Фраксипарин раствор инструкция по применению

Фраксипарин раствор фото, инструкция
Внешний вид упаковки лекарственного средства может отличаться от изображения на сайте.
Дозировка:
Фраксипарин раствор д/ин., 9500 анти-ха мо/мл по 0,3 мл в шпр. №10
Производитель:
Регистрация:
UA/2970/01/01 от 02.04.2020
Фарм. группа:
Редакторская группа
Проверено
Фото аватара
Юлия Жарикова Добавлено: 03.03.2020
Фото аватара
Юлия Жарикова Обновлено: 09.09.2023
Инструкция предоставлена гос. реестром мед. препаратов Украины

Официальная инструкция

Состав:

действующее вещество: надропарин кальция.

1 мл раствора содержит 9500 анти-Ха надропарина кальция.

1 предварительно заполненный шприц (0,3 мл) содержит 2850 анти-Ха надропарина кальция.

1 предварительно заполненный шприц (0,4 мл) содержит 3800 анти-Ха надропарина кальция.

вспомогательные вещества: раствор кальция гидроксида (или соляная кислота разведенная), вода для инъекций.

Производитель:

Аспен Нотр Дам де Бондевиль, Франция

Местонахождение производителя:

1, рю де льАббае, 76960 Нотр Дам де Бондевиль, Франция.

Фармакотерапевтическая группа:

Антитромботические средства. Группа гепарина.

Фармакологические свойства:

Фармакологические.

Надропарин - низкомолекулярный гепарин (НМГ), у которого антитромботическая активность и антикоагулянтная активность стандартных гепарин не связаны между собой. Ему свойственна более высокая анти-Ха активность, чем анти-IIa, или антитромбиновой активность. Для надропарина соотношение этих двух видов активности составляет 2,5-4. В профилактических дозах надропарин не оказывает значительного воздействия на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). В терапевтических дозах надропарин может продлить АЧТВ в 1,4 раза по сравнению с контрольным временем. Это удлинение отражает остаточную антитромбиновую активность надропарина.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические параметры исследуют на основе динамики анти-Ха-активности плазмы крови.

биодоступность

После подкожного введения происходит быстрое всасывание, которое достигает почти 100%; максимальный уровень активности в плазме крови между третьей и четвертой часами после введения, если надропарин вводят 2 раза в день. Если надропарин применяют один раз в сутки, этот пик наблюдается между четвертой и шестой часами после введения.

метаболизм

Метаболизм преимущественно в печени (десульфатування, полимеризация).

распределение

После подкожного введения период полувыведения анти-Ха-активности в низкомолекулярных гепаринов длиннее, чем у нефракционированного гепарина. Этот период полувыведения составляет около 3-4 часов. Что касается анти-IIа-активности, то она в плазме снижается быстрее, чем анти-Ха активность низкомолекулярных гепаринов.

вывод

Выводится преимущественно путем экскреции почками, метаболизируется незначительно.

группы риска

Пациенты пожилого возраста

У лиц пожилого возраста функция почек физиологически снижена, поэтому выведение препарата замедляется. Это не влияет на дозировку и режим введения при профилактической терапии, если функция почек у таких пациентов остается в приемлемых пределах, то есть когда снижение функции незначительное. Перед началом лечения НМГ у пациентов старше 75 лет необходимо систематически контролировать функцию почек по формуле Кокрофта.

Нарушение функции почек

В Фармакокинетические исследования, в котором 5 пациентов с умеренным нарушением функции почек, 7 пациентов с тяжелым нарушением функции почек и 7 пациентов, находящихся на гемодиализе, получали одну дозу надропарина внутривенно, было обнаружено корреляции между клиренсом надропарина и креатинина.

У пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 36-43 мл / мин) средняя площадь под кривой «концентрация / время» (AUC) и период полувыведения увеличивались на 52% и 39% соответственно по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. У этих пациентов средний плазменный клиренс надропарина уменьшался на 63% от нормы. В этом исследовании наблюдалась широкая индивидуальная вариабельность.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 10-20 мл / мин) средние AUC и период полувыведения увеличивались на 95% и 112% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Плазменный клиренс у них уменьшался на 50% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Пациентам, находившихся на гемодиализе, низкомолекулярный гепарин вводился в артериальную линию контура для гемодиализа в соответствующих дозах для предотвращения тромбообразования в контуре. Между двумя сеансами гемодиализа у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, находящихся на гемодиализе (клиренс креатинина 3-6 мл / мин), средние AUC и период полувыведения увеличивались на 62% и 65% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Плазменный клиренс у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, находящихся на гемодиализе, уменьшался на 67% от такого у пациентов с нормальной функцией почек.

В случае передозировки поступления надропарина в кровоток может привести к высокой анти-Ха-активности, что связано с терминальной почечной недостаточностью.

Показания к применению:

Профилактика тромбоэмболических осложнений, а именно:

  • у пациентов с острыми заболеваниями (такими как острая сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, тяжелые инфекции или ревматические заболевания) и пониженной двигательной активностью, которые имеют высокий риск возникновения тромбоэмболических осложнений;
  • венозной тромбоэмболической болезни при хирургических вмешательствах, сопровождающихся умеренным и высоким риском осложнений.

Профилактика свертывания крови в контуре экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа (сеансы, обычно продолжаются ≤ 4:00).

Лечение тромбоза глубоких вен.

Лечение нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда (ОИМ) без патологического зубца Q на ЭКГ в сочетании с ацетилсалициловой кислотой.

Противопоказания:

Надропарин противопоказан в случае:

  • повышенной чувствительности к надропарина или любой из вспомогательных веществ;
  • тяжелой гепарин тромбоцитопения II типа, вызванной нефракционированным гепарином или низкомолекулярным гепарином, в анамнезе, а также надропарининдукованои тромбоцитопении в анамнезе
  • эпизодов кровотечений или склонности к кровотечениям, связанных с нарушениями гемостаза (ДВС может быть исключением из этого правила, если не связано с лечением гепарином)
  • органических поражений с риском кровотечения (например язва в активной форме)
  • острого нарушения мозгового кровообращения по геморрагическим типу;
  • отсутствии данных при тяжелом нарушении функции почек (определенном клиренс креатинина <30 мл / мин по формуле Кокрофта) в терапевтических дозах для лечения тромбоза глубоких вен, тромбоэмболических явлений, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q, за исключением применения при гемодиализе;
  • эпидуральная или спинальная анестезия противопоказаны, если НМГ применяется для лечения;
  • острого инфекционного эндокардита (за исключением определенных эмбологенных кардиопатий)
  • препарат противопоказан пациентам детского возраста (до 18 лет).

В терапевтических дозах этот препарат вообще не рекомендуется в следующих случаях:

  • острые периоды обширного острого нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу с нарушением сознания или без него; если острое нарушение мозгового кровообращения эмболического генеза, нужно подождать 72 часа перед применением препарата однако эффективность НМГ в терапевтических дозах на сегодня не установлена ​​независимо от причины, объема поражения и клинической тяжести ишемического инсульта;
  • применение надропарина целом не рекомендуется пациентам с легкой или умеренным нарушением функции почек однако если его применение считается необходимым в этих случаях, следует учесть:
    • если врач считает целесообразным уменьшение дозы для пациентов с нарушением функции почек легкой и средней, учитывая индивидуальные факторы риска возникновения кровотечений и тромбоэмболических осложнений (клиренс креатинина ≥ 30 мл / мин и <50 мл / мин) дозу следует снизить на 25-33% ;
    • снижение дозы не требуется для пациентов с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥ 50 мл / мин).

Также данный препарат в терапевтических дозах вообще не рекомендуется любым пациентам, независимо от возраста, в сочетании с указанными ниже лекарственными средствами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»):

  • ацетилсалициловой кислотой в дозах, применяемых для обезболивания, снижение температуры и устранения воспаления;
  • нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (при системном введении)
  • декстраном 40 (при парентеральном введении).

В профилактических дозах надропарин целом не рекомендуется в следующих случаях:

  • тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина около 30 мл / мин по формуле Кокрофта) однако если его применение считается необходимым в данной ситуации, а также если, учитывая индивидуальные факторы риска возникновения кровотечений или тромбоэмболических осложнений, снижение дозы расценено личным врачом как адекватное, дозу нужно снизить на 25-33% (см. разделы «Особенности применения» и « способ применения и дозы »);
  • внутримозговое кровоизлияние - в течение первых 24 часов.

Также данный препарат в профилактических дозах вообще не рекомендуется пациентам старше 65 лет в сочетании с такими лекарственными средствами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»):

  • ацетилсалициловой кислотой в дозах, применяемых для обезболивания, снижение температуры и устранения воспаления;
  • НПВП (при системном введении)
  • декстраном 40 (при парентеральном введении).

Особенности применения:

Хотя концентрацию различных препаратов, содержащих НМГ, выражают в международных единицах анти-Ха, их эффективность не ограничивается анти-Ха активностью. Поэтому опасно заменять один НМГ другим НМГ или иным типом синтетических полисахаридов, применяя один режим дозирования, поскольку для каждого из этих лекарственных средств существует схема применения, проверенная в ходе специальных клинических исследований. Таким образом, следует соблюдать дополнительные меры безопасности и конкретных инструкций для применения каждого лекарственного средства .

риск кровотечений

Крайне важно придерживаться рекомендованного режима лечения (схемы дозирования и длительности лечения). В противном случае могут возникать кровотечения, особенно у пациентов с факторами риска (пожилой возраст, почечная недостаточность и т.д.).

В частности, случаи тяжелых кровотечений наблюдались:

  • у пациентов пожилого возраста, особенно из-за ухудшения функции почек, связанное с возрастом;
  • при нарушении функции почек
  • у пациентов с массой тела менее 40 кг
  • если продолжительность лечения превышала рекомендуемую среднюю продолжительность (10 дней);
  • если были соблюдены рекомендуемые терапевтические параметры (к которым относятся длительность лечения и коррекция лечебной дозы в соответствии с массой тела);
  • при применении в комбинации с лекарственными средствами, которые повышают риск кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Для всех пациентов пожилого возраста и / или с нарушением функции почек, а также при длительности лечения более 10 дней обязательно нужен специальный мониторинг.

Для выявления кумуляции в некоторых случаях можно использовать измерения анти-Ха-активности (см. «Биологический мониторинг»).

Риск гепарин тромбоцитопении

Поскольку существует риск появления гепарин тромбоцитопении (ГИТ), во время всего курса лечения следует регулярно контролировать количество тромбоцитов.

Сообщалось о единичных случаях тромбоцитопении, иногда тяжелой, что может сопровождаться артериальным или венозным тромбозом.

Вероятность такого диагноза следует учитывать в следующих случаях:

  • тромбоцитопения
  • любое значительное уменьшение уровня тромбоцитов (от 30% до 50% по сравнению с исходным уровнем) и / или количества тромбоцитов <150 000 / мм 3 (или 150 × 109 / л);
  • возникновения тромбоза при лечении (флебит, легочная эмболия, острая ишемия нижних конечностей или даже инфаркт миокарда или ишемический инсульт)
  • отрицательная динамика ранее существовавшего тромбоза в течение курса лечения;
  • ДВС.

В таких случаях существует высокая вероятность развития ГИТ, поэтому следует немедленно проверить уровень тромбоцитов. Лечение надропарином следует прекратить .

применение детям

В связи с недостаточными данными применения НМГ детям рекомендуется.

функция почек

Надропарин выводится почками, что приводит к повышению экспозиции надропарина у пациентов с нарушением функции почек. У пациентов с нарушенной функцией почек увеличен риск возникновения кровотечений, поэтому лечить их нужно с осторожностью.

Решение о целесообразности уменьшения дозы у пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 50 мл / мин должно базироваться на клинической оценке врачом индивидуальных факторов риска пациента о возникновении кровотечений по сравнению с риском возникновения тромбоэмболии.

Перед началом лечения НМГ нужно оценить функцию почек, особенно у пациентов старше 75 лет, рассчитывая клиренс креатинина (КК) по формуле Кокрофта с использованием актуальных показателей массы тела пациента.

Для мужчин: КК = (140 - возраст) × масса тела / (0,814 × креатинин сыворотки), возраст выражается в годах, масса тела - в кг, а креатинин сыворотки - в мкмоль / л.

Эту формулу корректируют для женщин, умножив результат на 0,85. Если креатинин выражен в мг / мл, полученное значение следует умножить на 8,8.

При тяжелом нарушении функции почек (КК примерно 30 мл / мин) применение НМГ как лечение противопоказано.

биологический мониторинг

Контроль уровня тромбоцитов у пациентов, получающих НМГ, и риск развития ГИТ (или ГИТ II типа)

Для оптимального обнаружения ГИТ мониторинг пациентов следует проводить следующим образом:

  • При хирургическом вмешательстве или недавний травме (в течение последних 3 месяцев): учитывая частоту ГИТ> 0,1% или даже> 1% в хирургии и травматологии, нужен систематический биологический мониторинг всех пациентов независимо от того, получают они лекарственное средство для профилактики или лечения. В него входит контроль уровня тромбоцитов:
    • перед началом лечения НМГ или не позднее чем в первые 24 часа после начала лечения;
    • дважды в неделю в течение одного месяца (период максимального риска);
    • затем один раз в неделю до завершения лечения в течение пролонгированного лечения.
  • При отсутствии недавнего хирургического вмешательства или травмы (в течение последних 3 месяцев): систематический биологический мониторинг необходим как при профилактике, так и при лечении, с соблюдением тех же инструкций, что и для оперативных вмешательств и травм (см. Выше), у пациентов:
    • с анамнезом применения нефракционированного гепарина или НМГ за последние 6 месяцев, учитывая частоту ГИТ> 0,1% или даже> 1%;
    • со значительными сопутствующими заболеваниями, учитывая потенциальную тяжесть ГИТ у этих пациентов.

В других случаях, учитывая низкую частоту ГИТ (<0,1%), частота контроля уровня тромбоцитов может быть снижена до

  • одного подсчета количества тромбоцитов в начале лечения или не позднее чем в первые 24 часа после начала лечения;
  • подсчета количества тромбоцитов при наличии каких-либо клинических признаков, указывающих на ГИТ (любые новые случаи артериального и / или венозного тромбоемболизму, любые болезненные повреждения кожи в месте инъекции, любые случаи аллергии или анафилактических реакций при лечения) следует сообщить пациенту о возможности этих случаев и о необходимости при необходимости обратиться к врачу;
  • следует заподозрить ГИТ, если количество тромбоцитов <150 000 / мм 3 (или 150 × 109 / л), и / или если относительное снижение количества тромбоцитов составляет примерно 50% или даже 30% от количества перед началом лечения;
  • снижение дозы не требуется для пациентов с легким нарушением функции почек (КК равен или превышает 50 мл / мин).

Эффекты ГИТ имеют, вероятно, иммуноаллергическая природе, о них сообщают преимущественно между 5-м и 21-м днем ​​лечения в терапии гепарином впервые (с максимальной частотой примерно на 10-й день). Однако она может возникать и гораздо раньше, если в анамнезе связана с гепарином тромбоцитопения, а также были сообщения о единичных случаях после 21-го дня.

При необходимости можно рассмотреть возможность лечения надропарином, если в анамнезе есть тромбоцитопения (кроме ГИТ II типа), которая возникала на фоне применения гепарина (нефракционированного или низкомолекулярного). В таких случаях нужны тщательное клиническое наблюдение и оценка количества тромбоцитов реже одного раза в день. В случае возникновения тромбоцитопении лечение следует прекратить немедленно.

При появлении тромбоцитопении при применении гепарина (как стандартного, так и низкомолекулярного) следует рассмотреть замену гепарина антикоагулянтами другого класса. Если такой антитромботический препарат недоступен, можно рассмотреть замену другим препаратом группы НМГ, если применение гепарина является необходимым. В таких случаях количество тромбоцитов следует проверять не реже 1 раза в день и прекратить лечение как можно раньше, поскольку описаны случаи продолжения начальной тромбоцитопении после замены препарата.

Именно поэтому перед началом лечения следует тщательно расспросить пациента о любых предыдущих случаев.

Манифестация ГИТ всегда является неотложным состоянием и нуждается в специализированной помощи.

Любое значимое уменьшение количества тромбоцитов (от 30% до 50% от исходного значения) следует рассматривать как предвестник того, что этот показатель может достичь критического уровня. Если выявлено снижение количества тромбоцитов, обязательно нужно принять следующие меры:

  1. Немедленно определить количество тромбоцитов.
  2. Прекратить лечение гепарином , если снижение количества тромбоцитов подтвердилось и даже прогрессирует, согласно результатам исследования, и отсутствуют другие очевидные его причины.

Образец крови нужно поместить в цитратной пробирки для проведения исследований агрегации тромбоцитов in vitro и иммунологических анализов. Однако в таких ситуациях неотложные меры, нужно принять, не базируются на результатах исследований агрегации тромбоцитов in vitro или иммунологических анализов, поскольку такие анализы проводят на постоянной основе только специализированные лаборатории и результаты можно получить в лучшем случае только через несколько часов. Однако такие анализы нужно сделать для помощи в диагностике данного осложнения, поскольку продолжение терапии гепарином связано с повышением риска тромбоза.

  1. Провести профилактику или лечение тромботических осложнений ГИТ.

Если продолжение антикоагулянтного лечения считается необходимым, нужно заменить гепарин на антикоагулянтами другого класса - данапароидом натрия или лепирудин - предназначен в профилактических или терапевтических дозах соответственно.

В случае замены гепарина антагонистом витамина К (АВК) последний следует назначать только после нормализации уровня тромбоцитов, в противном случае есть риск обострения тромботического эффекта .

Замена гепарина АВК

  • Нужно усилить клинический и биологический мониторинг (протромбиновое время, выраженное в МНО) для контроля эффекта АВК.
  • Из-за наличия латентного периода перед развитием полноценного эффекта АВК следует продолжать применение гепарина в эквивалентных дозах настолько долго, насколько это нужно для поддержания МНО, определенного двумя последовательными анализами, в целевом диапазоне.

Анализ анти-Ха-активности

Большинство клинических исследований, которые подтвердили эффективность НМГ, были проведены с применением доз, рассчитанных по массе тела пациента, и без особого лабораторного мониторинга, а следовательно, полезность биологического мониторинга как метода контроля для оценки эффективности НМГ не установлена. Однако лабораторный мониторинг, основанный на определении анти-Ха-активности может быть полезным для контроля риска кровотечения в некоторых клинических ситуациях, часто связанных с повышенным риском передозировки .

Эти ситуации случаются преимущественно при наличии показаний к терапевтическому применению НМГ в результате введения препарата в соответствующих дозах, а также в случае:

  • нарушение функции почек легкой и средней (клиренс, определенный с помощью формулы Кокрофта, составляет примерно от 30 до 60 мл / мин): как известно, в отличие от нефракционированного гепарина, НМГ преимущественно выводится почками, следовательно, любая почечная недостаточность может привести к относительному передозировки; время при тяжелом нарушении функции почек противопоказано применение НМГ в терапевтических дозах
  • масса тела пациента отличается от нормальной (пониженная масса или даже кахексия, ожирение);
  • кровотечение неустановленной этиологии.

И наоборот, лабораторный мониторинг не рекомендуется при применении профилактических доз, если лечение НМГ соответствует рекомендуемым терапевтическим параметрам (особенно по продолжительности терапии), и во время гемодиализа .

Для выявления возможной кумуляции после повторного применения следует взять образцы крови во время максимальной активности лекарственного средства (согласно имеющимся данным), то есть:

  • примерно через 4:00 после 3-го введения, если препарат вводят подкожно дважды в сутки
  • примерно через 4:00 после 2-го введения, если препарат вводят подкожно один раз в сутки.

Повторный анализ анти-Ха-активности для измерения уровня гепарина в крови (например, каждые 2-3 дня) следует рассматривать в каждом конкретном случае, в зависимости от результатов предварительного анализа, и обдумывать возможные изменения дозы НМГ.

Каждый из НМГ и каждая схема лечения обеспечивают разные уровни анти-Ха-активности.

Например, для надропарина, согласно имеющимся данным, средние значения (± стандартное отклонение) активности, наблюдаемые через 4:00:

  • при разовой дозе 83 МЕ / кг при применении дважды в сутки - 1,01 ± 0,18 МЕ
  • при разовой дозе 166 МЕ / кг при применении один раз в сутки - 1,34 ± 0,15 МЕ.

Эти средние значения были получены в клинических исследованиях при определении анти-Ха-активности хромогенным (амидолитичним) методом.

Активированное частичное тромбопластиновое время

Некоторые НМГ могут вызвать умеренное удлинение АЧТВ. Поскольку этот эффект не имеет доказанной клинической значимости, любой мониторинг лечения на основе этого анализа нерезультативный.

Проведение спинальной / эпидуральной анестезии при профилактическом применении НМГ.

Так же как и при применении других антикоагулянтов, сообщалось о редких случаях спинальных гематом, которые приводили к длительному или необратимому параличу, при применении НМГ при спинальной или эпидуральной анестезии.

Риск возникновения спинальных или эпидуральных гематом, очевидно, выше при установлении эпидуральных катетеров или при одновременном применении других препаратов, которые могут влиять на гемостаз, например НПВП, антиагрегантных препаратов или других антикоагулянтов. Также риск возрастает при повторных люмбальных пункции и при травмировании во время проведения люмбальной пункции.

Итак, решение об одновременном назначении нейроаксиальных блокады и антикоагулянтной терапии следует принимать после тщательного оценивания индивидуального соотношения польза / риск в таких случаях:

  • у пациентов, уже получающих антикоагулянты, следует тщательно обдумывать пользу нейроаксиальных блокады в отношении риска;
  • у пациентов с запланированными неекстренимы оперативными вмешательствами с проведением нейроаксиальных блокады следует тщательно обдумывать пользу антикоагулянтной терапии в отношении риска.

Если необходимо предоперационное лечение НМГ (длительный постельный режим, травма) и была выполнена тщательная оценка пользы локорегиональнои спинальной анестезии или эпидуральной анестезии или люмбальной пункции, следует соблюдать интервал времени между последней инъекцией надропарина и введением или удалением катетера или иглы, применяемые при спинальной или эпидуральной анестезии, равной не менее 12:00 для профилактических доз и 24 часов для терапевтических доз, учитывая характеристики препарата и профиль риска пациента.

Для пациентов с нарушением функции почек могут рассматриваться более длительные интервалы.

Почти во всех случаях профилактическое лечение НМГ можно начинать через 6-8 часов после окончания процедуры или удаления катетера под тщательным неврологическим мониторингом.

Повторное введение надропарина следует отложить до завершения хирургического вмешательства.

Следует с высокой периодичностью осуществлять мониторинг состояния пациентов о возникновении симптомов неврологического дефицита, таких как боль в спине, нарушение чувствительности или подвижности (онемение или слабость в ногах), нарушение функции кишечника и / или мочевого пузыря. В случае выявления неврологического поражения необходимо неотложное лечение.

Медицинская бригада должна пройти подготовку для выявления таких симптомов. Следует предупредить пациентов о необходимости немедленно сообщать врачу о возникновении любого из этих симптомов.

В случае подозрения на наличие спинальной гематомы нужно начать неотложную диагностику и лечение, включая декомпрессией спинного мозга.

В случае возникновения значимой или очевидной кровотечения во время введения катетера перед началом или возобновлением терапии гепарином следует выполнить тщательную оценку польза / риск.

Стоит уделять усиленное внимание в случае одновременного применения других лекарственных средств, влияющих на гемостаз (то есть НПВП, аспирина).

Ситуации, которые сопровождаются определенным риском

Следует усилить мониторинг за лечением в таких случаях в связи с повышенным риском кровотечений

  • нарушение функции печени
  • тяжелая артериальная гипертензия;
  • язвы желудочно-кишечного тракта или любые другие органические поражения со склонностью к кровотечениям в анамнезе
  • хориоретинальные сосудистые заболевания;
  • период после операций на головном и спинном мозге, на глазах;
  • гиперкалиемия;
  • следует взвесить все «за» и «против» при выполнении люмбальной пункции, учитывая риск интраспинальной кровотечения. Если можно, люмбальную пункцию следует отложить.

Гепарин может подавлять секрецию альдостерона и приводить к гиперкалиемии.

Это было отмечено прежде всего у пациентов с повышенным уровнем калия в крови и у пациентов с факторами риска (сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, ранее обнаружен метаболический ацидоз или лечение препаратами, которые могут повышать уровень калия, например ингибиторами АПФ и НПВП).

Риск гиперкалиемии растет с увеличением продолжительности лечения, но обычно это имеет обратимый характер. В случае пролонгированного лечения следует контролировать уровень калия у пациентов с факторами риска.

Салицилаты, НПВС и ингибиторы агрегации тромбоцитов

Для профилактики или лечения венозных тромбоэмболических осложнений и для профилактики свертывания крови во время гемодиализа сопутствующее применение ацетилсалициловой кислоты, других салицилатов, нестероидных противовоспалительных средств и ингибиторов агрегации тромбоцитов не рекомендуется, поскольку они могут увеличивать риск кровотечения. Если применение такой комбинации избежать нельзя, следует проводить тщательный клинический надзор и контроль лабораторных показателей. Во время клинических исследований с проведением лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ надропарин применяли в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе 325 мг / сут.

некроз кожи

Очень редко сообщалось о случаях возникновения некроза кожи. Этому предшествовало появление пурпуры или инфильтрированных мучительных эритематозных элементов с общими симптомами или без них. В таких случаях лечение следует немедленно прекратить.

Аллергия на латекс

Защитный колпачок на игле предварительно заполненного шприца содержит латекс , который может вызывать тяжелые аллергические реакции у лиц с аллергией на латекс .

Применение в период беременности или кормления грудью:

беременность

Исследования на животных не показали тератогенного или фетотоксического эффекта надропарина.

Профилактическое применение в первом триместре беременности и лечение

На сегодня клинических данных недостаточно для оценки возможного тератогенного или фетотоксического эффекта надропарина при применении в профилактических дозах в течение первого триместра беременности, а также в терапевтических дозах на протяжении всей беременности.

Итак, в качестве меры пресечения профилактические дозы надропарина не следует применять в течение первого триместра беременности, а терапевтические дозы - в течение всего периода беременности.

Профилактическое применение во втором и третьем триместрах беременности

На сегодня в клинической практике при применении надропарина ограниченном количестве беременных пациенток (второй и третий триместры) не обнаружено никаких свидетельств о специфических пороков развития и фетотоксического эффектов. Однако необходимы дальнейшие исследования для оценки последствий воздействия препарата в условиях, которые указаны выше.

Таким образом, применение надропарина в профилактических дозах во втором и третьем триместрах беременности не следует рассматривать, кроме случаев, когда терапевтическая польза превышает возможный риск.

Если запланировано проведение эпидуральной анестезии, следует временно остановить, если возможно, профилактическое применение гепарина не менее чем за 12:00 до анестезии.

кормление грудью

Данные по экскреции надропарина в грудное молоко ограничены. Однако всасывание надропарина в желудочно-кишечном тракте у новорожденного теоретически маловероятно, поэтому лечение надропарином не противопоказано при кормлении грудью .

фертильность

Нет клинических исследований влияния надропарина на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом:

Нет данных о влиянии надропарина на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Дети:

Фраксипарин® не рекомендуется для лечения детей, поскольку недостаточно данных о безопасности и эффективности применения препарата для определения дозировки для этой группы пациентов.

Способ применения и дозы:

ДЛЯ ПОДКОЖНОГО применения (за исключением гемодиализа).

Данная лекарственная форма предназначена для взрослых.

Не применять для инъекций.

1 мл препарата Фраксипарин® соответствует 9500 МЕ анти-Ха надропарина.

Техника подкожного введения

Не следует удалять пузырек воздуха из шприца перед инъекцией.

Надропарин вводят путем подкожной инъекции, желательно, чтобы при этом пациент был в лежачем положении. Препарат вводят в подкожную ткань переднелатеральную и задньолатеральнои стенок живота, попеременно справа и слева.

Следует полностью ввести иглу перпендикулярно, а не под другим углом, в складку кожи, зажатую между большим и указательным пальцами исполняющего. Складку кожи нужно удерживать в течение выполнения инъекции.

Поскольку существует риск развития ГИТ, во время всего курса лечения необходимо контролировать количество тромбоцитов.

Профилактика венозной тромбоэмболической болезни при хирургических вмешательствах

В общем эти рекомендации касаются времени выполнения хирургических вмешательств, проводимых под общей анестезией.

В случае спинальной и эпидуральной анестезии следует оценить целесообразность предоперационного введения, учитывая теоретическое повышение риска развития спинальной гематомы.

Следует соблюдать специальных рекомендаций по интервалов времени между введением надропарина и выполнением спинальной / эпидуральной анестезии или люмбальной пункции (см. Раздел «Особенности применения») .

кратность введения

1 инъекция в сутки.

Доза, которую вводят

Зависит от индивидуального риска, связанного с каждым пациентом и видом хирургического вмешательства.

Хирургические операции, которые сопровождаются умеренным риском тромбообразования

Во время операций, сопровождающихся умеренным риском тромбообразования, и у пациентов, не имеющих высокого риска тромбоемоболии, эффективная профилактики тромбоэмболических болезни обеспечивается ежедневным введением 2850 анти-Xa (0,3 мл).

Исследована схема лечения включала введение первой инъекции за 2:00 до вмешательства.

Хирургические операции, которые сопровождаются высоким риском тромбообразования

Операции на тазобедренном или коленном суставах: дозу надропарина подбирают в зависимости от массы тела пациента. Вводится один раз в сутки по:

  • 38 МЕ анти-Ха / кг:
    • предоперационной, то есть по 12:00 к операции;
    • Послеоперационный, через 12:00 после завершения операции, а затем один раз в сутки в течение первых трех дней после операции;
  • 57 анти-Ха / кг начиная с 4-го дня после операции.

Таблица 1

Общие рекомендации дозирования в зависимости от массы тела пациента

Масса тела (кг)

Объем препарата Фраксипарин®

в одной инъекции в сутки

перед операцией и в течение первых 3 дней после операции

Объем препарата Фраксипарин®

в одной инъекции в сутки

с 4-го дня после операции

<51

0,2 мл

0,3 мл

51—70

0,3 мл

0,4 мл

> 70

0,4 мл

0,6 мл

другие ситуации

Если существует повышенный риск тромбоэмболических осложнений, связанный с видом оперативного вмешательства (особенно при операциях в онкологии) и / или с самим пациентом (особенно при тромбоэмболической болезни в анамнезе), достаточная доза надропарина составляет 2850 МЕ (0,3 мл).

продолжительность лечения

Лечение НМГ в сочетании с общепринятыми техниками эластичной компрессии нижних конечностей нужно продолжать до тех пор, пока пациент не сможет активно и полноценно передвигаться:

  • при общих хирургических вмешательствах продолжительность лечения НМГ не должна превышать 10 дней, кроме отдельных случаев высокого риска венозных тромбоэмболических осложнений, связанных с пациентом;
  • если риск венозных тромбоэмболических осложнений сохраняется после завершения рекомендованной продолжительности лечения, следует рассмотреть продолжение профилактической терапии, с помощью пероральных антикоагулянтов.

Однако клиническая польза длительного лечения НМГ или АВК пока не изучена.

Профилактика венозной тромбоэмболической болезни у пациентов с острыми заболеваниями

Надропарин вводят подкожно один раз в сутки. Дозу нужно подбирать в зависимости от массы тела пациента в соответствии с таблицей 2, которая представлена ​​ниже. Лечение нужно продолжать в течение всего периода наличии риска тромбоэмболии.

Таблица 2

Масса тела (кг)

Доза, которую вводят один раз в сутки

Объем ввода (мл)

МО Анти-Ха

<70

0,4

3800

> 70

0,6

5700

Доза может быть снижена до 0,3 мл (2800 анти-Ха) для пациентов пожилого возраста.

Профилактика свертывания крови в контуре экстракорпорального кровообращения / во время гемодиализа

Внутрисосудистого введения (в артериальную линию контура диализа).

Пациентам, регулярно проходят гемодиализ, для предотвращения образования сгустков крови в контуре внепочечного очищения крови к артериальной линии контура диализа вводят препарат в дозе 65 МЕ / кг в начале сеанса.

Эта доза, вводится однократно внутрисосудисто болюсно, предназначена только для сеансов диализа продолжительностью 4:00 или меньше и должна быть в дальнейшем скорректирована с учетом значительной вариабельности между пациентами и эффектов у самого пациента.

Таблица 3

Общие рекомендации дозирования в зависимости от массы тела пациента

масса тела

Объем препарата Фраксипарин® на один сеанс

<51 кг

51—70 кг

> 70 кг

0,3 мл

0,4 мл

0,6 мл

В дальнейшем дозу следует скорректировать в соответствии с индивидуальными потребностями каждого пациента и техническим условиям диализа. У пациентов с риском кровотечения сеансы диализа могут сопровождаться использованием только половины дозы.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ)

При любом подозрении на ТГВ этот диагноз следует быстро подтвердить путем проведения соответствующих обследований.

кратность введения

2 инъекции в сутки (т.е. каждые 12:00).

Доза, которую вводят

Разовая доза составляет 85 МЕ анти-Ха / кг.

Дозировка НМГ согласно массой тела исследовалось у пациентов, масса тела которых более 100 кг или менее 40 кг. У пациентов с массой тела более 100 кг эффективность лечения НМГ может быть снижена у пациентов с массой тела менее 40 кг повышается риск кровотечения. Нужен особый клинический надзор.

Общие рекомендации дозирования в зависимости от массы тела пациента составляют 0,1 мл / 10 кг каждые 12:00, как указано в таблице 4.

Таблица 4

масса тела

Объем препарата Фраксипарин® на одну инъекцию

40—49 кг

50—59 кг

60—69 кг

70—79 кг

80—89 кг

90—99 кг

≥ 100 кг

0,4 мл

0,5 мл

0,6 мл

0,7 мл

0,8 мл

0,9 мл

1,0 мл

Введенный объем регулируется перемещением поршня соответствующим образом, при этом шприц держат вертикально.

Продолжительность лечения ТГВ

При лечении НМГ следует как можно раньше переходить на терапию пероральными антикоагулянтами, если не существует противопоказаний для этого. Продолжительность лечения НМГ не должна превышать 10 дней, включая период стабилизации при переходе на АВК, за исключением случаев, когда возникают трудности стабилизации. Таким образом, лечение пероральными антикоагулянтами следует начинать как можно раньше.

Лечение нестабильной стенокардии / инфаркта миокарда без патологического зубца Q

Надропарин вводят подкожно 2 раза в сутки (каждые 12:00) в разовой дозе 86 МЕ анти-Ха / кг в сочетании с аспирином (рекомендуемая дозировка: 75-325 мг внутрь после минимальной нагрузочной дозы 160 мг).

Начальную дозу нужно вводить в виде болюсной инъекции с последующим подкожным введением 86 анти-Ха / кг. Последующие дозы вводить подкожно.

Рекомендуемая продолжительность лечения составляет около 6 дней до клинической стабилизации пациента, расчет дозы базируется на массе тела пациента, как указано в таблице 5.

Таблица 5

Масса тела (кг)

Объем препарата Фраксипарин® на одну инъекцию

Начальная внутривенная болюсная доза

Подкожная инъекция (каждые 12:00)

<50

50—59

60—69

70—79

80—89

90—99

≥ 100

0,4 мл

0,5 мл

0,6 мл

0,7 мл

0,8 мл

0,9 мл

1,0 мл

0,4 мл

0,5 мл

0,6 мл

0,7 мл

0,8 мл

0,9 мл

1,0 мл

В случае необходимости проведения тромболитической терапии при отсутствии клинических данных о одновременный прием надропарина и тромболитиков рекомендуется прервать лечение надропарином и лечить пациента по обычной схеме.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции почек

Профилактики тромбоэмболических болезни

Уменьшение дозы не требуется для пациентов с легким нарушением функции почек (КК ≥ 50 мл / мин).

Умеренное и тяжелое нарушение функции почек сопровождается повышением экспозиции надропарина. В этих пациентов повышен риск возникновения тромбоэмболии и кровотечений.

Если врач считает целесообразным уменьшение дозы для пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК ≥ 30 мл / мин и <50 мл / мин), учитывая индивидуальные факторы риска возникновения кровотечений и тромбоэмболических осложнений, дозу нужно снизить на 25-33%.

Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл / мин) следует снизить дозу на 25-33%.

Лечение тромбоэмболической болезни, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q

Снижение дозы не требуется для пациентов с легким нарушением функции почек (КК ≥ 50 мл / мин).

Умеренное и тяжелое нарушение функции почек сопровождается повышением экспозиции надропарина. В этих пациентов повышен риск возникновения тромбоэмболии и кровотечений.

Если врач считает целесообразным уменьшение дозы для пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК ≥ 30 мл / мин и <50 мл / мин), учитывая индивидуальные факторы риска возникновения кровотечений и тромбоэмболических осложнений, дозу нужно снизить на 25-33%.

Надропарин противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек.

Нарушение функции печени

Исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились.

Передозировка:

Случайная передозировка при подкожном введении больших доз НМГ может привести к геморрагических осложнений. Нужно определить количество тромбоцитов и другие показатели коагуляции. Незначительные кровотечения очень редко требуют специфического лечения, обычно достаточно уменьшения или отсрочки введения очередной дозы надропарина.

При тяжелых кровотечениях иногда показано применение протамина сульфата, учитывая то, что:

  • протамин значительной мере нейтрализует антикоагулянтный эффект надропарина, но некоторая анти-Ха-активность остается;
  • эффективность надропарина значительно ниже, чем зарегистрированная при передозировке нефракционированным гепарином;
  • перед назначением протамина сульфата следует тщательно оценить соотношение польза / риск, учитывая его побочные эффекты (в частности анафилактический шок).

В таком случае нейтрализацию осуществляют с помощью медленной инъекции протамина (сульфата или гидрохлорида).

Нужна доза протамина зависит от:

  • введенной дозы гепарина (100 антигепаринових единиц протамина нейтрализует активность 100 анти-Ха НМГ)
  • времени, прошедшего после инъекции гепарина, с учетом которого дозу антидота можно снизить.

Полностью нейтрализовать анти-Ха-активность, однако, невозможно.

Кроме того, из кинетику абсорбции НМГ такая нейтрализация может иметь преходящий характер, поэтому нужно разделить полную рассчитанную дозу протамина на несколько инъекций (от 2 до 4), которые вводят в течение 24 часов.

Проглатывания, даже в больших дозах, НМГ (такие случаи не зарегистрированы) теоретически не приводит к тяжелым последствиям, поскольку абсорбция средства на желудочном и кишечном уровнях очень низкая.

Побочные действия:

Побочные реакции, приведенные ниже, классифицированы по органам и системам и по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100) , редко (≥ 1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Кровь и лимфатическая система

Очень часто кровотечения различных локализаций, возникающих преимущественно при:

  • сопутствующих факторах риска: органические поражения со склонностью к кровоточивости, определенные комбинации препаратов (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), возраст, нарушения функции почек, недостаточная масса тела
  • несоблюдении терапевтических параметров, к которым относится длительность лечения и коррекция дозы в соответствии с массой тела.

редко

  • Интраспинальной гематомы могут возникать при применении НМГ при спинальной анестезии, анальгезии или эпидуральной анестезии.
  • Тромбоцитопения. Существуют два типа тромбоцитопении:
  • распространенный и тип обычно умеренный (> 100000 / мм 3), ранний (до 5-го дня) и не требует прекращения лечения;
  • редкие случаи тяжелой иммуноаллергическая тромбоцитопении (ГИТ) II типа иногда осложняются венозным или артериальным тромбозом; распространенность еще не была оценена должным образом.
  • Тромбоцитоз (бессимптомное и обратимое повышение уровня тромбоцитов).

Очень редко гиперэозинофилия, отдельная или сопровождающаяся кожными реакциями, оборотная после прекращения лечения.

иммунная система

Очень редко аллергические реакции немедленного типа (включая кожные реакции, ангионевротический отек, бронхоспазм и даже анафилактический шок), которые могут в некоторых случаях требовать прекращения лечения.

нервная система

Неизвестно: головная боль, мигрень.

Метаболизм и расстройства пищеварения

Очень редко оборотная гиперкалиемия, связанная с гепарин угнетением альдостерона, главным образом у пациентов с факторами риска (см. Раздел «Особенности применения»).

гепатобилиарной системы

Часто: повышение уровня печеночных трансаминаз, обычно обратимое.

Репродуктивная система и молочные железы

Очень редко приапизм.

Кожа и подкожная ткань

Редко: сыпь, крапивница, эритема, зуд.

Очень редко некроз кожи, главным образом в месте введения.

Скелетная мускулатура и соединительная ткань

Невозможно исключить риск остеопороза, поскольку он возникает при длительном лечении нефракционированного гепарина.

Общие нарушения и изменения в месте введения

Очень часто гематома в месте введения.

Такие нарушения усиливаются, если недодержана надлежащая техника инъекции или при использовании материалов для инъекций, которые не соответствуют требованиям.

В некоторых случаях возможно появление твердых узелков, которые отражают воспалительный процесс и не означают осумкування гепарина. Эти узелки обычно исчезают через несколько дней и не требуют прекращения лечения.

Часто реакции в месте введения (включая воспаление, зуд, эритема).

Более редко сообщалось также о реакции гиперчувствительности IV типа и реакции гиперчувствительности замедленного типа, которые проявлялись в виде контактной экземы.

Редко кальциноз в месте введения.

Кальциноз чаще возникает у пациентов с измененным уровнем кальция фосфата, например, при хронической почечной недостаточности.

Очень редко некроз кожи в месте введения.

Таким реакциям могут предшествовать пурпура или болезненные инфильтрированные эритематозные бляшки. Лечение следует прекратить немедленно.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции

После регистрации лекарственного средства очень важно сообщать о подозреваемых побочные реакции, которые могут быть связаны с применением препарата. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения риск / польза применения лекарственного средства. Медицинским работникам следует сообщать о любых подозреваемые побочные реакции с помощью национальной системы сообщений.

Лекарственное взаимодействие:

Некоторые лекарственные средства и классы препаратов повышают риск развития гиперкалиемии: соли калия, калийзберигальни диуретики, ингибиторы ангиотензин фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II, НПВП, гепарин (низкомолекулярные или нефракционированные), циклоспорин и такролимус, триметоприм .

Развитие гиперкалиемии может зависеть от наличия сопутствующих факторов риска.

Такой риск возрастает при сочетании с вышеперечисленными лекарственными средствами.

Комбинации, которые не рекомендуются

Применение НМГ в терапевтических дозах пациентам в возрасте до 65 лет и применения НМГ в любых дозах пациентам пожилого возраста (> 65 лет)

В случае комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозах, применяют для обезболивания, с другими салицилатами, противовоспалительными препаратами (НПВП и ГКС для системного применения) и антиагрегантами (абциксимаба, ацетилсалициловой кислотой в антиагрегантных дозах по кардиологическими и неврологическими показаниям, берапрост, клопидогрелем, эптифибатид, илопростом, тиклопидином, тирофибан) существует повышенный риск кровотечения (угнетение функции тромбоцитов и повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта салицилатами и НПВП).

В таком случае можно применять обезболивающие и жаропонижающие средства, не содержащие салицилаты (например парацетамол).

В клинических исследованиях с проведением лечения нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без патологического зубца Q надропарин применяли в комбинации с аспирином в дозе до 325 мг в сутки. Если комбинации с НПВП избежать невозможно, рекомендуется тщательный клинический мониторинг.

В случае комбинации с декстраном 40 (парентерально) существует повышенный риск кровотечения (угнетение функции тромбоцитов декстраном 40).

Комбинации, требующие мер предосторожности при применении

Следует с осторожностью применять надропарин пациентам, которые получают пероральные антикоагулянты, поскольку такая комбинация приводит к потенцирование антикоагулянтного действия.

В случае замены гепарина пероральным антикоагулянтом нужно усилить клинический мониторинг и продолжить терапию надропарином к стабилизации МНО (международного нормализованного отношения) на целевом значении.

Комбинации, которые нужно рассматривать с осторожностью

Одновременное применение препаратов, влияющих на гемостаз на разных уровнях, повышает риск возникновения кровотечения. Поэтому, независимо от возраста пациента, нужно учитывать риск комбинации НМГ в профилактических дозах с пероральными антикоагулянтами, антиагрегантными средствами (абциксимаба, НПВП, ацетилсалициловой кислотой в любых дозах, клопидогрелем, эптифибатид, илопростом, тиклопидином, тирофибан) и тромболитических средств путем проведения клинического и, если возможно, биологического мониторинга.

Срок годности:

3 года.

Условия хранения:

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ° С. Хранить в недоступном для детей месте. Не хранить в холодильнике. Не замораживать.

Несовместимость. Не смешивать с другими препаратами.

Форма выпуска / упаковка:

По 2 предварительно заполненных стеклянных шприца с автоматической системой безопасности в блистере, по 5 блистеров в картонной коробке.

Растворы для инъекций в предварительно заполненных шприцах содержат:

Объем, мл

Шприц

Надропарин кальция, анти-Ха

0,3

неградуированная

2850

0,4

неградуированная

3800

Категория отпуска:

По рецепту.

Дополнительно:

Несумісність

Не змішувати з іншими препаратами.

Медицинское предостережение
Дата добавления: 03.03.2020
Приведенная научная информация является обобщающей, основана на официально утвержденной инструкции по применению и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Перевод инструкции на русский язык выполнен редакторской командой medpravda.ua

Дополнительные данные

Тип данныхСведения из реестра
Торговое наименование:Фраксипарин раствор
Производитель:Аспен Нотр Дам де Бондевиль, Франция
Форма выпуска:

По 2 предварительно заполненных стеклянных шприца с автоматической системой безопасности в блистере, по 5 блистеров в картонной коробке.

Растворы для инъекций в предварительно заполненных шприцах содержат:

Объем, мл

Шприц

Надропарин кальция, анти-Ха

0,3

неградуированная

2850

0,4

неградуированная

3800

Регистрационное удостоверение:UA/2970/01/01 от 02.04.2020
МНН:Nadroparin
Условия отпуска:

По рецепту.

Состав:

действующее вещество: надропарин кальция.

1 мл раствора содержит 9500 анти-Ха надропарина кальция.

1 предварительно заполненный шприц (0,3 мл) содержит 2850 анти-Ха надропарина кальция.

1 предварительно заполненный шприц (0,4 мл) содержит 3800 анти-Ха надропарина кальция.

вспомогательные вещества: раствор кальция гидроксида (или соляная кислота разведенная), вода для инъекций.

Фармакологическая группа:Антитромботические средства. Группа гепарина.
Код АТХ:B01AB06 - Надропарин
Заявитель:Аспен Фарма Трейдинг Лимитед
Адрес заявителя:3016 Лейк Драйв, Ситивест Бизнес Кампус, Дублин 24, Ирландия
Реклама
Камера-таблетка для выявления рака толстой кишки
Управление по санитарному надзору за качеством пищ...
В США ликвидировали сети по распространению наркотиков, которые могут вызвать сексуальную агрессию на свиданиях
Подставка для напитков с детекторной полоской позв...
Реклама
Атрофический гастрит
Причины развития атрофического гастритаСтадии разв...
Бактериальный синусит
Бактериальный синусит — симптомы, причины и фактор...
Реклама
FDA: диклофенак вызывает нарушения сердца
Диклофенак — это препарат из группы НПВС (нестерои...
Хозяйственное мыло поможет устранить запах пота и защитит от инфицирования
Хозяйственное мыло содержит моющие вещества, котор...
Реклама