Кстанди капсулы инструкция по применению

действующее вещество: enzalutamide;

1 капсула содержит ензалутамида 40 мг.

Вспомогательные вещества: каприлокапроилмакроголглицериды, бутилгидроксианизол (Е 320), бутилгидрокситолуол (Е 321), оболочка: желатин, сорбит-сорбитановий раствор, глицерин, титана диоксид (Е 171), чернила для печати.

Хогемат 2, 7942 ИП Меппел, Нидерланды / Hоgemaat 2, 7942 JG Meppel, the Netherlands.

Заявитель.

Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды / Astellas Pharma Europe BV, the Netherlands

Местонахождение заявителя.

Сильвиусвег, 62, 2333 ВЕ Лейден, Нидерланды / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.

Представительство в Украине: 04050, г.. Киев, ул. Пимоненко, 13 кор. 7-В, оф. 41.

Фармакологические.

Механизм действия.

Развитие злокачественной опухоли предстательной железы зависит от наличия андрогенов и реагирует на подавление активности андрогенных рецепторов на клетках опухоли. Несмотря на низкие или очень низкие уровни андрогенов в плазме крови, не определяются, активность андрогенных рецепторов на клетках опухоли продолжает способствовать прогрессированию болезни. Стимуляция роста опухолевых клеток с помощью андрогенных рецепторов требует их транслокации в ядро ​​клетки и связывания с ДНК. Ензалутамид является мощным ингибитором андрогенных рецепторов, который блокирует несколько этапов сигнального пути андрогенных рецепторов. Ензалутамид конкурентно ингибирует связывание андрогенов с андрогенными рецепторами, подавляет ядерную транслокацию активированных рецепторов и подавляет связывание активированных рецепторов андрогенов с ДНК, даже в условиях избыточной экспрессии андрогенных рецепторов и в клетках опухоли, резистентных к антиандрогенов. Лечение ензалутамидом подавляет рост клеток опухоли предстательной железы и может индуцировать гибель клеток и регрессию опухоли. В ходе доклинических исследований в ензалутамиду отсутствовала активность агониста андрогенных рецепторов.

Фармакодинамические свойства.

В ходе 3 фазы клинического исследования (AFFIRM) с участием пациентов при неэффективности химиотерапии доцетакселом у 54% пациентов, получавших ензалутамид по сравнению с 1,5% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось как минимум 50-процентное снижение уровня простатического специфического антигена (ПСА) по сравнению с исходным уровнем.

В ходе 3 фазы другого клинического испытания (PREVAIL) с участием пациентов, не получавших ранее химиотерапию, у больных, принимавших ензалутамид, был продемонстрирован значительно выше показатель снижения ПСА (определяется как ≥ 50% снижение по сравнению с исходным уровнем), чем у пациентов , принимавших плацебо: 78,0% против 3,5% (разница - 74,5%, р <0,0001).

В ходе II фазы клинического испытания (TERRAIN) с участием пациентов, не получавших ранее химиотерапию, у больных, принимавших ензалутамид, был продемонстрирован значительно выше показатель снижения ПСА (определяется как ≥ 50% снижение по сравнению с исходным уровнем), чем у пациентов, принимавших бикалутамид: 82,1% против 20,9% (разница - 61,2%, р <0,0001).

В исследовании (9785-CL-0410) с участием пациентов, ранее получавших в течение не менее 24 недель абиратерон (плюс преднизолон), в 22,4% пациентов было зарегистрировано ≥ 50% снижение уровня ПСА по сравнению с исходным уровнем. Согласно предварительному анамнеза химиотерапии, доля пациентов со снижением уровня ПСА ≥ 50% была 22,1% и 23,2% в группе без предварительной химиотерапии и группе химиотерапии соответственно.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность ензалутамиду была установлена ​​в двух рандомизированных плацебо-контролируемых, многоцентровых клинических исследованиях 3 фазы [CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] у пациентов с прогрессированием метастатического рака предстательной железы на фоне неудачной андрогендепривацийнои терапии (при применении аналога лютеинизирующего гормона рилизинг -гормону (ЛГРГ) или после билатеральной орхиэктомии). В исследовании PREVAIL участвовали пациенты, которые не получали лечения с применением химиотерапии; а в исследовании AFFIRM участвовали пациенты, которые получали до этого доцетаксел. Все пациенты продолжали использовать аналоги ЛГРГ или перенесли билатеральную орхиэктомия. В исследуемой группе лекарственное средство Кстанди применялся перорально в дозе 160 мг в сутки. В обоих клинических исследованиях пациенты получали плацебо в контрольной группе;

Изменения уровня ПСА не всегда определяют клиническую эффективность. Таким образом, в обоих исследованиях было рекомендовано, чтобы пациенты продолжали принимать назначенную терапию до появления у них симптомов, соответствующих критериям выбывание из исследования, как отмечается ниже для каждого исследования.

Исследование MDV 3100-03 ( PREVAIL ) (пациенты, которые не получали химиотерапию)

В общем 1717 пациентов без симптомов или с умеренно выраженными симптомами были рандомизированы 1: 1 в группы ензалутамиду в дозе 160 мг 1 раз в сутки (N = 872) или плацебо 1 раз в сутки (N = 845). В исследование включались пациенты с висцеральными метастазами, с наличием умеренно выраженной и выраженной сердечной недостаточности [класс I или II хронической сердечной недостаточности по функциональной классификации Нью-Йоркской Ассоциации кардиологов (NYHA)] в анамнезе, и пациенты, которые принимали препараты, которые могут снижать судорожный порог. Исследование исключались пациенты с судорогами в анамнезе или состоянием, что может способствовать возникновению судорог, и пациенты с умеренным или выраженным болью, вызванным раком предстательной железы. Лечение в исследовании продолжалось до прогрессирования заболевания (наличие радиографической прогрессии,

Данные пациентов и выходные характеристики заболевания были сбалансированы между группами лечения. Средний возраст составил 71 год (42-93 года). Среди пациентов европейцы составляли 77%, азиаты - 10%, афроамериканцы - 2%, представители других рас - 11%. В 68% отмечался балл 0 по шкале оценки жизнедеятельности ECOG, и у 32% пациентов отмечался балл 1 по шкале ECOG.

В 67% пациентов исходная оценка боли составляла 0-1 (отсутствие симптомов), а у 32% пациентов - 2-3 (умеренные симптомы) при оценке в соответствии с коротким вопросник по оценке боли (сокращенная форма) (усиление боли за прошедшие 24 часа в шкале от 0 до 10). Примерно у 45% пациентов в начале исследования отмечались заболевания мягких тканей, а у 12% пациентов отмечались висцеральные (легкие и / или печень) метастазы. Сложенными первичными точками были общая выживаемость и выживаемость без радиографической прогрессии (рБПВ). В дополнение к первичным точек эффективность оценивалась по времени до начала цитотоксической химиотерапии, общей ответом со стороны мягких тканей, порой до первого костного осложнения, ПСА ответным (снижение ≥ 50% от исходного уровня), периодом прогрессии по уровню ПСА и периодом ухудшения общего балла по шкале FACT-P.

Радиографическая прогрессия оценивалась при последовательных лучевых обследованиях с использованием критериев PCWG2 (для костных поражений) и / или RECIST v1.1 (при поражении мягких тканей). При оценке рБПВ использовалась централизованная оценка радиографической прогрессии.

Анализ рБПВ, который использовался централизованно при оценке радиографической прогрессии.

В промежуточном анализе общей выживаемости при смерти 540 пациентов было показано, что при лечении ензалутамидом отмечалось статистически достоверное увеличение общей выживаемости по сравнению с плацебо со снижением риска смерти на 29,4% [соотношение рисков (ОР) = 0,706 (95% ДИ: 0,596; 0,837), р <0,0001]. Обновленный анализ проводился при наличии 784 смертельных случаев. Результаты обновленного анализа выживаемости (средний период выживания составил 35,3 и 31,3 месяца соответственно [СР = 0,77 (95% ДИ: 0,67; 0,88), р = 0,0002]) соответствовали данным промежуточного анализа ( средний период выживаемости составил 32,4 и 30,2 месяца соответственно [СР = 0,71 (95% ДИ: 0,60; 0,84), р <0,00041]).

В обновленном анализе 52% пациентов, принимавших ензалутамид, и 81% пациентов, принимавших плацебо, проходивших лечение метастатического кастрационная-резистентного рака предстательной железы, что может удлинять период общей выживаемости.

В запланированном анализе рБПВ отмечалось статистически достоверное улучшение в группах лечения со снижением риска радиографической прогрессии или смерти на 81,4% в группе ензалутамиду [СР = 0,186 (95% ДИ: 0,149; 0,231), р <0,0001]. Прогрессия отмечалась в 118 (14%) пациентов в группе ензалутамиду и в 321 (40%) пациентов в группе плацебо. Медиана рБПВ не была достигнута (95% ДИ: 3,7; 5,4) в группе плацебо. Одинаковое улучшение рБПВ отмечалось во всех ранее определенных подгруппах пациентов (возраст, выходной статус ECOG, исходный уровень ПСА и ЛДГ, балл Глисона на момент диагноза, заболевания внутренних органов при скрининге). В запланированном анализе рБПВ при наблюдении было показано статистически достоверное улучшение в группах лечения с пониженным риском радиографической прогрессии или смерти на 69,3% в группе ензалутамиду [СР = 0,307 (95% ДИ: 0,267; 0, 353), р <0,0001]. Медиана рБПВ составляла 19,7 месяца в группе ензалутамиду и 5,4 месяца в группе плацебо.

В дополнение к составленных первичных показателей эффективности статистически достоверное улучшение отмечалось по таким проспективное определенными конечными точками.

Медиана времени до начала цитотоксической химиотерапии составляла 28,0 месяца в группе ензалутамиду и 10,8 месяца в группе плацебо [СР = 0,350; (95% ДИ: 0,303; 0,403), р <0,0001].

Пациенты из группы ензалутамиду с определенным заболеванием и имеющейся объективной ответом со стороны мягких тканей составляли 58,8% (95% ДИ: 53,8; 63,7) по сравнению с 5% (95% ДИ: 3,0 ; 7,7) пациентов группы плацебо. Абсолютное различие объективной ответа со стороны мягких тканей между пациентами группы ензалутамиду и плацебо составляла 53,9% [(95% ДИ: 48,5; 59,1), р <0,0001]. Полный ответ отмечалась в 19,7% пациентов в группе ензалутамиду по сравнению с 1,0% пациентов в группе плацебо, а частичный ответ отмечалась в 39,1% пациентов в группе ензалутамиду против 3,9% пациентов в группе плацебо.

Ензалутамид достоверно снижает риск первого осложнения со стороны костей на 28% [СР = 0,718 (95% ДИ: 0,610; 0,844), р <0,0001]. Осложнения со стороны костей определяется как лучевая терапия или хирургия на костных тканях в связи с раком предстательной железы, патологический перелом костей, сдавление костного мозга или изменение противоопухолевой терапии для лечения боли в костях. Анализ включал 587 осложнений со стороны костей, из которых 389 случаев (66,3%) - в результате лучевой терапии, 79 случаев (13,5%) - сдавление спинного мозга, 70 случаев (11,9%) - патологический костный перелом, 45 случаев (7,6%) - изменение противоопухолевой терапии для лечения боли в костях, 22 случая (3,7%) - хирургия на ткани.

У пациентов, получавших ензалутамид, отмечалась достоверно более высокая ПСА-ответ (определялась как снижение ≥ 50% от исходного уровня) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо: 78% против 3,5% (разница = 74,5%, р <0,0001).

Медиана времени до прогрессии по уровню ПСА согласно критериям PCWG2 составляла 11,2 месяца у пациентов из группы ензалутамиду и 2,8 месяца - у пациентов группы плацебо [СР = 0,169 (95% ДИ: 0,147; 0,195), р <0,0001 ].

Лечение ензалутамидом снижало риск ухудшения по шкале FACT-P на 37,5% по сравнению с плацебо (р <0,001). Медиана времени до ухудшения по шкале FACT-P составляла 11,3 месяца в группе ензалутамиду и 5,6 месяца в группе плацебо.

Исследование CRPC 2 ( AFFIRM ) (пациенты, которые получали химиотерапию)

Эффективность и безопасность ензалутамиду у пациентов с метастатическим кастрационная-резистентным раком предстательной железы, получавших доцетаксел и которым проводили орхиэктомия, оценивалась в рандомизированном плацебо-контролируемом, многоцентровом клиническом исследовании 3 фазы. 1199 пациентов были рандомизированы 2: 1 в группы применения ензалутамиду в дозе 160 мг 1 раз в сутки (N = 800) или плацебо 1 раз в сутки (N = 399). Пациенты могли принимать преднизолон, но это не было обязательным (максимальная ежедневная доза преднизолона или эквивалентная доза составляла 10 мг). Пациенты, рандомизированные в каждую группу, продолжали лечение до прогрессирования заболевания (наличие радиографической прогрессии или появление костного осложнения) и начала новой системной противоопухолевой терапии или к развитию непереносимых токсичности или выбывание.

Данные пациентов и выходные характеристики заболевания были сбалансированы между группами лечения. Средний возраст составил 69 лет (41-92 года). 93% пациентов составляли европейцы, 4% - афроамериканцы, 1% - азиаты и 2% - представители других рас. В 91,5% пациентов отмечался балл по шкале оценки жизнедеятельности ECOG 0-1, а 8,5% пациентов имели балл 2 по шкале ECOG; у 28% пациентов балл по оценке короткого опросника о возникновении боли (сокращенная форма) был ≥ 4 (пациентами отмечено усиление боли за прошедшие 24 часа, который определялся в течение 7 дней до рандомизации). У большинства пациентов (91%) отмечались метастазы в кости, а у 23% - висцеральные повреждения легких и / или печени. При включении в исследование у 41% пациентов была прогрессия только по уровню ПСА, тогда как у 59% пациентов отмечалась прогрессия по рентгенологическим данным.

Исследование AFFIRM исключались пациенты с медицинскими состояниями, которые могли способствовать возникновению судорог (см. Раздел «Побочные реакции»), пациенты, которые принимали препараты, которые могут снижать судорожный порог, а также пациенты с клинически выраженными сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как бесконтрольная гипертензия, инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в прошлом, сердечная недостаточность (класс NYHA ИИИ или IV при отсутствии фракции выброса ≥ 45%), клинически выраженная желудочковая аритмия или АВ-блокада при отсутствии постоянного водителя ритма).

В исследовании отмечалось статистически клинически значимое преимущество для пациентов, которые принимали ензалутамид, по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо (медиана периода выживаемости составила 18,4 и 13,6 месяца соответственно) [СР = 0,631 (95% ДИ: 0,529; 0,752 ), р <0,0001].

В дополнение к улучшению общей выживаемости, что отмечалось, в пользу ензалутамиду свидетельствуют и ключевые второстепенные критерии оценки (ПСА-прогрессия, радиографическая выживаемость без прогрессирования заболевания и время до первого осложнения со стороны костной ткани), значение которых статистически значимо отличалось от таковых при применении плацебо .

Снижение ПСА на 50% или 90% отмечалось в 54% и 24,8% пациентов, получавших ензалутамид, и в 1,5% и 0,9% пациентов, получавших плацебо (р <0,0001). Среднее время прогрессирования по уровню ПСА составил 8,3 месяца у пациентов, получавших ензалутамид, и 3 месяца - у пациентов, получавших плацебо (р <0,0001).

Радиографическая выживаемость без прогрессирования (оценка исследователей с использованием критериев оценки ответа солидных опухолей на терапию (RESICT), версия 1.1, для мягких тканей или появление 2 или более поражений костей на остеосцинтиграфии) составляла 8,3 месяца у пациентов, получавших ензалутамид, и 2,9 месяца у пациентов, получавших плацебо [СР = 0,404 (95% ДИ: 0,350; 0,466), р <0,0001]. Анализ включал 216 случаев смерти без документального подтверждения прогрессирования болезни и 645 случаев документально подтвержденного прогрессирования, 303 из которых (47%) были связаны с мягкими тканями, 268 (42%) были обусловлены прогрессом костных метастазов и 74 (11%) были связаны с поражением мягких и костной тканей.

Медиана времени до появления первого осложнения со стороны костей составляла 16,7 месяца у пациентов, получавших ензалутамид, и 13,3 месяца у пациентов, получавших плацебо [СР = 0,688 (95% ДИ: 0,566; 0,835), р <0, 0001). Осложнения со стороны костей определялось при лучевой терапии или хирургическом вмешательстве на костных тканях, при наличии патологического перелома костей, компрессии спинного мозга или изменении противоопухолевой терапии для лечения боли в костях. Анализ включал 448 осложнений со стороны костей, 227 из которых (62%) - лучевая терапия костей, 95 (21%) - компрессия спинного мозга, 47 (10%) - патологические переломы костей, 36 (8%) - изменение противоопухолевой терапии для лечение боли в костях и 7 (2%) - оперативное вмешательство на кости.

Исследование 9785-CL-0410 (ензалутамид после абиратерон у пациентов с метастатической карциномой предстательной железы)

В исследование было включено 214 пациентов с прогрессирующей метастатической карциномой предстательной железы, получавших ензалутамид (160 мг один раз в день) после того, как прошли курс лечения продолжительностью не менее 24 недели с применением абиратерон ацетата плюс преднизолон. Медиана времени выживаемости без прогрессирования рентгенологических симптомов (первичная конечная точка исследования) составляла 8,1 месяца (95% ДИ: 6,1; 8,3). Медиана OS не была достигнута. Ответ ПСА (определяется как ≥ 50% уменьшение по сравнению с исходным) отмечалось у 22,4% пациентов (95% ДИ: 17,0; 28,6).

Для 145 пациентов, ранее получавших химиотерапию, медианная времени выживаемости без прогрессирования рентгенологических симптомов составляла 7,9 месяца (95% ДИ: 5,5; 10,8). Ответ ПСА отмечалось в 23,2% пациентов (95% ДИ: 13,9; 34,9).

Для 69 пациентов, ранее не получавших химиотерапию, медиана времени выживаемости без прогрессирования рентгенологических симптомов составляла 8,1 месяца (95% ДИ: 5,7; 8,3). Ответ ПСА отмечалось у 22,1% пациентов (95% ДИ: 15,6; 29,7).

У некоторых пациентов было зарегистрировано ограниченную ответ на лечение ензалутамидом после абиратерон, хотя причина этого факта на сегодня неизвестна. Дизайн исследования не позволил идентифицировать ни пациентов, которым лечение может принести пользу, ни порядок, в котором ензалутамид и абиратерон нужно последовательно применять для достижения оптимальных результатов.

Пациенты пожилого возраста.

С 1671 пациента, которые получали ензалутамид в исследованиях 3 фазы, 1261 пациент (75%) в возрасте от 65 лет, в т.ч. 516 пациентов (31%) были старше 75 лет. В данных пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов не отмечалось никаких различий безопасности и эффективности ензалутамиду.

Фармакокинетика.

Ензалутамид плохо растворяется в воде. Растворимость данного препарата увеличена благодаря использованию каприлокапроилмакроголглицеридив и эмульгатора / сурфактанта. В доклинических исследованиях абсорбция ензалутамиду увеличивалась при растворении в каприлокапроилмакроглицеридах.

Фармакокинетика ензалутамиду изучалась у пациентов с раком предстательной железы и у здоровых добровольцев. Период полувыведения (T1 / 2) ензалутамиду у пациентов после однократного приема составляет 5,8 суток (от 2,8 до 10,2 суток), а равновесная концентрация достигается примерно через месяц. При ежедневном приеме внутрь ензалутамид кумулируется примерно в 8,3 раза быстрее, чем при применении разовой дозы. Суточные колебания концентрации в плазме крови незначительны (отношение пика к минимуму 1,25). Вывод ензалутамиду главным образом осуществляется путем печеночного метаболизма с образованием активного метаболита, который является таким же активным, как и ензалутамид, и циркулирует в плазме крови примерно в той же концентрации, что и ензалутамид.

абсорбция

Максимальная концентрация в плазме (max) ензалутамиду у пациентов отмечалась через 1-2 часа после приема. По данным изучения баланса массы у людей, всасывания при пероральном приеме ензалутамиду оценивалось как минимум на уровне 84,2%. Ензалутамид не является субстратом ефлюксних транспортеров Р-гликопротеинов или белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Стабильный уровень, среднее значение (max) ензалутамиду и его активного метаболита составляет 16,6 мкг / мл (коэффициент вариации (CV) 23%) и 12, 7 мкг / мл (CV 30%) соответственно.

Прием пищи не оказывает значительного влияния на степень всасывания ензалутамиду. В ходе клинических исследований лекарственного средства Кстанди применялся независимо от приема пищи.

распределение

Средний объем распределения ензалутамиду у пациентов после однократного приема составляет 110 л. Объем распределения ензалутамиду больше, чем объем общего количества жидкости в организме, что указывает на активное распределение в периферических тканях. Исследования на животных показали, что ензалутамид и его активный метаболит может проникать через гематоэнцефалический барьер.

Ензалутамид на 97-98% связывается с белками плазмы крови, в первую очередь с альбумином. Активный метаболит связывается с белками плазмы на 95%. В исследованиях in vitro не отмечалось замещения связывания с белками плазмы между ензалутамидом и другими лекарственными средствами с высокой связывающей способностью (варфарин, ибупрофен и салициловая кислота).

метаболизм

Ензалутамид активно метаболизируется. В плазме крови человека присутствуют два основных метаболита N-десметилензалутамид (активный) и производная соединение карбоновой кислоты (неактивный). Ензалутамид метаболизируется ферментами CYP2C8 и в меньшей степени CYP3A4 / 5, которые играют важную роль в формировании активного метаболита (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В исследовании in vitro N-десметилензалутамид метаболизируется до метаболита карбоновой кислоты за счет карбоксиэстеразы 1, которая также играет небольшую роль в метаболизме ензалутамиду к метаболита карбоновой кислоты. N-десметилензалутамид НЕ метаболизувався ферментами CYP in vitro .

В условиях клинического применения ензалутамид является сильным индуктором фермента CYP3A4, умеренным индуктором ферментов CYP2C9 и CYP2C19 и не имеет клинически значимого влияния на фермент CYP2C8 (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

вывод

Средний клиренс ензалутамиду у пациентов составляет от 0,520 до 0,564 л / час.

При пероральном приеме меченого 14C-ензалутамиду на 77-й день после введения выводилось 84,6% радиоактивной дозы: 71% выводился почками (в первую очередь как неактивный метаболит с незначительным количеством ензалутамиду и активного метаболита) и 13,6% выводилось через кишечник ( 0,39% дозы ензалутамиду в неизмененном виде).

Данные лабораторных исследований показывают, что ензалутамид не является субстратом для OATP1B1, OATP1B3 или ОСТ1 и N-десметилензалутамид не является субстратом для Р-гликопротеина и BCRP.

По данным лабораторных исследований ензалутамид и его основные метаболиты ингибируют такие транспортеры при клинически значимых концентрациях: OATP1B1, OATP1B3, ОСТ2 или ОАТ1.

линейность

В диапазоне доз от 40 до 160 мг не отмечалось серьезных отклонений от пропорциональности дозы. Значение стабильного уровня С min ензалутамиду и его активного метаболита в отдельных пациентов оставались неизменными в течение 1 года длительной терапии, демонстрируя временную линейную фармакокинетику после достижения стабильного уровня концентрации.

почечная недостаточность

Исследования по применению ензалутамиду пациентам с почечной недостаточностью не проводились. С клинических исследований исключались пациенты с уровнем сывороточного креатинина> 177 мкмоль / л (2 мг / дл). Согласно популяционной анализом фармакокинетики, для пациентов со значением клиренса креатинина> 30 мл / мин (по формуле Кокрофта и Голта) коррекция дозы не требуется. Эффективность ензалутамиду не изучалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, поэтому при лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность. Маловероятно, что ензалутамид будет выводиться в значительной степени с помощью интермиттирующего гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа.

печеночная недостаточность

Печеночная недостаточность не имеет значительного влияния на концентрацию ензалутамиду или его активного метаболита. Однако период полувыведения лекарственного средства был в 2 раза больше у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами (10,4 дня по сравнению с 4,7 дня), что, возможно, связано с повышенным распределением в тканях.

Фармакокинетика ензалутамиду изучалась у пациентов с исходной печеночной недостаточностью легкой степени (N = 6), печеночной недостаточностью средней степени (N = 8) или тяжелой степени (N = 8) (классы А, В и С по шкале Чайлд - Пью соответственно) и у 22 пациентов из контрольной группы с нормальной функцией печени. После однократного приема ензалутамиду в дозе 160 мг значение AUC и Сmax ензалутамиду у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени увеличивались на 5% и 24% соответственно, значение AUC и Сmax ензалутамиду у пациентов с нарушениями средней степени тяжести увеличивались на 29% и снижались на 11 % соответственно, а значение AUC и Сmax ензалутамиду у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени увеличивалось на 5% и снижались на 41% соответственно, по сравнению с контрольной группой.

Раса

Большинство пациентов, участвовавших в клинических исследованиях (> 84%), были европейцами. По данным исследования фармакокинетики у пациентов с раком предстательной железы в Японии, клинически значимых различий в фармакокинетике между европейцами и японцами не наблюдалось. Данных для оценки потенциальных различий фармакокинетики ензалутамиду в зависимости от расы пациентов недостаточно.

Пациенты пожилого возраста.

НЕ отмечался клинически значимое влияние возраста на фармакокинетику ензалутамиду.

Лекарственное средство Кстанди показан для лечения:

• метастатического кастрационная-резистентного рака предстательной железы у взрослых мужчин без симптомов или с умеренными симптомами на фоне неудачной андрогендепривацийнои терапии при отсутствии клинических показаний к проведению химиотерапии;
• метастатического кастрационная-резистентного рака предстательной железы у взрослых мужчин с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, включающей доцетаксел.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ. Противопоказано беременным женщинам и женщинам, которые могут забеременеть (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Риск развития судорог.

Лекарственное средство Кстанди следует применять с осторожностью пациентам с наличием в анамнезе судом или других факторов, способствующих развитию судорог, включая, но не ограничиваясь следующими факторами: травмы головного мозга, инсульт, первичные опухоли головного мозга или метастазы в головной мозг, алкоголизм. Кроме того, риск развития судорог может быть повышен у пациентов, получающих терапию лекарственными средствами, снижающими судорожный порог. Решение о продлении терапии при возникновении у пациента судорог необходимо рассматривать в каждом отдельном случае индивидуально.

Синдром задней оборотной энцефалопатии

В ходе применения пациентами лекарственного средства Кстанди редко сообщалось о развитии синдрома задней оборотной энцефалопатии (см. Раздел «Побочные реакции»). Синдром задней оборотной энцефалопатии - это обратимое неврологическое заболевание редко встречается. Оно характеризуется такими симптомами, развиваются быстро: судороги, головная боль, спутанность сознания, слепота и другие зрительные и неврологические расстройства, сопровождающиеся или не сопровождающиеся гипертензией. Диагноз синдрома задней оборотной энцефалопатии должен быть подтвержден результатами томографии головного мозга, лучше результатам МРТ. При подтвержденном диагнозе следует прекратить прием лекарственного средства Кстанди.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами.

Ензалутамид является мощным индуктором ферментов и может привести к снижению эффективности многих лекарственных средств, часто применяются (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому перед началом применения ензалутамиду необходимо провести анализ лекарственных средств, одновременно применяются с ензалутамидом. Также препарат взаимодействует с лекарственными средствами, которые выводятся в процессе метаболизма или активного транспорта (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если их терапевтический эффект имеет большое значение для пациента и коррекцию дозы на основе контроля эффективности или концентрации в плазме сделать не так просто, приема этих лекарственных средств следует избегать или применять их с осторожностью.

Необходимо избегать одновременного применения варфарина и кумариноподибних антикоагулянтов. При одновременном применении лекарственного средства Кстанди с антикоагулянтами, которые метаболизируются CYP2C9 (такими как варфарин или аценокумарол), следует дополнительно контролировать международное нормализованное отношение (МНО) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

почечная недостаточность

Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, поскольку применение ензалутамиду таким пациентам не изучалось.

Тяжелая печеночная недостаточность

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отмечалось увеличение периода полувыведения лекарственного средства, что, возможно, связано с распределением в тканях. Клиническое значение этого наблюдения неизвестно. Может потребоваться больше времени для достижения стабильных концентраций и максимального фармакологического эффекта, а также времени, чтобы начать снижение индукции ферментов (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Недавно перенесенные сердечно-сосудистые заболевания.

В исследование 3 фазы не включали пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда (в течение последних 6 месяцев) или пациентов с нестабильной стенокардией (в течение последних 3 месяцев), пациентов с сердечной недостаточностью класса III-IV по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), за исключением пациентов с фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛО) ≥ 45%, брадикардией или неконтролируемой гипертензией. Эти данные следует учитывать при назначении лекарственного средства Кстанди таким пациентам.

Андрогендепривацийна терапия может удлинять интервал QT

У пациентов с удлиненным интервалом QT или с факторами, способствующими развитию удлиненного интервала QT (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), врач перед назначения лекарственного средства Кстанди должен оценить соотношение польза / риск, включая возможность возникновения желудочковой тахикардии типа пируэт.

Одновременное применение с химиотерапией.

Безопасность и эффективность одновременного применения Кстанди с цитотоксической химиотерапией не оценивали. Одновременное применение ензалутамиду не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику доцетаксела, что применяется внутривенно (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), однако нельзя исключить увеличение частоты развития нейтропении, вызванной применением доцетаксела.

Вспомогательные вещества.

Кстанди содержит сорбитол (E 420). Пациентам с редкой врожденной непереносимостью фруктозы не следует принимать этот препарат.

Реакции гиперчувствительности.

При применении ензалутамиду наблюдались аллергические реакции, которые проявляются симптомами, включая отек языка, отек губ и глотки (см. Раздел «Побочные реакции»).

Отсутствуют данные о применении лекарственного средства Кстанди женщинам во время беременности, это лекарственное средство не предназначено для женщин репродуктивного возраста. Препарат может нанести ущерб для нерожденного ребенка или привести к потенциальной потере беременности при применении беременной женщиной.

Контрацепция для мужчин и женщин

Неизвестно, ензалутамид или его метаболиты присутствуют в сперме. Если пациент имеет сексуальные отношения с беременной женщиной, следует использовать презервативы во время лечения ензалутамидом и в течение 3 месяцев после окончания приема ензалутамиду. Если пациент имеет половые контакты с женщиной репродуктивного возраста, в период лечения и в течение 3 месяцев после отмены ензалутамиду следует применять презервативы и другие методы контрацепции. Исследования на животных показывают наличие репродуктивной токсичности.

Беременность и лактация

Ензалутамид не применяется женщинам. Ензалутамид противопоказан беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста (см. Раздел «Противопоказания»). Неизвестно, присутствует ензалутамид в грудном молоке женщин. Однако ензалутамид и / или его метаболиты присутствуют в молоке крыс.

Способность к оплодотворению

Исследования на животных показали, что ензалутамид влияет на репродуктивную систему у самцов крыс и собак.

Так как при применении ензалутамиду наблюдались психические и неврологические нарушения, в т.ч. судороги, ензалутамид может иметь умеренное влияние на способность управлять автомобилем или работать с механизмами (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов с наличием в анамнезе судом или другими факторами, способствующими развитию судорог (см. Раздел «Особенности применения»), следует предупреждать о возможном риске при управлении автомобилем или работе с механизмами. Исследование влияния ензалутамиду на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились.

Отсутствуют данные о применении ензалутамиду детям.

Рекомендуемая суточная доза 160 мг (4 капсулы по 40 мг) 1 раз в сутки.

Медикаментозная кастрация с использованием аналога ЛГРГ должна быть продолжена во время лечения пациентов, которым не проводили хирургическую кастрацию.

Капсулы следует глотать целиком, запивая водой, можно применять независимо от приема пищи.

Если пациент пропустил прием Кстанди в обычное время, назначенную дозу следует принять как можно скорее к обычному времени. Если пациент пропустил прием препарата в течение целого дня, лечение следует восстановить на следующий день из обычной суточной дозы.

Если у пациента развивается токсичность III степени и выше или опасные побочные реакции, прием препарата необходимо отменить на одну неделю или к снижению симптомов до уровня II степени токсичности и ниже, а затем, если это оправдано, возобновить прием в такой же или в уменьшенной дозе ( 120 или 80 мг).

Одновременный прием с сильными ингибиторами фермента CYP2C8.

По возможности следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов фермента CYP2C8. Если пациент должен одновременно принимать сильный ингибитор фермента CYP2C8, необходимо снизить дозу ензалутамиду до 80 мг один раз в сутки. Если прекращено применение сильного ингибитора фермента CYP2C8, дозу ензалутамиду следует повысить до начального уровня (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста.

Нет необходимости коррекции дозы для пациентов пожилого возраста (см. «Фармакологические», «Фармакокинетика»).

печеночная недостаточность

Нет необходимости корректировать дозу пациентам с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени (класс А, В и С соответственно согласно классификации Чайлд - Пью). Хотя у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отмечался удлиненный период полувыведения (см. Разделы «Особенности применения», «Фармакокинетические свойства»).

Почечная недостаточность.

Отсутствует необходимость коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (см. Раздел «Фармакокинетика»). Следует соблюдать осторожность при пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности (см. Раздел «Особенности применения»).

Отсутствует антидот ензалутамиду. Лечение ензалутамидом следует прекратить в случае передозировки и принять соответствующие меры, учитывая то, что период полувыведения составляет 5,8 дня. В случае передозировки у пациентов возможно повышенный риск возникновения судорог.

Наиболее частыми побочными реакциями были астения / утомляемость, приливы, головные боли и гипертония. Другие побочные реакции включали падение, непатологические переломы, когнитивные расстройства и нейтропения.

Судороги возникали в 0,4% пациентов, получавших ензалутамид, в 0,1% пациентов группы плацебо и в 0,3% пациентов, получавших бикатуламид. При лечении ензалутамидом редко наблюдались случаи синдрома задней оборотной энцефалопатии см. «Особенности применения»).

Ниже приведены побочные реакции, распределенные по частоте: очень часто (≥1 / 10); часто (от ≥1 / 100 до <1/10); нечасто (от ≥1 / 1000 до <1/100), редко (от ≥1 / 10000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). Побочные реакции в каждой группе предоставляются в порядке убывания серьезности.

Побочные реакции, зарегистрированные во время клинических исследований или в пострегистрационный надзоре.

* Спонтанные случаи с послерегистрационного надзора.

1 По оценке с использованием узкого срока SMQ «судороги», включая судороги, большие судорожные припадки, комплексные парциальные судороги, частичные судороги и эпилептический состояние. Включая редкие случаи судом с осложнениями, которые приводят к смерти.

2 По оценке с использованием узких терминов SMQ «инфаркт миокарда» и «другие виды ишемической болезни сердца», включая такие определенные термины, используемые для определения побочных реакций, наблюдаемых минимум в двух пациентов в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях 3 фазы: стенокардия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, острый инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, ишемия миокарда и артериосклероз коронарных артерий.

** Включая все переломы, за исключением патологических.

Описание отдельных побочных реакций

судороги

В ходе контролируемых клинических исследований отмечались судороги у 13 (0,4%) из 3179 пациентов, принимавших 160 мг ензалутамиду в сутки, тогда как у 1 пациента (0,1%), который принимал плацебо, и у одного пациента (0, 3%), который принимал бикалутамид, отмечались судороги. Важным предиктором риска развития судорог является доза, о чем свидетельствуют данные доклинических исследований и данные исследований с увеличением дозы. С обоих исследований исключались пациенты с наличием в анамнезе судом или факторов риска возникновения судорог. В клиническом исследовании оценивали возникновения судорог у пациентов с наличием фактора риска возникновения судорог (1,6% имели судороги в анамнезе). У 8 (2,2%) из 366 пациентов, принимавших ензалутамид, отмечались судороги. Средняя продолжительность терапии составила 9,3 месяца.

Неизвестный механизм, через который ензалутамид может снижать судорожный порог. Данные исследования in vitro указывают на то, что ензалутамид и его активные метаболиты связывают и могут подавлять активность хлоридных каналов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).

Ишемическая болезнь сердца

В рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях ишемическая болезнь сердца наблюдалась у 2,5% пациентов, получавших ензалутамид плюс андрогендепривацийну терапию по сравнению с 1,3% пациентов, получавших плацебо плюс андрогендепривацийну терапию.

В случае возникновения побочных эффектов просим направлять информацию в представительство Астеллас Фарма Юроп Б.В. по адресу: 04050, г.. Киев, ул. Пимоненко, 13, корп. 7-В, офис 41, тел. 044-490-68-25, факс: 044-490-68-26.

Лекарственные средства, которые могут влиять на уровень ензалутамиду.

Ингибиторы CYP 2 C 8

Фермент CYP2C8 играет важную роль в элиминации ензалутамиду и в формировании его активного метаболита. После приема гемфиброзила, мощного ингибитора CYP2C8 (600 мг дважды в день), у здоровых добровольцев мужского пола показатель AUC ензалутамиду увеличивался на 326%, а Cmax ензалутамиду уменьшался на 18%. Значение AUC несвязанного ензалутамиду и несвязанного активного метаболита увеличивалось на 77%, а показатель Cmax снижался на 19%. Следует избегать одновременного применения или применять с осторожностью ензалутамид с мощными ингибиторами CYP2C8 (например гемфиброзилом). Если пациенту необходимо одновременно применять мощный ингибитор CYP2C8, следует снизить дозу ензалутамиду до 80 мг один раз в день (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

ингибиторы CYP3A4

Фермент CYP3A4 играет незначительную роль в метаболизме ензалутамиду. После перорального применения мощного ингибитора CYP3A4 итраконазола (200 мг один раз в день) у здоровых добровольцев мужского пола показатель AUC ензалутамиду увеличивался на 41%, тогда как значение Cmax не менялось. Показатель AUC несвязанного ензалутамиду и несвязанного активного метаболита увеличивался на 27%, тогда как Cmax оставался без изменений. При одновременном применении лекарственного средства Кстанди с ингибиторами CYP3A4 не нужно проводить коррекцию дозы.

CYP 2 C 8 и индукторы CYP3A4

После перорального применения умеренного индуктора фермента CYP2C8 и сильного индуктора фермента CYP3A4 препарата рифампицин (600 мг один раз в сутки ежедневно) у здоровых мужчин AUC ензалутамиду и активного метаболита снизилась на 37%, а Cmax не менялась. При одновременном применении лекарственного средства Кстанди с индукторами CYP2C8 или CYP3A4 коррекция дозы не требуется.

Влияние ензалутамиду на другие лекарственные средства.

Индукторы ферментов.

Ензалутамид является мощным индуктором ферментов, который повышает синтез многих ферментов и транспортеров, поэтому ожидается взаимодействие с многочисленными лекарственными средствами, являются субстратами ферментов или транспортеров. Снижение концентрации в плазме крови может быть существенным и приводить к потере или уменьшению клинического эффекта. Также существует риск образования активных метаболитов. К ферментов, образование которых может быть индуцировано, принадлежат CYP3A в печени и кишечника, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и уридин-5-дифосфат глюкоронозилтрансфераза. Также возможна индукция транспортного белка Р-гликопротеина и других транспортеров, а также, например, белка мультирезистентности лекарственных средств 2 (MRP2), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и органического анион-транспортирующего полипептида 1В1 (ОАТР1В1).

Исследования in vivoпоказали, что ензалутамид является мощным индуктором CYP3A4 и умеренным индуктором CYP2C9 и CYP2C19. Одновременное применение ензалутамиду (160 мг один раз в день) у пациентов с раком предстательной железы приводило к снижению AUC мидазолама (субстрат CYP3A4) на 86%, к снижению AUC S-варфарина (субстрат CYP2C9) на 56% и к снижению AUC омепразола (субстрат CYP2C19) на 70%. Также возможна индукция UGT1А1. В клиническом исследовании у пациентов с метастатическим кастрационная-резистентным раком предстательной железы применения лекарственного средства Кстанди (160 мг один раз в день) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику доцетаксела, который вводили внутривенно (75 мг / м2 каждые 3 недели). AUC доцетаксела снизилась на 12% [среднее геометрическое отношение (СГВ) = 0,882 (90% ДИ: 0,767, 1,02)], тогда как Cmax снизилась на 4% [СГВ = 0,963 (90% ДИ: 0,834,

Также ожидается взаимодействие с нижеприведенными лекарственными средствами, элиминируются в процессе метаболизма или активного транспорта. Следует избегать одновременного применения этих лекарственных средств или применять с осторожностью, если терапевтическое действие данных лекарственных средств имеет большое значение для пациента и сложно провести коррекцию дозы на основании мониторинга эффективности или уровня концентрации в крови. Считается, что риск поражения печени после приема парацетамола выше у пациентов, которым одновременно применяли индукторы ферментов.

К лекарственным средствам, которые могут взаимодействовать с препаратом, относятся группы лекарственных средств:

• Анальгетики (например фентанил, трамадол)
• Антибиотики (например кларитромицин, доксициклин)
• Противоопухолевые препараты (например кабазитаксел)
• Антикоагулянты (например аценокумарол варфарин)
• Противоэпилептические средства (например карбамазепин, клоназепам, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота)
• Нейролептики (например галоперидол)
• Бета-блокаторы (например бисопролол, пропранолол)
• Блокаторы кальциевых каналов (например дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил)
• Сердечные гликозиды (например дигоксин)
• Кортикостероиды (например дексаметазон, преднизолон)
• Противовирусные лекарственные средства для лечения ВИЧ-инфекции (например индинавир, ритонавир)
• Снотворные лекарственные средства (например диазепам, мидазолам, золпидем)
• Статины, которые метаболизируются ферментом CYP3A4 (например аторвастатин, симвастатин)
• Тиреоидные лекарственные средства (например левотироксин)

Индукционные свойства ензалутамиду могут возникать через 1 месяц после начала лечения после достижения стабильной концентрации ензалутамиду в плазме крови, хотя некоторое индукционный влияние может проявляться и раньше. У пациентов, принимающих лекарственные средства, являющиеся субстратами CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1, следует оценить возможное снижение фармакологического эффекта (или увеличение действия в случае образования активных метаболитов) в течение первого месяца лечения ензалутамидом и соответствующим образом откорректировать дозы. Учитывая длительный период полувыведения ензалутамиду (5,8 дня, см. Раздел «Способ применения и дозы»), влияние на ферменты может храниться в течение месяца и более после отмены ензалутамиду. При прекращении приема ензалутамиду может возникнуть необходимость в снижении дозы лекарственных средств.

Подложки CYP 1 A 2 и CYP 2 C 8

Ензалутамид (160 мг один раз в сутки) не вызывает клинически значимых изменений AUC или Cmax кофеина (субстрат CYP1A2) или пиоглитазона (субстрат CYP2C8). AUC пиоглитазона увеличивается на 20%, тогда как Cmax снижается на 18%. AUC и Cmax кофеина снижается на 11% и 4% соответственно. Если субстраты CYP1A2 или CYP2C8 применяют с лекарственным средством Кстанди, коррекция дозы не требуется.

Субстраты P гликопротеинами

Данные in vitro показывают, что ензалутамид может быть ингибитором ефлюксного транспортера Р-гликопротеина. НЕ оценивалось влияние ензалутамиду на субстраты Р-гликопротеина in vivo , однако при клиническом применении ензалутамид может быть индуктором P-гликопротеина через активацию ядерного рецептора прегнан (прегнан-Х-рецептор). Следует применять с осторожностью лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами для Р-гликопротеина (например, колхицин, дабигатрана этексилат, дигоксин), при одновременном применении с лекарственным средством Кстанди, а для поддержания оптимальной концентрации в плазме может возникать потребность в коррекции дозы .

Субстраты белков резистентности рака молочной железы ( BCRP ), белков мульти- резистентности лекарственных средств 2 ( MRP 2), транспортера органических анионов человека 3 типа ( OAT 3) и транспортера органических катионов человека 1 ( OCT 1)

На основании данных лабораторных исследований невозможно исключить ингибирования BCRP и MRP2 (в кишечнике), а также транспортеров органических анионов человека 3 типа (OAT3) и транспортеров органических катионов человека 1 (OCT1) (системного). Теоретически возможна индукция этих транспортеров, суммарное влияние на сегодня неизвестно.

Лекарственные средства, удлиняющие интервалы QT

В связи с тем, что андрогендепривацийна терапия может удлинять интервал QT , следует тщательно оценивать риски одновременного применения лекарственного средства Кстанди с препаратами, которые удлиняют интервал QT, а также лекарственными средствами, при применении которых возможно возникновение аритмии типа torsade de pointes , такими как антиаритмические препарата класса ИА (например хинидин, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилида, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и др. (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние пищи на экспозицию ензалутамиду.

Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на степень всасывания ензалутамиду.

3 года.

Хранить при температуре не выше 30 ° С.

По 28 капсул в блистере, по 1 блистера в картонной футляре; по 4 картонных футляры в картонной коробке.

По рецепту.