР 0,91) p=0,6838 16,0 (ВР 0,54) p=0,0015   Ерлотиніб (150 мг перорально на добу), n= 77# 48,5 (ВР 0,91), p=0,6838 9,7 (ВР 0,54) p=0,0015 Лікування розповсюдженого та/чи метастатичного нирковоклітинного раку Перша лінія лікування у комбінації з інтерфероном α-2а* Авастин® 10 мг/кг 1 раз на 2 тижні+ інтерферон α-2а, n=327 23,3 (ВР 0,91, p=0,3360) 10,2 (ВР 0,63, р˂0,0001) Плацебо+інтерферон α-2а, n=322 21,3 5,4 Лікування розповсюдженого епітеліального раку яєчників, фаллопієвої труби і первинного раку очеревини Перша лінія терапії лікування у комбінації з карбоплатином і паклітакселом** Карбоплатин/паклітаксел 6 циклів + Авастин® 15 мг/кг 1 раз на 3 тижні до 15 місяців/прогресування, n=623 43,8 (ВР 0,88, р˂0,0641) 14,7 (ВР 0,70, р˂0,0001) 6 циклів: карбоплатин/паклітаксел+плацебо до 15 місяців, n=625 40,6 10,6 Перша лінія терапії лікування у комбінації з карбоплатином і паклітакселом**     Карбоплатин/паклітаксел 6 циклів + Авастин® 7,5 мг/кг 1 раз на 3 тижні до 12 місяців/прогресування, n=764 57,4 (ВР 0,99, р=0,8910) 19,3 (ВР 0,86, р=0,0185) Карбоплатин/паклітаксел 6 циклів, n=764 58,0 16,9   Лікування першого рецидиву, за умов чутливості до лікування препаратами платини** Гемцитабін/карбоплатин 6-10 циклів + Авастин® 15 мг/кг 1 раз на 3 тижні до прогресування, n=242 33,6 (ВР 0,952, р=0,6479) 12,4 (ВР 0,524, р<0,0001)   Гемцитабін/карбоплатин 6-10 циклів + плацебо до прогресування, n=242 32,9 8,4 Лікування рецидиву, за умов нечутливості до лікування препаратами платини** Паклітаксел, топотекан або пегільований ліпосомальний доксорубіцин+ Авастин® 10 мг/кг 1 раз на 2 тижні (або Авастин® 15 мг/кг 1 раз на 3 тижні при комбінації з топотеканом в альтернативному дозуванні), n=179 16,6 (ВР 0,870, р=0,2711) 6,7 (ВР 0,379, р<0,0001) Паклітаксел, топотекан або пегільований ліпосомальний доксорубіцин, n=182 13,3 3,4 Лікування персистуючого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки У комбінації з паклітакселом і цисплатином, або, альтернативно, паклітакселом і топотеканом дорослим пацієнтам, які не можуть отримувати терапію препаратами платини* Паклітаксел, цисплатин або паклітаксел, топотекан + Авастин® 15 мг/кг 1 раз на 3 тижні до прогресування, n=227 16,8 (ВР 0,74, p=0,0132) 8,3 (ВР 0,66, p<0,0001) Паклітаксел, цисплатин або паклітаксел, топотекан, n=225 12,9 6,0 Лікування рецидивуючої гліобластоми (ступеню IV по ВООЗ) Монотерапія препаратом Авастин® або комбінована терапія препаратом Авастин® та іринотеканом, до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності*** Авастин® 10 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії кожні 2 тижні, n=85 9,3 (8,21) 4,2 (2,9; 5,8) Комбінована терапія препаратом Авастин® та іринотеканом (125 мг/м2 або – для пацієнтів, які одночасно отримують ферментіндуковані протисудомні засоби, – 340 мг/м2 внутрішньовенно кожні 2 тижні), n=82 8,8 (7,81) 5,6 (4,4; 6,2) *Первинна кінцева точка – загальна виживаність. **Первинна кінцева точка – виживаність без прогресування.***Первинні кінцеві точки – 6-місячна виживаність без прогресування та частота об’єктивної відповіді (ЧОВ) за результатами незалежної оцінки. 1Верхня довірча межа не може бути встановлена.#Всього були рандомізовані 154 пацієнти (загальний статус ECOG 0 або 1).ВР – відносний ризик.IFL – іринотекан, 5-фторурацил, лейковорин.FOLFOX4 – лейковорин, 5-фторурацил, оксаліплатин. ХТ – хіміотерапія. мКРР – метастатичний колоректальний рак. Фармакокінетика.Фармакокінетичні дані щодо бевацизумабу отримані в 10 клінічних дослідженнях у пацієнтів з солідними пухлинами. В усіх клінічних дослідженнях бевацизумаб призначався у вигляді внутрішньовенної інфузії. Швидкість інфузії базувалася на переносимості, при цьому початкова тривалість інфузії становила 90 хвилин. Фармакокінетика бевацизумабу була лінійною в діапазоні доз від 1 до 10 мг/кг.РозподілТипове значення центрального об’єму (Vc) становить 2,73 л і 3,28 л у жінок і чоловіків, відповідно, що відповідає рівню, описаному для IgG та інших моноклональних антитіл. Периферичний об’єм розподілу (Vр) становить 1,69 л і 2,35 л у жінок і чоловіків, відповідно, при призначенні бевацизумабу з іншими протипухлинними засобами. Після корегування дози з урахуванням ваги у чоловіків Vc на 20 % більший, ніж у жінок. БіотрансформаціяПісля одноразового внутрішньовенного введення 125I-бевацизумабу кролям його метаболічні характеристики були аналогічні характеристикам природної IgG молекули, що не зв’язується з VEGF. Метаболізм і виведення бевацизумабу відповідає метаболізму і виведенню ендогенного IgG, тобто в основному здійснюється шляхом протеолітичного катаболізму в усіх клітинах організму, включаючи ендотеліальні клітини, а не шляхом виведення нирками та печінкою. Зв’язування IgG з FcRn-рецепторами захищає його від клітинного метаболізму і забезпечує тривалий період напіввиведення. ВиведенняКліренс бевацизумабу становить в середньому 0,188 л/добу у жінок та 0,220 л/добу у чоловіків. Після корекції дози з урахуванням маси тіла кліренс бевацизумабу у чоловіків вище на 17%, ніж у жінок. Відповідно до двокомпонентної моделі, типовий період напіввиведення становить 18 днів у жінок та 20 днів у чоловіків. Низький рівень альбуміну і високе пухлинне навантаження загалом свідчать про тяжкість захворювання. Кліренс бевацизумабу приблизно на 30% швидше у пацієнтів з низьким рівнем альбуміну в сироватці крові і на 7% швидше в осіб з високим пухлинним навантаженням при порівнянні з типовим пацієнтом із середнім рівнем альбуміну і середнім значенням пухлинного навантаження. Фармакокінетика в особливих групах пацієнтівБув виконаний аналіз популяційної фармакокінетики з метою оцінки впливу демографічних характеристик. Отримані результати продемонстрували відсутність суттєвої різниці в фармакокінетиці бевацизумабу залежно від віку.Пацієнти з нирковою недостатністю: фармакокінетика бевацизумабу не вивчалася в клінічних дослідженнях у пацієнтів з порушенням функції нирок, так як нирки не є основним органом метаболізму та виведення бевацизумабу.Пацієнти з печінковою недостатністю: фармакокінетика бевацизумабу не вивчалася в клінічних дослідженнях у пацієнтів з порушенням функції печінки, так як печінка не є основним органом метаболізму та виведення бевацизумабу.Діти: фармакокінетика бевацизумабу вивчалася в обмеженого числа дітей. Наявні дані свідчать про відсутність різниці між об’ємом розподілу та кліренсом бевацизумабу у дітей, підлітків та дорослих із солідними пухлинами.НесумісністьПрепарат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком 0,9% розчину натрію хлориду для ін’єкцій. При розведенні бевацизумабу 5% розчином глюкози спостерігався профіль деградації препарату Авастин®, залежний від концентрації.Не спостерігалося несумісності між препаратом Авастин® і пакетами з полівінілхлориду або поліолефіну, а також системами для інфузії.
Медицинское предостережение
Дата добавления: 03.03.2020
Приведенная научная информация является обобщающей, основана на официально утвержденной инструкции по применению и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Перевод инструкции на русский язык выполнен редакторской командой medpravda.ua

Дополнительные данные

МНН:
Фарм. группа:
Код АТХ L01XC07:

Тип данныхСведения из реестра
Торговое наименование:Авастин концентрат
Производитель:Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд
Форма выпуска:

По 100 мг / 4 мл или 400 мг / 16 мл во флаконе. 1 флакон в картонной коробке.

Регистрационное удостоверение:UA/16665/01/01 от 04.04.2018
МНН:Bevacizumab
Условия отпуска:

По рецепту.

Состав:

действующее вещество: bevacizumab;

1 флакон (4 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий) содержит 100 мг (25 мг / мл) бевацизумаба или

1 флакон (16 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий) содержит 400 мг (25 мг / мл) бевацизумаба;

Вспомогательные вещества: α, α-трегалозы дигидрат; натрия дигидрофосфат моногидрат, натрия фосфат безводный полисорбат 20; вода для инъекций.

Фармакологическая группа:Инсектициды и репелленты средства. Антинеопластичес средства. Другие антинеопластичес средства. Моноклональные антитела
Код АТХ:L01XC07 - Бевацизумаб
Заявитель:Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд
Адрес заявителя:Грензахерштрассе 124, СН-4070 Базель, Швейцария
Реклама
Найдены ферменты для получения универсальной группы крови
Простой метод переливания крови из одной группы в ...
Для устранения паралича будут проводить трансплантацию клеток
Впервые в мире польские хирурги в сотрудничестве с...
Реклама
Антибиотики при бронхите
Антибиотик при бронхите — действенный способ актив...
Можно ли умереть от ОРВИ
В большинстве случаев ОРВИ не опасны для жизни. Но...
Реклама
Диетолог перечислил 4 ошибки, которые не дают похудеть 
Считается, что неправильное питание и недостаточна...
Офтальмолог объяснил, помогут ли антибиотики вылечить конъюнктивит
Заболевания глаз, вызванные изменением климата и з...
Реклама