Паклитаксел Амакса концентрат инструкция по применению

действующее вещество: паклитаксел;

1 мл концентрата содержит 6 мг паклитаксела;

Вспомогательные вещества: масло касторовое полиетоксильована, кислота лимонная, этанол.

Кайзер-Вильгельм-штр. 89, 20355 Гамбург, Германия / Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Hamburg, Germany.

Заявитель.

Амакса ЛТД / Амакса ЛТД.

Местонахождение заявителя.

31 Джон Ислип Стрит, Лондон SWIP 4F, Великобритания / 31 John Islip Street, London, SWIP 4F, United Kingdom.

Фармакологические.

Паклитаксел является антимитогеном, что стимулирует составления микротрубочек с димеров тубулина и стабилизирует микротрубочки путем подавления деполимеризации. Эта стабильность вызывает торможение нормального процесса динамической реорганизации сети микротрубочек, которые являются важными для клеточного цикла на этапе митоза и интерфазы. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных структур или пучков микротрубочек в течение клеточного цикла, а также множественных архивирования из микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика.

После введения препарата наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови.

Фармакокинетику паклитаксела изучали при введении препарата в течение 3 и 24 часов в дозах 135 мг / м2 и 175 мг / м2. Средняя продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе составляет от 3 до 52,7 часа, а средний общий клиренс из организма - от 11,6 до 24,0 л / ч · м2. Вероятно, общий клиренс паклитаксела из организма снижается при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объем распределения паклитаксела составлял от 198 до 688 л / м2, что свидетельствует о широком экстраваскулярный распределение и / или связывание с тканями. При инфузии продолжительностью 3:00 фармакокинетика паклитаксела имела нелинейный характер.

После введения паклитаксела в дозе 100 мг / м2 путем трехчасовых инфузий средний показатель Cmax у 19 больных с саркомой Капоши составил 1530 нг / мл (диапазон 761-2860 нг / мл), средняя площадь под фармакокинетической кривой - 5619 нг · ч / мл (диапазон 2609-9428 нг · ч / мл), клиренс - 20,6 л / ч · м2 (диапазон 11-38 л / ч · м2), объем распределения - 291 л / м2 (диапазон 121-638 л / м2), а период полувыведения в терминальной фазе - 23,7 ч (диапазон 12-33 ч).

Интрасубьектна вариабельность показателей системной экспозиции паклитаксела была минимальной. Признаков кумуляции паклитаксела при нескольких курсах лечения выявлено не было.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что 89-98% паклитаксела связывается с белками плазмы крови человека. Присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками.

Метаболизм паклитаксела в организме человека не исследован. С мочой в неизмененном виде выводится от 1,3% до 12,6% введенной дозы, что свидетельствует об интенсивном непочечный клиренс. Вероятно, паклитаксел метаболизируется в печени при участии изоферментов системы цитохрома Р450 и выводится через желчь. После введения паклитаксела, помеченного радиоактивным изотопом, в среднем 26%, 2% и 6% радиоактивности было экскретироваться с калом соответственно в виде 6α-гидроксипаклитаксела, 3'-р-гидроксипаклитаксела и 6α-3 'р-дигидроксипаклитакселу. Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и вместе CYP2C8 + CYP3A4. Влияние нарушений функций почек и печени на фармакокинетику паклитаксела при трехчасовых инфузии формально не изучали. Фармакокинетические показатели у одного пациента,

При комбинированном применении паклитаксела и доксорубицина было отмечено увеличение продолжительности распределения и элиминации доксорубицина и его метаболитов. При введении паклитаксела сразу после доксорубицина показатели общей экспозиции доксорубицина в плазме крови были на 30% выше, чем при введении паклитаксела через 24 часа после доксорубицина.

Рак яичников:

- как препарат первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации с цисплатином при распространенной форме рака яичников или при остаточных опухолях размером более 1 см после лапаротомии;

- как препарат второй линии для лечения метастатического рака яичников, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.

Рак молочной железы:

- как присадка лечения пациентов с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидом;

- первичное лечение местно или метастатического рака молочной железы, в качестве монотерапии или в комбинации с антрациклинами или трастузумабом, в случае выявленной иммуногистохимическим методом надексперсии онкопротеинов HER-2 (3+) или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;

- монотерапия метастатического рака молочной железы после неэффективной стандартной терапии.

Прогрессирующий немелкоклеточным раком легких:

- комбинированная химиотерапия с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и / или лучевой терапии.

Саркома Капоши (СК) у больных СПИДом:

- в случае неэффективности предшествующей терапии липосомальной антрациклинами.

• Гиперчувствительность к паклитаксела или другим компонентам препарата (особенно к масла касторового полиетоксильованои).
• Нейтропения (начальное количество нейтрофилов <1,5 × 109 / л, в случае саркомы Капоши у больных СПИДом - количество нейтрофилов <1 × 109 / л), тромбоцитопения (<100 × 109 / л).
• Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши.
• Тяжелые нарушения функции печени.
• Период беременности и кормления грудью.

Особые меры безопасности.

При работе с этим лекарственным средством, как и при работе со всеми другими противоопухолевыми препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Готовить растворы следует специально подготовленному персоналу в специально предназначенном для этого помещении с соблюдением асептических условий. Необходимо пользоваться соответствующими защитными перчатками и избегать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. При попадании на кожу место поражения следует промыть водой с мылом. После местного контакта наблюдались ощущение покалывания, жжения и покраснения.

В случае попадания раствора препарата Паклитаксел Амакс на слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой. После вдыхания препарата наблюдались одышка, боль в груди, жжение в горле и тошнота.

При хранении запечатанных флаконов охлажденными может выпадать осадок, который растворяется при легком встряхивании или при достижении комнатной температуры. Это не влияет на качество лекарственного средства. Если раствор остается мутным или наблюдается нерастворимый преципитат, флакон следует забраковать и не использовать.

Не рекомендуется использовать дозаторы или иглы типа Chemo, потому что они могут повредить резиновую пробку флакона, что приведет к потере стерильности.

Подготовка раствора для инфузий.

Перед инфузией Паклитаксел Амакс следует развести в асептических условиях. Паклитаксел разводят 0,9% изотоническим раствором натрия хлорида, 5% раствором глюкозы или 5% раствором глюкозы / 0,9% раствором натрия хлорида или в растворе Рингера плюс 5% раствор глюкозы до концентрации от 0,3 до 1,2 мг / мл .

Химическая и физическая стабильность раствора после разбавления 0,9% раствором хлорида натрия, 5% раствором глюкозы, 5% раствором глюкозы с 0,9% раствором хлорида натрия (1: 1) или 5% раствором глюкозы в растворе Рингера (1: 1) была продемонстрирована в течение 72 часов при температуре не выше 25 ° C. С микробиологической точки зрения препарат подлежит немедленному использованию. Если раствор не введено сразу после приготовления, то ответственность за условия и срок хранения раствора до момента его введения несет пользователь. Разбавленные растворы не следует хранить в холодильнике.

После подготовки раствор может быть мутным. Это обусловлено наличием растворителя в концентрате. Не следует применять фильтрацию для устранения мутности. Инфузию препарата Паклитаксел Амакс следует проводить через линейный фильтр с микропористой мембраной диаметром пор не более 0,22 мкм.

Редко сообщалось о осаждения при 24-часовой инфузии. Хотя причина осаждения не известна, это может происходить из-за перенасыщения раствора. Чтобы уменьшить риск осаждения, Паклитаксел Амакс следует применить как можно быстрее после разведения и избегать чрезмерного взбалтывания. Линию для инфузии перед использованием следует тщательно промыть. Во время инфузии следует регулярно контролировать вид раствора и прекратить инфузию, если возник осадок.

Чтобы минимизировать риск воздействия на пациента ДЕГФ (ди (2-этилгексил) фталата), который может вилуговуватися из ПВХ пакетов, линий или других медицинских инструментов, разбавленные растворы паклитаксела следует хранить только во флаконах (стеклянных, полипропиленовых) или в пластиковых контейнерах (полипропилен, полиолефин), которые не содержат поливинилхлорид, и применять через линии для инфузий в полиэтиленовой основе. Использование фильтров (например, Иvex-2R®), которые имеют короткий выходной или входной ПВХ впуск или выпуск, не привел к значительному выщелачивания ДЕГФ.

Утилизация.

Неиспользованный препарат и все предметы, которые были задействованы в подготовке и применении растворов для инфузий или которые иным образом контактировали с паклитакселом, следует утилизировать в соответствии с национальными / местных установок по утилизации химиотерапевтических агентов.

При роботі з цим лікарським засобом, як і при роботі з усіма іншими протипухлинними препаратами, необхідно бути обережними. Готувати розчини слід спеціально підготовленому персоналу у спеціально призначеному для цього приміщенні з дотриманням асептичних умов. Необхідно користуватися відповідними захисними рукавичками та уникати контакту препарату із шкірою та слизовими оболонками. У разі попадання на шкіру місце ураження слід промити водою з милом. Після місцевого контакту спостерігались відчуття поколювання, печіння та почервоніння. У разі потрапляння розчину препарату Паклітаксел Амакса на слизові оболонки їх слід негайно ретельно промити водою. Після вдихання препарату спостерігались задишка, біль у грудях, печіння в горлі та нудота.При зберіганні запечатаних флаконів охолодженими може випадати осад, який розчиняється при легкому збовтуванні або при досягненні кімнатної температури. Це не впливає на якість лікарського засобу. Якщо розчин залишається мутним або спостерігається нерозчинний преципітат, флакон слід забракувати та не використовувати. Не рекомендується використовувати дозатори або голки типу Chemo, тому що вони можуть пошкодити гумову пробку флакона, що призведе до втрати стерильності.Підготовка розчину для інфузії.Перед інфузією Паклітаксел Амакса слід розвести в асептичних умовах. Паклітаксел розводять 0,9 % ізотонічним розчином натрію хлориду, 5 % розчином глюкози чи 5 % розчином глюкози/0,9 % розчином натрію хлориду або у розчині Рінгера плюс 5 % розчин глюкози до концентрації від 0,3 до 1,2 мг/мл.Хімічна і фізична стабільність розчину після розведення 0,9 % розчином хлориду натрію, 5 % розчином глюкози, 5 % розчином глюкози з 0,9 % розчином хлориду натрію (1:1) або 5 % розчином глюкози в розчині Рінгера (1:1) була продемонстрована протягом 72 годин при температурі не вище 25 °C. З мікробіологічної точки зору препарат підлягає негайному використанню. Якщо розчин не введено одразу після приготування, то відповідальність за умови та термін зберігання розчину до моменту його введення несе користувач. Розведені розчини не слід зберігати у холодильнику.Після підготовки розчин може бути мутним. Це зумовлене наявністю розчинника в концентраті. Не слід застосовувати фільтрацію для усунення мутності. Інфузію препаратом Паклітаксел Амакса слід проводити через лінійний фільтр із мікропористою мембраною з діаметром пор не більше 0,22 мкм.Рідко повідомлялось про осадження під час 24-годинної інфузії. Хоча причина осадження не відома, це може відбуватися через перенасичення розчину. Щоб зменшити ризик осадження, Паклітаксел Амакса слід застосувати якнайшвидше після розведення і уникати надмірного збовтування. Лінію для інфузії перед використанням слід ретельно промити. Під час інфузії слід регулярно контролювати вигляд розчину і припинити інфузію, якщо виник осад.Щоб мінімізувати ризик впливу на пацієнта ДЕГФ (ди(2-етилгексил)фталату), який може вилуговуватися з ПВХ пакетів, ліній або інших медичних інструментів, розведені розчини паклітакселу слід зберігати тільки у флаконах (скляних, поліпропіленових) або у пластикових контейнерах (поліпропілен, поліолефін), які не містять полівінілхлорид, і застосовувати через лінії для інфузій на поліетиленовій основі. Використання фільтрів (наприклад, Іvex-2R®), які мають короткий вихідний або вхідний ПВХ впуск або випуск, не призвело до значного вилуговування ДЕГФ. Утилізація.Невикористаний препарат та всі предмети, що були задіяні в підготовці і застосуванні розчинів для інфузії або які іншим чином контактували з паклітакселом, слід утилізувати відповідно до національних/місцевих настанов щодо утилізації хіміотерапевтичних агентів.

Паклитаксел следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических препаратов; из-за возможности возникновения серьезных реакций гиперчувствительности должно быть имеющимся соответствующее оборудование для неотложной терапии.

Перед применением паклитаксела больным должна проводиться премедикация ГКС, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Если паклитаксел применяют в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить паклитаксел, а затем цисплатин (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тяжелые реакции гиперчувствительности.

После соответствующей премедикации тяжелые реакции гиперчувствительности, характеризующиеся одышкой и гипотонией, требующие лечения, а также ангионевротический отек и генерализованная крапивница наблюдаются менее чем у 1% пациентов. Вероятно, что эти реакции опосредованные гистамином. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности инфузию паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Повторно таким пациентам паклитаксел не следует назначать.

Угнетение функции костного мозга.

Угнетение функции костного мозга (главным образом нейтропения) является токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Во время лечения необходимо часто определять содержание форменных элементов крови. Больным не следует вновь назначать препарат до восстановления содержания нейтрофилов до уровня ≥1,5 × 109 / л (≥1 × 109 / л у пациентов с саркомой Капоши), а содержание тромбоцитов ≥100 × 109 / л (≥75 × 109 / л для пациентов с саркомой Капоши). В клиническом исследовании саркомы Капоши большинство пациентов получали гранулоцитарный колонии-стимулирующий фактор (ГКСФ).

Тяжелые нарушения проводимости сердца.

Тяжелые нарушения проводимости сердца при монотерапии паклитакселом наблюдались редко. В случае значительных нарушений проводимости назначается соответствующее лечение, а при последующих введений паклитаксела проводится непрерывный мониторинг работы сердечной системы. Во всех других пациентов рекомендуется часто контролировать основные показатели состояния организма, особенно в первый час введения паклитаксела. При вводе паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии / гипертензии и брадикардии, которые обычно являются бессимптомными и не требуют принятия терапевтических мероприятий. Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легких, чем у больных раком молочной железы или яичников.

В случае применения паклитаксела вместе с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Больным, которым показана такая комбинированная терапия, перед началом лечения следует проходить тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ и ЭхоКГ-исследования, а также MUGA-сканирования. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет своевременно выявлять развитие нарушений функции сердца. Принимая решение о частоте контроля функции желудочков, необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинов (в мг / м2). Если результаты исследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомные, необходимо тщательно взвешивать потенциальную пользу от продолжения лечения и возможный риск повреждения сердца, иногда необратимому. В случае продолжения комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1-2 курса).

Периферическая нейропатия.

Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, ее тяжелые формы наблюдаются редко. В тяжелых случаях рекомендуется снижать на 20% все последующие дозы паклитаксела (больным саркомой Капоши - на 25%).

У больных немелкоклеточным раком легких применения паклитаксела в комбинации с цисплатином приводило к увеличению частоты тяжелых случаев нейротоксичности, по сравнению с монотерапией паклитакселом. У пациентов первой линии с раком яичников применение паклитаксела в виде 3-часовой инфузии в сочетании с цисплатином приводило к увеличению частоты тяжелых случаев нейротоксичности, по сравнению с комбинацией циклофосфамида и цисплатина.

Тяжелые нарушения функции печени.

Паклитаксел не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, поскольку повышается риск токсического воздействия препарата, в частности миелосупрессии ИИИ - И V степени.

При введении паклитаксела путем трехчасовых инфузий не наблюдается усиление токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени. Однако при более длительном введении паклитаксела у больных с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел. По п ациент ом следует тщательно наблюдать с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. На сегодня недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозы для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Информация о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом отсутствует.

Этиловый спирт.

Поскольку паклитаксел содержит этанол (50,17% спирта по объему), следует учитывать его возможное влияние на центральную нервную систему, а также другие эффекты. Применение препарата может быть вредным для пациентов, больных алкоголизмом. Эту информацию необходимо учитывать при применении лекарственного средства детям и пациентам с повышенным риском, например пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией. Имеющееся количество алкоголя в этом лекарственном средстве может изменить действие других препаратов.

Внутриартериальное применения.

Необходимо принимать все меры для предотвращения внутриартериальному введению паклитаксела, поскольку эксперименты на животных показали тяжелые тканевые реакции после внутриартериального введения препарата.

Псевдомембранозный колит.

Редко при лечении паклитакселом сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не лечившихся антибиотиками.

Возможность развития псевдомембранозного колита, особенно у больных, не получавших сопутствующей терапии антибиотиками, необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом.

Тяжкий мукозит.

У больных с саркомой Капоши тяжелые воспаления слизистых оболочек наблюдаются редко. В случае тяжелых реакций дозы паклитаксела необходимо уменьшить на 25%.

Интерстициальный пневмонит.

Как сообщалось, интерстициальный пневмонит наблюдается у пациентов, параллельно проходят курс лучевой терапии и лечения паклитакселом (независимо от порядка лечения).

Комбинированное применение с другими антинеопластическими препаратами.

При применении паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.

фертильность

Установлено, что паклитаксел снижает фертильность у крыс. Пациентам мужского пола необходимо посоветовать замораживания спермы до начала лечения паклитакселом из-за риска бесплодия.

беременность

Показано, что паклитаксел проявляет эмбриотоксичность в экспериментах на кроликах и уменьшает фертильность крыс.

На сегодняшний день не зарегистрировано сообщений о применении паклитаксела беременным женщинам. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, паклитаксел представляет потенциальный риск для плода. Поэтому паклитаксел противопоказан при беременности, за исключением необходимости. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется не планировать беременность в ходе лечения паклитакселом и немедленно информировать врача, если беременность все же наступила.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста и их партнеры должны пользоваться средствами контрацепции в течение не менее 6 месяцев после применения паклитаксела.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает паклитаксел в грудное молоко. Паклитаксел противопоказан кормящим грудью. Следует прекратить кормление грудью на период лечения паклитакселом.

Паклитаксел содержит спирт, поэтому способность управлять автотранспортом или другими механизмами может быть снижена из-за содержания алкоголя в лекарственном средстве.

Безопасность и эффективность применения паклитаксела детям не установлены. Не рекомендуется для применения этой категории пациентов.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует развести перед применением и вводить внутривенно. До начала лечения паклитакселом все пациенты должны получить премедикацию ГКС, антигистаминными препаратами и антагонистами H2-рецепторов, например по схеме, приведенной в таблице 1.

Таблица 1

Паклитаксел Амакс следует применять через линейный фильтр с микропористой мембраной £ 0,22 мкм (см. Раздел «Особые меры безопасности»).

Рак яичников.

Как препарат первой линии. Рекомендуется комбинированная схема лечения.

Согласно продолжительности инфузии рекомендуются две дозы паклитаксела:

- паклитаксел в дозе 175 мг / м2 вводить путем инфузии продолжительностью 3:00, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг / м2. Интервал между курсами лечения - 3 недели;

- паклитаксел в дозе 135 мг / м2 вводить в виде 24-часовой инфузии, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг / м2. Интервал между курсами лечения - 3 недели (см. Раздел «Фармакологические»).

Как препарат второй линии . Рекомендованную дозу паклитаксела 175 мг / м2 вводить путем инфузии продолжительностью 3:00. Всего рекомендуется 4 курса с интервалом между курсами 3 недели.

Рак молочной железы.

Адъювантная химиотерапия при раке молочной железы.

Рекомендованную дозу паклитаксела - 175 мг / м2 - вводить путем инфузии продолжительностью 3:00. Проводить 4 курса лечения, интервал между курсами - 3 недели. Проводить после терапии антрациклинами или циклофосфамидом.

Как препарат первой линии. При применении в комбинации с доксорубицином (50 мг / м2) паклитаксел вводить через 24 часа после доксорубицина. Рекомендованную дозу паклитаксела - 220 мг / м2 - вводить путем инфузии продолжительностью 3:00. Интервал между курсами - 3 недели (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические»).

При применении в комбинации с трастузумабом рекомендованную дозу паклитаксела - 175 мг / м2 - вводить путем инфузии продолжительностью 3:00. Интервал между курсами - 3 недели. Инфузию паклитаксела можно начинать через сутки после введения первой дозы трастузумаба или сразу после введения последующих доз трастузумаба, если предыдущая доза трастузумаба переносилась хорошо.

Как препарат второй линии. Рекомендованную дозу паклитаксела - 175 мг / м2 - вводить путем инфузии продолжительностью 3:00. Интервал между курсами - 3 недели.

Лечения немелкоклеточного рака легких.

Рекомендованную дозу паклитаксела - 175 мг / м2 - вводить путем инфузии продолжительностью 3:00, затем вводить цисплатин в дозе 80 мг / м2. Интервал между курсами - 3 недели.

Лечение саркомы Капоши у больных СПИДом.

Рекомендованную дозу паклитаксела - 100 мг / м2 - вводить путем инфузии продолжительностью 3:00 через каждые 2 недели.

Последующие дозы паклитаксела следует корректировать в соответствии с индивидуальной переносимости пациента.

Повторные введения возможны лишь после увеличения числа нейтрофилов до уровня ≥ 1,5 × 109 / л (³ 1 × 109 / л для больных саркомой Капоши), а тромбоцитов - до уровня ≥ 100 × 109 / л (³ 75 × 109 / л для больных саркомой Капоши). Больным, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов была ниже 0,5 × 109 / л в течение 7 дней) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы следует уменьшать на 20% (для больных саркомой Капоши - на 25%).

Лечение пациентов с нарушениями функции печени.

Недостаточно данных по коррекции дозы для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек.

Недостаточно данных по коррекции дозы для больных с нарушениями функции почек.

Симптомы: угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек.

Лечение: в случае передозировки следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен.

Частота и интенсивность побочных эффектов у больных раком яичников, рак молочной железы и немелкоклеточным раком легкого существенно не отличаются. Возраст не влиял на один из наблюдаемых видов токсичности.

Самым распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является угнетение функции костного мозга. Тяжелая нейтропения (<0,5 × 109 / л) наблюдалась у 28% пациентов, но случаев лихорадки не зарегистрированы. Только у 1% пациентов наблюдалась тяжелая нейтропения течение ≥ 7 дней. Тромбоцитопения наблюдалась в 11% пациентов. У 3% пациентов уровень количества тромбоцитов составлял <50 × 109 / л как минимум один раз в течение данного исследования. Анемия наблюдалась у 64% пациентов, но она была тяжелой (Hb <5 ммоль / л) только у 6% пациентов. Частота и тяжесть анемии связаны с базовыми показателями гемоглобина.

Сообщалось о синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), часто - объединены с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Нейротоксичность, в основном периферическая нейропатия, вероятно, возникает часто и более тяжелым побочным эффектом, развивающийся при инфузии 175 мг / м2 паклитаксела в течение 3:00 (в 85% случаев - нейротоксичность, в 15% случаев - тяжелая), чем при инфузии 135 мг / м2 паклитаксела в течение 24 часов (в 25% случаев - периферическая нейропатия, в 3% - тяжелая) в комбинации паклитаксела с цисплатином. Периферическая нейропатия может развиться после первого же курса лечения и усиливаться после следующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабевает или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Имеющаяся нейропатия, которая возникла в результате предшествующей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Тяжелые реакции гиперчувствительности, которые могут иметь летальный исход (гипотензия, требующая терапевтического вмешательства ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, требующих применения бронходилататоров, генерализованная крапивница) наблюдались у 2 пациентов (<1% всех пациентов). В 34% пациентов (17% всех курсов лечения) возникали легкие реакции гиперчувствительности. Такие легкие реакции, главным образом приливы и сыпь, не нуждались терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.

Артралгию или миалгия наблюдали у 60% пациентов, и у 13% пациентов она была тяжелой.

В местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Имеются единичные сообщения о шелушение и / или отслаивание кожи, связанные с экстравазацией. Также может изменяться цвет кожи. Зарегистрированные отдельные сообщения о кожные реакции, так называемые местные воспалительные реакции в области предварительной екстравазациеи после введения паклитаксела в другом месте. До сих пор не существует специфического лечения реакций экстравазации.

Ниже приведен перечень побочных реакций, которые возникали у пациентов при монотерапии паклитакселом путем трехчасовых инфузий (286 пациентов, леченных паклитакселом, и 812 пациентов, леченных в других клинических исследованиях), и побочных реакций, о которых сообщалось в постмаркетинговом исследовании (помечены) ).

Частота побочных явлений определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100), редко (от ≥ 1 / 10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии.

Очень часто инфекции (преимущественно мочевого тракта и верхних дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в единичных случаях - с летальным исходом.

Часто простуда.

Нечасто: тяжелые инфекции, септический шок.

Редко пневмония *, перитонит * сепсис *.

Расстройства со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень часто миелосупрессия, тяжелая нейтропения, анемия, тромбоцитопения, тяжелая лейкопения, кровотечения.

Часто нейтропеническая лихорадка.

Нечасто: тяжелая анемия.

Редко фебрильная нейтропения *.

Очень редко: острый миелоидный лейкоз * миелодиспластический синдром *.

Частота неизвестна: ДВС (ДВС-синдром).

Расстройства со стороны иммунной системы.

Очень часто незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и сыпь).

Нечасто реакции гиперчувствительности замедленного типа, серьезные реакции гиперчувствительности, требующие терапевтических мероприятий (в частности артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, боль в животе, боль в конечностях, профузное потоотделение и артериальная гипертензия).

Редко анафилактические реакции *.

Очень редко анафилактический шок * (включая реакции гиперчувствительности с летальным исходом).

Расстройства со стороны обмена веществ, метаболизма.

Очень редко анорексия *.

Нечасто потеря и увеличение веса.

Частота неизвестна: синдром лизиса опухоли *.

Психиатрические расстройства.

Очень редко: состояние спутанности сознания *.

Расстройства со стороны нервной системы.

Очень часто нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), парестезии, сонливость.

Часто депрессия, тяжелая нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушение мышления, гипокинезия, нарушение походки, гипестезия, извращение вкуса.

Редко моторная нейропатия (что проявляется в умеренно выраженной слабости дистальных мышц) *.

Очень редко вегетативная нейропатия (что приводит к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии) * большие эпилептические припадки *, судороги *, энцефалопатия *, головокружение *, головная боль *, атаксия *.

Расстройства со стороны орган ов зрения.

Нечасто: сухость глаз, ослабление зрения, дефект поля зрения.

Очень редко: поражение зрительного нерва и / или нарушение зрения (мерцательная скотома) *, особенно у пациентов, получавших дозы выше рекомендованных.

Частота неизвестна: макулярный отек * фотопсия * плавающее помутнение стекловидного тела *.

Расстройства со стороны органов слуха и лабиринт в .

Очень редко ототоксические поражения * потеря слуха *, шум в ушах *, вертиго *.

Расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы.

Часто: брадикардия, тахикардия, повышенное сердцебиение, обмороки.

Нечасто застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминии, аритмия, экстрасистолия.

Редко сердечная недостаточность.

Очень редко фибрилляция предсердий * наджелудочковая тахикардия *.

Расстройства со стороны сосудистой системы.

Очень часто артериальная гипотензия.

Часто вазодилатация (приливы)

Нечасто тромбоз, артериальная гипертензия, тромбофлебит.

Очень редко: шок *.

Частота неизвестна: флебиты.

Расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Часто: диспное, носова кровотеча.

Редко дыхательная недостаточность *, эмболия легочной артерии *, фиброз легких *, интерстициальный пневмонит *, одышка, плевральный выпот *.

Очень редко кашель *, легочная гипертензия *.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек, стоматит, боль в животе.

Часто: сухость во рту, язвы во рту, молотый, диспепсия.

Редко обструкция кишечника *, перфорация кишечника * ишемический колит * панкреатит *.

Очень редко мезентериальный тромбоз *, псевдомембранозный колит * нейтропенический колит * асцит *, эзофагит *, запор * гипогидратация *.

Расстройства со стороны пищеварительной системы.

Очень редко некроз печени *, печеночная энцефалопатия * (отмечались случаи с летальным исходом).

Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто алопеция.

Часто преходящие и незначительные изменения ногтей и кожи, сухость кожи, акне.

Нечасто изменения цвета кожи.

Редко: зуд *, сыпь *, эритема *, отек *.

Очень редко синдром Стивенса-Джонсона *, эпидермальный некролиз *, мультиформная эритема *, эксфолиативный дерматит *, крапивница * онихолизис * (пациентам, которые получают паклитаксел, необходимо носить одежду с длинными рукавами и длинные брюки для защиты от солнца рук и ног), фолликулит *.

Частота неизвестна: склеродермия *.

Расстройства со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани.

Очень часто: артралгия, миалгия.

Часто боль в костях, судороги в ногах, миастения, боль в спине.

Частота неизвестна: системная красная волчанка *.

Расстройства со стороны почек и мочевыделительной системы.

Часто дизурия.

Редко почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения.

Очень часто астения, боль, отек, включая периферическое и отек лица.

Часто реакции в месте инъекций (включая локализованный отек, боль, эритема, индурация, слабость, обесцвечивание и отек кожи; случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз кожи и некроз кожи).

Редко: повышение температуры тела *, дегидратация *, астения *, отек *, недомогание *.

Лабораторные показатели.

Часто значительное повышение уровней ферментов печени (аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланин аминотрансфераза (АЛТ) и щелочной фосфатазы).

Нечасто: значительное повышение уровня билирубина.

Редко: повышение уровня креатинина крови *.

У пациентов с раком молочной железы, получавших паклитаксел для адъювантной терапии после лечения AЦ, наблюдались нейротоксичность, реакции гиперчувствительности, артралгия / миалгия, анемия, инфекция, лихорадка, тошнота / рвота и диарея чаще по сравнению с пациентами, которые получали только AЦ. Частота этих побочных реакций согласовывалась с монотерапией паклитакселом, как сообщалось выше.

Комбинированная терапия.

У больных раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путем трехчасовых инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии / миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, получавшей паклитаксел путем трехчасовых инфузий в сочетании с цисплатином, по сравнению с группой, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии / миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг / м2 путем трехчасовых инфузий через 24 часа после введения доксорубицина в дозе 50 мг / м2 по сравнению со стандартной терапией 5-фторурацилом (500 мг / м2), доксорубицином (50 мг / м2) и циклофосфамидом (500 мг / м2) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг / м2) и доксорубицином (50 мг / м2) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Отчасти это можно объяснить применением кортикостероидов.

синусит (21% против 7%) и реакции в месте инъекции (7% против 1%). Некоторые из указанных различий частоты могут быть отнесены к большему количеству и продолжительности курсов лечения комбинацией паклитаксел / трастузумаб по сравнению с монотерапией паклитакселом. Зарегистрированные сообщения о тяжелых побочных эффектов при применении подобных схем лечения паклитакселом / трастузумабом и при монотерапии паклитакселом.

Нарушения сократительной способности сердца (снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20%) наблюдались у 15% больных метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у 10% больных, получавших стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности составляла <1% как при лечении паклитакселом, так и паклитакселом в сочетании с доксорубицином, а также при стандартной терапии по схеме FAC. В случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, ранее получавших антрациклины, были выше, чем при монотерапии паклитакселом (NYHA класс I / II 10% против 0%; NYHA класс III / IV 2% против 1% ) и летальные последствия наблюдались редко. Все пациенты реагировали на соответствующее лечение, за исключением упомянутых редких случаев. Зарегистрированные сообщения о случаях радиационного пневмонита у пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию.

Связана со СПИДом саркома Капоши.

За исключением гематологических и печеночных побочных эффектов, частота и тяжесть побочных эффектов вообще подобные у больных саркомой Капоши и пациентов, получавших монотерапию паклитакселом для лечения других солидных опухолей.

Со стороны системы крови и лимфатической системы .

Угнетение функции костного мозга было главным токсическим эффектом, ограничивающим дозу. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. Во время первого курса терапии тяжелая нейтропения (<0,5 × 109 / л) наблюдалась у 20% пациентов. За весь период лечения тяжелая нейтропения наблюдалась у 39% больных. Продолжительность нейтропении составила> 7 дней у 41% больных и 30-35 суток у 8% больных. У всех пациентов, находившихся под наблюдением, нейтропения исчезала в течение 35 суток. Частота нейтропении IV степени тяжести продолжительностью ≥ 7 суток составляла 22%.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у 14% пациентов и при 1,3% курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено 3 случая развития сепсиса (2,8%), связанные с лекарственным средством, которые имели летальный исход. Тромбоцитопения наблюдалась у 50% пациентов, а тяжелая тромбоцитопения (<50 × 109 / л) - в 9% случаев. Лишь у 14% больных не менее 1 раз в процессе лечения количество тромбоцитов снижалась ниже уровня 75 × 109 / л. Эпизоды кровотечений, связанные с терапией паклитакселом, были отмечены менее чем у 3% пациентов, но кровотечения были локализованы.

Анемия (Hb <11 г / дл) наблюдалась у 61% пациентов, а тяжелая анемия (Hb <8 г / дл) - в 10%. Трансфузия эритроцитарной массы требовалась 21% пациентов.

Выявлено 128 случаев диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), 31 из которых связаны со временем. Кроме того, было сообщено о 47 случаев с летальным исходом из-за ДВС.

Гепатобилиарной системы.

Среди пациентов с нормальными исходными показателями функции печени (более половины из этих пациентов получали ингибиторы протеазы) было отмечено повышение уровня билирубина в 28%, щелочной фосфатазы в 43% и АСТ (СГОТ - глутамат-оксалоацетат-трансаминазы сыворотки крови) в 44%. Значительное повышение каждого из указанных показателей наблюдалось в 1% случаев.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Алопеция, которая начиналась внезапно, наблюдалась у 87% пациентов. Выраженная потеря ≥ 50% волос ожидается для большинства пациентов, у которых уже была алопеция.

Препарат содержит масло касторовое полиетоксильовану, которая может вызвать тяжелые аллергические реакции.

На клиренс паклитаксела не влияет предыдущее лечение циметидином.

Рекомендуется вводить паклитаксел перед введением цисплатина при терапии паклитакселом первой линии карциномы яичников. Если паклитаксел вводят перед введением цисплатина, профиль безопасности паклитаксела согласуется с профилем безопасности при монотерапии. Если паклитаксел вводят после введения цисплатина, у пациентов наблюдается более тяжелая миелосупрессия и снижение клиренса паклитаксела примерно на 20%. У пациента, который получает лечение паклитакселом и цисплатином, увеличивается риск поражения почек, как это наблюдалось при монотерапии цисплатином в онкогинекологии.

Выведение доксорубицина и его активных метаболитов может уменьшаться, если паклитаксел и доксорубицин вводят через короткий интервал времени - таким образом, паклитаксел для начального лечения карциномы молочной железы с метастазами необходимо вводить через 24 часа после введения доксорубицина (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Метаболизм паклитаксела катализируется, в частности, изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 цитохрома Р450. Таким образом, при отсутствии фармакокинетического исследования взаимодействия следует соблюдать осторожность при введении паклитаксела сопутствующее с известными подавитель CYP2C8 или CYP3A4 (например, кетоконазолом и другими производными имидазола, эритромицин, флуоксетином, гемфиброзилом, клопидогрелем, циметидином, ритонавиром, саквинавиром, индинавиром и нелфинавиром), поскольку токсичность паклитаксела может расти из-за увеличения экспозиции. Применение паклитаксела одновременно с известными индукторами CYP2C8 или CYP3A4 (например, рифампицином, карбамазепином, фенитоином, эфавирензом, невирапин) не рекомендуется из-за снижения эффективности паклитаксела в результате применения меньших количеств паклитаксела.

Исследование применения паклитаксела у больных саркомой Капоши (СК), которые получали многочисленные сопутствующие препараты, свидетельствуют о том, что системный клиренс паклитаксела был значительно ниже в присутствии Нельфинавир и ритонавира, но не индинавира. Нет достаточной информации о взаимодействии с другими ингибиторами протеазы. Таким образом, паклитаксел необходимо вводить с осторожностью пациентам, которые получают ингибиторы протеазы как сопутствующее лечение.

3 года.

После вскрытия флакона: с микробиологической, химической и физической точки зрения, этот продукт может храниться в течение 28 дней при температуре не выше 25 ° C. Потребитель несет ответственность за продолжительность хранения и условия хранения препарата после вскрытия флакона.

После разведения показано, что разбавленный раствор для инфузий химически и физически стабилен в течение 72 часов при температуре не выше 25 ° C.

Не следует хранить разбавленные растворы в холодильнике.

С микробиологической точки зрения, разбавленный раствор необходимо использовать немедленно.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 ° С.

По 5 мл, 16,7 мл или 50 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Амакса Фарма ЛТД / Amaxa Pharma LTD.

72 Хаммерсміт Роад, Лондон, W14 8TH, Велика Британія / 72 Hammersmith Road, London, W14 8TH, United Kingdom.